CN105218563A - 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 - Google Patents

一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105218563A
CN105218563A CN201510740693.2A CN201510740693A CN105218563A CN 105218563 A CN105218563 A CN 105218563A CN 201510740693 A CN201510740693 A CN 201510740693A CN 105218563 A CN105218563 A CN 105218563A
Authority
CN
China
Prior art keywords
synthetic method
antibacterial drugs
solution
compound
cefoxitin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510740693.2A
Other languages
English (en)
Inventor
梁建中
朱昌凡
卢祖强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Qingshanlvshui Industrial Development Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Qingshanlvshui Industrial Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Qingshanlvshui Industrial Development Co Ltd filed Critical Sichuan Qingshanlvshui Industrial Development Co Ltd
Priority to CN201510740693.2A priority Critical patent/CN105218563A/zh
Publication of CN105218563A publication Critical patent/CN105218563A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，进行醚化反应，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。本发明反应条件温和，合成过程简单，易于实施，有效的提高收率，缩短生产步骤，降低生产成本，提高产品纯度，降低能耗，减少废水产生量，适合进行大规模生产。

Description

一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法。
背景技术
头孢西丁酸(Cefoxitinacid)，化学名为(6R,7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-(2-(2-噻唑基)乙酰胺基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢西丁酸是美国MercK公司研制的半合成头霉素类抗生素，其钠盐头孢西丁钠抗菌谱均衡，且对β-内酰胺酶稳定。当前抗生素存在比较严重的滥用现象，使得抗生素的耐药性逐渐增高，细菌产生的耐药性已经对β-内酰胺类抗生素构成严重威胁。β-内酰胺酶作用下水解开环是这类抗生素失活的主要原因。头孢西丁作为第二代头孢菌素，因其对β-内酰胺酶具有极高的稳定性，再次引起了人们的重视。现有的技术中使用甲醇钠和次氯酸叔丁酯、液氮等危险物料，不仅造成头孢西丁酸成本高，生产过程复杂，最终产品收率低，还导致环境污染严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、生产成本低、产品纯度高、环保的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，在7位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲氧化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1-2:1，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，2-噻吩乙酰基化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.2-1.6:1；反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物的结构如式(I)所示：
化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。
作为本发明进一步的方案：弱碱性溶液是碳酸氢钠溶液，甲氧化试剂为甲醇。
作为本发明进一步的方案：醚化反应温度为20-30℃，醚化反应时间为1-2h。
作为本发明进一步的方案：水解温度为20-30℃，水解时间为0.5-0.8h。
作为本发明进一步的方案：固化酶采用去乙酰基酶。
作为本发明进一步的方案：2-噻吩乙酰基化试剂采用2-噻吩乙酰氯。
作为本发明进一步的方案：氨甲氧酰化试剂采用氯磺酰异氰酸酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明对甲氧头孢类抗生素具有划时代的意义，该反应条件温和，不再使用甲醇钠和次氯酸叔丁酯、液氮等危险物料，合成过程简单，易于实施，有效的提高了收率，缩短了生产的步骤，大大降低了生产成本，提高了产品纯度，大大降低了能耗，减少废水产生量，适合进行大生产。
附图说明
图1是本发明的反应流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
请参阅图1，本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1:1，醚化反应温度为30℃，醚化反应时间为1h，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中进行水解，水解温度为30℃，水解时间为0.5h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.2:1；反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰酸酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。
化合物的结构如式(I)所示：
实施例2
本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为2:1，醚化反应温度为25℃，醚化反应时间为2h，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中进行水解，水解温度为25℃，水解时间为0.8h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.6:1；反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰酸酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。化合物的结构如式(I)所示。
实施例3
本发明实施例中，一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，以7-氨基头孢烷酸为原料，使用碳酸氢钠溶液将其溶解，在弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲醇，在7位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲醇与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.5:1，醚化反应温度为20℃，醚化反应时间为1.5h，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将去乙酰基酶加入料液中进行水解，水解温度为20℃，水解时间为0.7h，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰氯反应，2-噻吩乙酰氯与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.4:1；反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I。化合物I与氯磺酰异氰酸酯作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。化合物的结构如式(I)所示。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，以7-氨基头孢烷酸为原料，用弱碱性溶液将其溶解，再向弱碱性溶液中加入醚化酶，再加入甲氧化试剂，在7位上引入甲氧基，进行醚化反应，其中甲氧化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1-2:1，醚化反应结束后，滤出醚化酶；再将固化酶加入料液中进行水解，水解结束后，向溶液中加入乙酸乙酯后，开始滴入2-噻吩乙酰基化试剂反应，2-噻吩乙酰基化试剂与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.2-1.6:1；反应结束，向反应液中滴入苄星二醋酸盐水溶液，析出晶体，得到化合物I；化合物的结构如式(I)所示：
化合物I与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物I的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁酸。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，弱碱性溶液是碳酸氢钠溶液，甲氧化试剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，醚化反应温度为20-30℃，醚化反应时间为1-2h。
4.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，水解温度为20-30℃，水解时间为0.5-0.8h。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，固化酶采用去乙酰基酶。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，2-噻吩乙酰基化试剂采用2-噻吩乙酰氯。
7.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢西丁酸的合成方法，其特征在于，氨甲氧酰化试剂采用氯磺酰异氰酸酯。
CN201510740693.2A 2015-11-02 2015-11-02 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 Pending CN105218563A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510740693.2A CN105218563A (zh) 2015-11-02 2015-11-02 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510740693.2A CN105218563A (zh) 2015-11-02 2015-11-02 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105218563A true CN105218563A (zh) 2016-01-06

Family

ID=54987895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510740693.2A Pending CN105218563A (zh) 2015-11-02 2015-11-02 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105218563A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555252A (zh) * 2009-05-21 2009-10-14 苏州致君万庆药业有限公司 一种抗菌素头孢西丁的合成方法
CN102153567A (zh) * 2010-05-28 2011-08-17 重庆天地药业有限责任公司 一种制备头孢西丁酸的方法
CN102925525A (zh) * 2012-10-26 2013-02-13 浙江先锋科技有限公司 一种头孢西丁酸的制备方法
CN102936614A (zh) * 2012-12-07 2013-02-20 苏州中联化学制药有限公司 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法
CN104402909A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 盐城开元医药化工有限公司 一种头孢西丁酸的合成方法
CN104447800A (zh) * 2014-11-21 2015-03-25 辽宁天华化工有限责任公司 一种头孢西丁酸的合成技术

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101555252A (zh) * 2009-05-21 2009-10-14 苏州致君万庆药业有限公司 一种抗菌素头孢西丁的合成方法
CN102153567A (zh) * 2010-05-28 2011-08-17 重庆天地药业有限责任公司 一种制备头孢西丁酸的方法
CN102925525A (zh) * 2012-10-26 2013-02-13 浙江先锋科技有限公司 一种头孢西丁酸的制备方法
CN102936614A (zh) * 2012-12-07 2013-02-20 苏州中联化学制药有限公司 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法
CN104402909A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 盐城开元医药化工有限公司 一种头孢西丁酸的合成方法
CN104447800A (zh) * 2014-11-21 2015-03-25 辽宁天华化工有限责任公司 一种头孢西丁酸的合成技术

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘志峰: "头孢西丁钠的合成及稳定性研究", 《河北科技大学硕士学位论文》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103709121B (zh) 医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物dm的制备方法
CN102372729B (zh) 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法
CN104447800B (zh) 一种头孢西丁酸的合成技术
CN101434610A (zh) 一种青霉烷碘化物及其制备方法和应用
CN103204823B (zh) 一种1,2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法
CN102127068B (zh) 一种合成氨曲南化合物的方法
WO2008096760A1 (ja) 新規ヘキサトリエン－β－カルボニル化合物
CN103451259A (zh) 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法
CN105218563A (zh) 一种抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
CN105385746A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN104496937A (zh) 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法
CN102093390A (zh) 一种制备头孢呋辛酸的方法
MXPA05008088A (es) Proceso mejorado para preparar benzhidril tioacetamida.
CN103848851A (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
CN105254650A (zh) 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法
CN104370830A (zh) 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法
CN102532140A (zh) 一种美罗培南三水合物的制备方法
CN106699730A (zh) 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
CN103641729B (zh) D-对羟基苯甘氨酸甲酯及其盐酸盐的制备方法
CN106810502A (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN102086213B (zh) 一种氯唑西林钠的结晶制备方法
UA102091C2 (ru) Способ получения сульфонилпиролов как ингибиторов hdac
CN110698469A (zh) 泰比培南酯中间体及其合成方法、应用
CN103641846B (zh) 7-氨基头孢三嗪的制备方法
CN111978305B (zh) 一种替格瑞洛中间体的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: District Center Industrial Park, 638400 Guang'an City, Sichuan Province Industrial wusheng County

Applicant after: Sichuan Qing Shan green water medicine chemical Limited by Share Ltd

Address before: District Center Industrial Park in Sichuan Province, Guang'an City Industrial wusheng County

Applicant before: SICHUAN QINGSHANLVSHUI INDUSTRIAL DEVELOPMENT CO., LTD.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160106