CN105213425A - 一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及了一种治疗高血压的复方利血平药物口腔崩解片及其制备方法。所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B1？1份，维生素B6？1份，稳定剂富马酸2-10份和其他药用辅料。实验结果表明该药物口腔崩解片起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，同时处方工艺稳健性强，不受环境温湿度的影响，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。

Description

一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂技术，特别是涉及一种治疗高血压的复方利血平药物口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

利血平是肾上腺素能神经元阻断性抗高血压药，通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经***的作用。广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药，降压作用起效慢，但作用持久，停药后作用消失也慢，特别是与噻嗪类利尿药合用有良效，是常用的复方降压药的主要成分之一。盐酸肼屈嗪为血管扩张药，对中度原发性高血压，肼屈嗪合并应用利尿药和β-受体阻滞剂则可以获得良好疗效。环戊噻嗪为中效利尿药，还具有降压作用，用药早期由于利尿，降低血容量而降压，用药后期体内轻度失钠，小动脉壁细胞低钠，通过Na⁺-Ca²⁺交换机制使细胞内Ca²⁺量减少，血管对缩血管物质的反应性降低，而致血管舒张，血压下降；本品还具有增强其它降压药的降压作用。氢***为噻嗪类利尿药、抗高血压药，与降压药合用时，降压作用明显加强。将利血平与血管扩张药，利尿药联合应用有显著地协同作用，促进血压下降，提高了疗效，降低各药的剂量和不良反应；另外氢***和环戊噻嗪均能增加利血平和盐酸肼屈嗪的降压作用，降低水钠潴留的副作用。盐酸异丙嗪为抗组胺药，能竞争性阻断H₁受体而产生抗组胺作用，具有中枢镇静作用。芦丁属维生素类药，有降低毛细血管通透性和脆性的作用，保持及恢复毛细血管的正常弹性，用于防治高血压脑溢血，能有效抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。

富马酸为最简单的不饱和二元羧酸，又称延胡索酸，最早从延胡索中发现，常作为一种食品添加剂——酸味剂，用于清凉饮料、水果糖、果冻、冰淇淋等，也常作为药用辅料用于制药行业，可作为酸度调节剂、抗氧化助剂等。据MDINDIA网站报道，富马酸盐一直用于治疗严重银屑病。如今，研究人员发现，这种药物还可以帮助防止多发性硬化症（MS）。这项研究发表在现期的神经病学杂志《Brain》上。现在，波鸿鲁尔大学（RUB）的神经学家发现，富马酸盐在清除炎症过程中释放自由基，从而保护神经和胶质细胞。

口腔崩解片是指一种放在舌面上30秒钟内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药时不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、一些特殊病人（精神病、老年痴呆症、癫痫病人等）及取水不便者服药提供了方便。同时在制备时可采用一定的方法改善制剂的口感，可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。但口腔崩解片常常存在以下缺点：药物的口感问题，如砂砾感等难题；由于硬度太低而导致的包装运输问题。

复方利血平口腔崩解片通常是由利血平、氢***、维生素B₆、氯化钾、维生素B₁、肼屈嗪、盐酸异丙嗪等多种成分组成的复方口腔崩解片制剂，该类复方口腔崩解片制剂临床上已经应用多年，有效性和安全性已经得到了充分的验证。但由于处方中存在维生素B₆、维生素B₁、肼屈嗪、芦丁等，稳定性较差，易受外界环境影响（如温度，光照，氧气等）而发生变化，药物含量降低。有研究人员针对复方利血平口腔崩解片药物不稳定性情况进行了研究，但取得的结果往往是差强人意。

申请号CN201110369547的中国专利申请采用加入酸性物质磷酸二氢盐来维持复方利血平制剂中有效成分的稳定性，但是经过尝试，该无机酸性物质虽然能够提高维生素B₆和维生素B₁的稳定性，但却对肼屈嗪和芦丁的稳定性提高无能为力。申请号CN201210455548的中国专利申请采用对维生素B₁进行包衣的方式来提高维生素B₁稳定性，但确对不稳定性活性成分维生素B₆、肼屈嗪、芦丁等未加考虑，同时对维生素B₁进行包衣也增加了工艺步骤流程，增加了大量的工作。

在高血压的治疗方面，常规降压药物在高血压病的降压过程中血压波动大，药物治疗效果差，副作用大，起效时间长，药效持续时间短。另外，复方利血平口腔崩解片配方中，包括利血平和环戊噻嗪药物含量极低，与其他较低含量的活性成分差30倍以上，与其他较高含量的活性成分差上千倍，极易造成药物含量均匀度不符合规定，通过适宜的方法，改善活性成分的药物含量均匀度得到各指标均符合要求的复方利血平口腔崩解片制剂。同时，为解决提高高血压病人的依从性，我们采用了新的处方、新工艺和新规格以多种活性成分为主药，在保证发挥药效和安全的前提下，制备了适用于高血压患者的口腔崩解片且对处方和工艺进行了进一步优化，该方法制备的该剂型无需水也无需咀嚼，药物放入口中遇唾液就迅速崩解，口感好，无沙砾感，借助简单的吞咽动作就能入胃起效，极大地顺应了高血压患者的服药特点。本发明采用一种能够满足工业化的技术制备得到稳定的活性成分颗粒，加入其它辅料后压片，制备而成崩解时间在30秒之内，而片剂压力又可以达到40N以上的有利于包装和运输的制剂，该制剂的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。

发明内容

本发明的目的是针对复方利血平片配方传统制备方法存在的缺陷，提供一种以利血平、氢***、维生素B₆、氯化钾、芦丁等多种活性成分的一种治疗高血压的复方利血平药物口腔崩解片制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的复方利血平药物口腔崩解片制剂毒副作用少，降压过程中血压波动小，起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，并改善了用药的依从性。本发明同时采用了新处方和新工艺制备治疗高血压的复方利血平药物口腔崩解片制剂，显著降低了制剂批间均匀性及溶出差异和提高样品的稳定性。

本发明的另一个目的在于提供一种多种活性成分的复方利血平口腔崩解片剂，该口腔崩解片不仅溶出迅速、崩解时间短且口感好，无沙砾感，借助简单的吞咽动作就能入胃起效，极大地顺应了高血压患者的病理特点，适用于高血压患者尤其是吞咽困难的老年高血压患者的治疗。

本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片，其特征是：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸2-10份，聚丙烯酸树脂IV10-40份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征是：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，聚丙烯酸树脂IV15-30份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述药学可接受的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂中的任一种或一种以上

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，聚丙烯酸树脂IV15-30份，填充剂30-150份，崩解剂2-5份，粘合剂3-10份，矫味剂0-8份和润滑剂0.5-2份。

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：

所述填充剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述的矫味剂选自阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、各种香味的香精香料的一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：

所述复方利血平口腔崩解片中的填充剂优选微晶纤维素和/或甘露醇，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选羟丙基纤维素，矫味剂优选阿斯巴甜，润滑剂优选硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸4-6份，聚丙烯酸树脂IV15-25份，微晶纤维素和/或甘露醇90-100份，交联羧甲基纤维素钠3-4份，羟丙基纤维素4-6份，阿斯巴甜4-6份和硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁1-2份。

本发明的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸5份，聚丙烯酸树脂IV20份，甘露醇91.3份，交联羧甲基纤维素钠3.6份，羟丙基纤维素5份，阿斯巴甜5份和硬脂酸镁1份。

本发明的复方利血平口腔崩解片的制备方法，其特征在于：先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，其余活性成分和富马酸加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒，完成后喷入聚丙烯酸树脂IV的乙醇溶液，结束后烘干，整粒后加入填充剂、崩解剂、矫味剂与润滑剂混合均匀，压片即得。

(1)口腔崩解片组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，聚丙烯酸树脂IV200g，甘露醇913g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g，阿斯巴甜50g份和硬脂酸镁10g。

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

称取处方量的聚丙烯酸树脂IV，加入95%乙醇2000ml中，搅拌溶解至澄清后，备用。

将盐酸肼屈嗪、氢***、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆和富马酸分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述活性成分的羟丙基纤维素乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.4bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，继续用蠕动泵以顶喷方式将聚丙烯酸树脂IV的乙醇溶液泵入雾化室雾化制粒，结束后提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的填充剂，崩解剂，矫味剂混合30分钟后，加入润滑剂，混合5min，压片，包装即可。

本发明的复方利血平口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所得的片剂压力在40N以上；该口腔崩解片在口腔内崩解时间在30秒以内，且无苦味感。

本发明的积极有益效果：

（1）利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片服用方便，无毒副作用，口感好，无沙砾感，便于患者长期治疗，极大地顺应了高血压患者的病理特点，适用于高血压患者尤其是吞咽困难的老年高血压患者的治疗。利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片制剂解决了口腔崩解片配方中盐酸肼屈嗪、芦丁、维生素B1和维生素B6等存在化学不稳定的问题；提高了口腔崩解片制剂的稳定性，降低了毒副作用，同时保证了质量和疗效；提高了原有复方利血平制剂的标准，顺应了高血压患者的依从性，而且制备工艺适合工业化的要求。本发明人经过大量试验验证将活性物质中增添选用量的富马酸，并按照上述用量加入到复方利血平口腔崩解片处方中，使他们产生了协同作用，显著提高了疗效和该复方利血平口腔崩解片的稳定性。

（2）本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片具有针对复方利血平活性成分的苦味等异味明显改善性能，其改善口感原理主要为本发明制备时使用的粉末包衣掩味和矫味技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用流化床粉末包衣法，以及压片法制备口腔崩解片，可实现口腔崩解片明显的口感改善效果。利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片制剂，经临床试验研究表明，与已上市复方利血平制剂相比，在高血压的降压过程中血压波动较小，提高了药物的治疗效果，延长了药效持续时间，降低了胃肠道的刺激和血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，提高了患者用药的顺应性。

（3）利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片制剂毒副作用少，降压过程中血压波动小，起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性。本发明同时采用了新处方和新工艺制备复方利血平口腔崩解片制剂，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。本发明的复方利血平口腔崩解片制剂在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性，可避免由于含量均匀度和溶出度差而可能引起药物脉冲的风险，减少由于药物脉冲而可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞、甚至引起死亡，提高了用药安全性。

（4）利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片制剂的溶出特征较现有技术有显著地提高，生物利用度高，个体差异小；制得的固体口腔崩解片制剂具有较佳的含量均匀度和较好的稳定性。同时采用了新处方和新工艺制备治疗高血压的复方利血平药物口腔崩解片制剂，显著降低了制剂批间均匀性及溶出差异和提高样品的稳定性，制得的复方利血平口腔崩解片制剂含量均匀度和溶出度均符合2015版中国药典的要求。通过口腔崩解片溶出度及崩解时间实验测定、外观评价、自愿者口感评价等方式考察评价，发现本发明提供的复方利血平口腔崩解片不仅溶出迅速、崩解时间短且口感良好，极大地顺应了老年高血压患者的病理特点，

（5）本发明技术方案制备的的复方利血平口腔崩解片，制备过程工艺简单易行，采用流化床粉末包衣法和压片工艺，产率达到95%以上，产效高，符合大生产的要求，在实验室规模下，已能完成30000单位的放大生产，生产效率高，可制备多个不同规格的复方利血平口腔崩解片；同时，该工艺制备所得的口腔崩解片崩解时间在30秒之内，而压力可以达到40N以上的有利于包装、运输和患者的携带。

（6）利用本发明技术方案制备的复方利血平口腔崩解片制剂解决了利血平、环戊噻嗪等因含量极少不容易混合均匀的问题，生产工艺采用全封闭流化床制粒工艺，减少了污染，同时也减少了与水、光、热源的接触，避免了配方中化学药品的相互影响，从而确保了产品的质量和疗效。所选用的原辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用流化床制粒法制备复方利血平口腔崩解片制剂，可实现该剂型在体内良好的释放性能。

（7）本发明产品复方利血平口腔崩解片，经加速稳定性试验考察，12个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

四、具体实施方式：

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1复方利血平片及其制备方法

先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，除润滑剂外的其余辅料加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒后，烘干，整粒后加入润滑剂混合均匀，压片即得。

(1)口腔崩解片组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，聚丙烯酸树脂IV200g，甘露醇913g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g，阿斯巴甜50g份和硬脂酸镁10g。

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

称取处方量的聚丙烯酸树脂IV，加入95%乙醇2000ml中，搅拌溶解至澄清后，备用。

将盐酸肼屈嗪、氢***、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆和富马酸分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述活性成分的羟丙基纤维素乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.4bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，继续用蠕动泵以顶喷方式将聚丙烯酸树脂IV的乙醇溶液泵入雾化室雾化制粒，结束后提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的填充剂，崩解剂，矫味剂混合30分钟后，加入润滑剂，混合5min，压片，包装即可。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例2复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.6g，盐酸肼屈嗪20g，环戊噻嗪0.5g，氢***30g，盐酸异丙嗪40g，氯化钾600g，芦丁100g，磷酸氯喹50g，维生素B120g，维生素B620g，富马酸120g，聚丙烯酸树脂IV500g，甘露醇913g，微晶纤维素913g，交联羧甲基纤维素钠70g，羟丙基纤维素100g，阿斯巴甜80g份和硬脂酸富马酸钠30g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例3复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸70g，聚丙烯酸树脂IV300g，甘露醇1000g，交联羧甲基纤维素钠35g，羟丙基纤维素40g，阿斯巴甜50g，柠檬酸50g和硬脂酸镁10g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例4复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，聚丙烯酸树脂IV250g，海藻多糖1000g，低取代羟丙基纤维素50g，羟丙基纤维素70g和硬脂酸镁8g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例5复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸70g，聚丙烯酸树脂IV150g，甘露醇800g，交联聚维酮50g，聚维酮40g，AK糖30g，柠檬酸30g和硬脂酸钙10g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

试验例1相容性试验

将利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，分别与磷酸二氢钾5份,磷酸二氢钠5份,柠檬酸5份,酒石酸5份,富马酸5份,富马酸10份等物质及上述活性成分混合物按既定比例分别均匀混合后制粒，将制得的颗粒分别装入敞口小瓶中，在较为苛刻的条件（60℃高温，90％RH高湿和4500lx强光）下放置10天，分别于第5天和第10天取样，考察样品性状、含量等主要标准项有无变化，并将结果与0天比较，试验结果见表1。

【含量测定】避光操作。

利血平、氢***与盐酸异丙嗪照高效液相色谱法（通则CP20150512)测定。

色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.06mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇（90:10)(pH3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为268nm。理论板数按利血平峰计算不低于3000，各主峰与其他色谱峰之间的分离度应符合要求。

时间（分钟）	流动相A(%)	流动相B(%)
			0	100	0
4	100	0
			7	65	35
20	65	35
			21	100	0
25	100	0

测定法取本品10片，分别置25ml量瓶中，加稀释剂[醋酸钠溶液（取醋酸钠9.0g,加水1000ml使溶解，加三乙胺3.0ml,用冰醋酸调节pH值至5.0)-乙腈（55:45)]超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取利血平对照品、氢***对照品和盐酸异丙嗪对照品各适量，精密称定，加稀释剂溶解并定量稀释制成每lml中含利血平1.2μg、氢***60μg与盐酸异丙嗪80μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中各组分的含量，并求出10片中各组分的平均含量，即得。

盐酸肼屈嗪、维生素B₁与维生素B₆照高效液相色谱法（CP2015通则0512〉测定

色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（0.11%己烷磺酸钠，0.02%庚烷磺酸钠混合溶液，用冰醋酸调节pH值至3.5)-乙腈-甲醇（80:10:10)为流动相;检测波长为210nm。理论板数按盐酸肼屈嗪峰计算不低于3000;各色谱峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品10片，分别加0.1%磷酸溶液适量,研磨，转移至100ml量瓶中，振摇30分钟，用0.1%磷酸溶液稀释至刻度,摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图;另精密称取盐酸肼屈嗪对照品、维生素B₁对照品和维生素B₆对照品各适量，加0.1%磷酸溶液溶解并定量稀释制成每lml中含盐酸肼屈嗪10μg、维生素B₁10μg与维生素B₆10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中各组分的含量，并求出10片中各组分的平均含量，即得。

芦丁照高效液相色谱法（CP2015通则0512〉

色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.2mol/L醋酸（40:60）为流动相;流速1.0ml/min；检测波长为355nm。理论板数按芦丁计算不低于3000;各色谱峰之间的分离度应符合要求。

测定法分别取本品10片，研细，置100mL量瓶中，加流动相使溶解，滤过，取续滤液，精密量取10ml用流动相稀释至100mL。摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取芦丁对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含芦丁5μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中芦丁的含量，并求出10片中芦丁的平均含量，即得。

表1相容性试验结果

从上表的相容性试验结果可以看出，在活性成分混合物中加入富马酸5份各活性成分的稳定性均不同程度的提高,当加入富马酸10份时,维生素B1、维生素B6和芦丁的稳定性得到了进一步提高,但盐酸肼屈嗪的稳定性却不升反降；相对于其余文献报道的酸性物质如磷酸二氢钾等，富马酸对复方利血平口腔崩解片稳定性的提高具有明显优势。

试验例2含量均匀度、溶出度及崩解时限测定

【含量均匀度测定】

利血平、氢***、盐酸异丙嗪、盐酸肼屈嗪、芦丁、维生素B₁与维生素B₆

避光操作。按含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定（CP2015通则0941)。

【溶出度】

氢***与盐酸异丙嗪

避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法（CP2015通则0931第二法），以O.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液约10ml，用0.45μm孔径的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取氢***对照品和盐酸异丙嗪对照品各适量，加含量测定项下稀释剂溶解并定量稀释制成每lml中含氢***1.7μg、盐酸异丙嗪2.2μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，除流动相为[0.06mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇（90:10)(pH3.0)]-乙腈(65：35)外，照“利血平、氢***与盐酸异丙嗪”含量测定项下方法测定，按外标法以峰面积计算每片中氢***和盐酸异丙嗪的溶出量。

【崩解时限】

取本品，参照崩解时限检查方法（中国药典2010年版二部附录XA片剂检查法），将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，侵入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，从片剂开始接触水时开始计时，记录颗粒完全通过筛网的时间。

测定结果见下表：

表2含量、含量均匀度及溶出度测定结果

通过对各实施例制得的复方利血平口腔崩解片制剂的含量均匀度、溶出度、崩解时限等方面的综合分析表明，本发明制得的复方利血平口腔崩解片制剂崩解迅速，释放快，30秒内崩解完全，能够及时起效，含量均匀度和溶出度均符合2015版中国药典的要求,提高了原有复方利血平制剂的标准，顺应了高血压患者的依从性，而且制备工艺适合工业化的要求。

试验例3考察本发明组合物对家鸽呕吐模型的影响

1、实验动物：健康家鸽，雌雄兼用，体重350±50g，普通级，购于养殖基地。

2、实验药物及给药量：

健康家鸽70只，随机分成7组。实验前适应性饲养1周，饲养期间正常饮食饮水，实验前禁食4h，室温保持22～24℃，保持清洁，通风良好。分别按下面各试药组给药，给药量均相同于0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重，或者与其相同的量的淀粉（空白对照）。密切观察各个指标，8h后正常进食进水。

(1)试验组1-3，3组，分别为实施例1、2、和3的复方利血平口腔崩解片，给药量为0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重。

(2)对照组A，1组，活性成分混合物，给药量为0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重。

(3)对照组B，1组，淀粉，给药量为44mg淀粉/kg动物体重。

(4)对照组C，1组，按实施例1中各原辅料组成混合得到的物理混合物，给药量为0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重。

(5)对照组D，1组，市售复方利血平片，生产厂家罗氏，给药量为0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重。

3、实验方法：

观察指标：家鸽发生呕吐潜伏期（指给药后至发生第一次呕吐的时间），呕吐次数（指给药后发生每一阵呕吐的次数，其中一阵呕吐指从家鸽发生伸脖、张口、耸肩、腹部收缩到家鸽恢复平静计为1次呕吐）和呕吐频率（指每阵呕吐中家鸽发生伸脖、张口、耸肩、腹部收缩的次数）。

按以上分组经灌胃给予每只动物药物0.03mg利血平（其余活性成分按比例）/kg动物体重，记录每只动物灌胃后呕吐潜伏期(min)，同时记录每只动物自灌胃开始起5小时内的呕吐次数和呕吐频率。

在每组内，统计出现呕吐的动物数(n)，对于出现呕吐(包括有呕吐物的呕吐和无呕吐物的干呕的总和)的动物计算它们的潜伏期(min，±s)、平均呕吐次数和平均呕吐频率。结果见下表：

表3家鸽动物实验呕吐情况比较（±s，n=10）

由表3可见，本发明复方利血平口腔崩解片所造成的呕吐动物少，潜伏期长并且呕吐次数和呕吐频率少。

Claims (10)

1.一种治疗高血压的复方利血平口腔崩解片，其特征是：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸2-10份，聚丙烯酸树脂IV10-40份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

2.根据权利要求1所述的复方利血平口腔崩解片，其特征是：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，聚丙烯酸树脂IV15-30份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

3.根据权利要求1或2所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述药学可接受的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂中的任一种或一种以上。

4.根据权利要求3所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，聚丙烯酸树脂IV15-30份，填充剂30-150份，崩解剂2-5份，粘合剂3-10份，矫味剂0-8份和润滑剂0.5-2份。

5.根据权利要求3或4所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：

所述填充剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述的矫味剂选自阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、各种香味的香精香料的一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上。

6.根据权利要求5所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：

所述复方利血平口腔崩解片中的填充剂优选微晶纤维素和/或甘露醇，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选羟丙基纤维素，矫味剂优选阿斯巴甜，润滑剂优选硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁。

7.根据权利要求6所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸4-6份，聚丙烯酸树脂IV15-25份，微晶纤维素和/或甘露醇90-100份，交联羧甲基纤维素钠3-4份，羟丙基纤维素4-6份，阿斯巴甜4-6份和硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁1-2份。

8.根据权利要求7所述的复方利血平口腔崩解片，其特征在于：所述复方利血平口腔崩解片是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢***1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸5份，聚丙烯酸树脂IV20份，甘露醇91.3份，交联羧甲基纤维素钠3.6份，羟丙基纤维素5份，阿斯巴甜5份和硬脂酸镁1份。

9.根据权利要求1-8所述的复方利血平口腔崩解片的制备方法，其特征在于：先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，其余活性成分和富马酸加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒，完成后喷入聚丙烯酸树脂IV的乙醇溶液，结束后烘干，整粒后加入填充剂、崩解剂、矫味剂与润滑剂混合均匀，压片即得；

(1)口腔崩解片组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢***15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，聚丙烯酸树脂IV200g，甘露醇913g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g，阿斯巴甜50g份和硬脂酸镁10g；

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用；称取处方量的聚丙烯酸树脂IV，加入95%乙醇2000ml中，搅拌溶解至澄清后，备用；将盐酸肼屈嗪、氢***、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆和富马酸分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述活性成分的羟丙基纤维素乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.4bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，继续用蠕动泵以顶喷方式将聚丙烯酸树脂IV的乙醇溶液泵入雾化室雾化制粒，结束后提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的填充剂，崩解剂，矫味剂混合30分钟后，加入润滑剂，混合5min，压片，包装即可。

10.根据权利要求1-9所述的复方利血平口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所得的片剂压力在40N以上；该口腔崩解片在口腔内崩解时间在30秒以内，且无苦味感。