CN105209035A - 治疗儿童实体瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗儿童实体瘤的方法和组合物。

Description

治疗儿童实体瘤的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月13日提交的名称为“治疗儿童实体瘤的方法”的美国临时申请号61/780,658；2013年3月27日提交的名称为“治疗儿童实体瘤的方法”的美国临时申请号61/805,817；2013年5月31日提交的名称为“治疗儿童实体瘤的方法”的美国临时申请号61/829,940；以及2013年11月27日提交的名称为“治疗儿童实体瘤的方法”的美国临时申请号61/909,868的优先权权益，其内容通过引用以其全部并入本文。
技术领域
本发明涉及用于通过给予组合物治疗儿童实体瘤的方法和组合物，该组合物包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒。
背景技术
在发病率、发源、病因学、对治疗的应答、以及结果方面，儿童期癌症与成人型癌症不同。每年100,000人中大约538人被诊断出患有癌症。上皮癌(癌(carcinomas))是成人中最常见的，并且其可源于饮食、生活方式、和环境致癌物。每年100,000名儿童和15岁以下青少年中大约16人被诊断为儿童癌。儿童癌最常见是胚胎发源(即通过组织增殖所表征，其通常仅可见于发育胚胎中)或来源自原始间质组织(如，肉瘤)。关于大部分儿童癌的起因知之甚少。实体瘤占全部儿童癌的大约30％。儿童中最常见的实体瘤类型包括脑肿瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、和骨肉瘤。这样的实体瘤很少出现在成人中。
已经开发了基于白蛋白的纳米颗粒组合物作为药物递送***，用于递送基本上不溶于水的药物诸如紫杉烷。例如，参见美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、和6,537,579、7,820,788、和7,923,536。2005年，——紫杉醇(paclitaxel)的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂在美国被批准，并随后在许多其他国家中被用于治疗转移性乳腺癌。最近在美国它被批准用于治疗非小细胞性肺癌，并且还在治疗难于治疗的癌症诸如胰腺癌和黑素瘤的各种临床试验中显示了治疗效果。
本文涉及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容由此通过引用以其全部被并入本文。
发明内容
在一个方面，本发明提供了治疗人个体中的实体瘤的方法，包括向个体给予有效量的组合物，该组合物包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒，其中该个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，实体瘤是腹部肿瘤、软组织肿瘤、骨肿瘤、或眼肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是软组织肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是成神经细胞瘤。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，个体已经进行前期治疗。在一些可选的实施方式中，个体是抵抗前期治疗或对前期治疗不显疗效的。在一些可选的实施方式中，前期治疗后个体已经发展。在一些可选的实施方式中，个体具有再发性实体瘤。在一些可选的实施方式中，前期治疗是基于紫杉烷的疗法。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，非经肠地(诸如静脉注射地)给予包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉烷涂覆有白蛋白。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比为大约9﹕1或更小，诸如大约9﹕1。
在根据(或应用至)任意上面实施方式的一些实施方式中，以大约60mg/m2至大约300mg/m2，诸如大约90mg/m2至大约150mg/m2，例如大约100mg/m2给予纳米颗粒组合物。
在根据上面实施方式中任意的一些实施方式中，个体不大于大约18岁，诸如大约6个月至大约5岁、大约5岁至大约9岁、大约10至大约15岁。
由随后的详细描述和所附的权利要求，本发明的这些和其它方面和优点将变得明显。应当理解，本文中描述的各种实施方式的一个、一些、或所有性质可被组合以形成本发明的其它实施方式。
附图说明
图1A显示了对三个横纹肌肉瘤细胞系RH4、RH30和RD的细胞成活力的影响。
图1B显示了对骨肉瘤细胞系KHOS的细胞成活力的影响。
图1C显示了对七个成神经细胞瘤细胞系CHLA-20、CHLA-15、CHLA-90、LAN-5、SK-N-BE(2)、BE(2)C和SH-SY5Y的细胞成活力的影响。
图2A显示了与紫杉醇治疗相比治疗对成神经细胞瘤细胞系SK-N-BE(2)和SY5Y的细胞成活力的影响。
图2B显示了与紫杉醇治疗相比治疗对成神经细胞瘤细胞系CHLA-20和LAN-5的细胞成活力的影响。
图2C显示了与紫杉醇治疗相比治疗对成神经细胞瘤细胞系CHLA-15和CHLA-90的细胞成活力的影响。
图3显示了膜联蛋白V-FITC荧光染色以确定治疗对RH4细胞的凋亡的影响。
图4A显示了在治疗后所进行的确定血浆和肿瘤内紫杉醇或在RH4细胞中的浓度的实验的结果。
图4B显示了在治疗后所进行的确定血浆和肿瘤内紫杉醇或在SK-N-BE(2)细胞中的浓度的实验的结果。
图5A显示了在RH4异种移植模型中或紫杉醇对肿瘤体积的影响。
图5B显示了在RH4异种移植模型中或紫杉醇对小鼠体重的影响。
图5C显示了在RD异种移植模型中紫杉醇和对肿瘤体积的影响。
图6A显示了在复发的RH4异种移植模型中紫杉醇和对肿瘤体积的影响。
图6B显示了在复发的RH4异种移植模型中对肿瘤体积的影响。
图7A显示了在SK-N-BE(2)异种移植模型中对肿瘤体积的影响。
图7B显示了在CHLA-20异种移植模型中对肿瘤体积的影响.
图8A显示了在SK-N-BE(2)转移性模型中对动物存活的影响。
图8B显示了在SK-N-BE(2)转移性模型中对动物体重的影响。
图9显示了以盐水(对照)、或(紫杉醇)处理的SK-N-BE(2)肿瘤细胞的剪切的胱天蛋白酶-3染色。
图10显示了以盐水(对照)、或(紫杉醇)处理的SK-N-BE(2)肿瘤细胞的磷酸组蛋白H3染色。
图11显示了以盐水(对照)或处理的RH4肿瘤细胞的磷酸组蛋白H3染色。
图12显示了通过蛋白质印迹法在一组8个成神经细胞瘤细胞系中的SPARC和PTEN表达。
图13A显示了包括总体外观的原发性尤因肉瘤。
图13B显示了400倍放大下尤因肉瘤细胞的苏木精和伊红染色。
图13C显示了100倍放大下尤因肉瘤中SPARC的弥漫性表达。
图14A和14B显示了携带143.98.2骨肉瘤细胞的皮下异种移植物的小鼠的肿瘤生长和存活评估。
图14C和14D显示了携带A673尤因肉瘤细胞的皮下异种移植物的小鼠的肿瘤生长和存活评估。
发明详述
本发明提供治疗儿童实体瘤的方法。我们已经发现包括含有紫杉烷和白蛋白的组合物即Nab-紫杉醇在体外和体内均具有对抗儿童实体瘤的显著的抗肿瘤活性。进一步显示Nab-紫杉醇在前期紫杉醇治疗后的儿童实体瘤异种移植模型中的局部复发肿瘤中是有活性的。
因此，在一个方面中，本申请提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括向个体给予有效量的组合物，该组合物包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。实体瘤包括例如软组织肉瘤(诸如横纹肌肉瘤)和成神经细胞瘤。
在另一方面，提供了治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括向个体给予有效量的组合物，该组合物包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经进行了前期治疗。在一些实施方式中，个体是抵抗前期治疗或对前期治疗不显疗效的。在一些实施方式中，前期治疗后个体已经发展。在一些实施方式中，个体具有再发性实体瘤。
还提供了对本文中描述的方法有用的组合物(诸如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
定义
如本文中所使用，“治疗”或“在治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望的结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下述的一种或多种：减轻由疾病产生的一种或多种症状、减小疾病的程度、稳定疾病(如，防止或延缓疾病的恶化)、防止或延缓疾病的蔓延(如，转移)、防止或延缓疾病的复发、延迟或减缓疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量、延缓疾病的进展、增加或改善生活的质量、增加增重和/或延长存活。同样由“治疗”包括的是癌的病理结果的减少。本发明的方法考虑治疗的这些方面中的任何一种或多种。
术语“个体”指哺乳动物，并且包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。
本文使用的“前期治疗”指一种治疗方案，其不同于给予纳米颗粒组合物的方法并且在给予纳米颗粒组合物的方法之前实施。一般地但非必须地，前期治疗不包含给予紫杉烷纳米颗粒组合物。应当理解前期治疗可包含与本文中描述的方法一样的治疗药剂中的一些。
如本文中所使用，“处于危险下”的个体是处于发展实体瘤的危险下的人个体。“处于危险下”的人个体可以具有或可以不具有可检测的疾病，并且在本文所描述的治疗方法之前可以或可以不显示可检测的疾病。“处于危险下”表示人个体具有一个或多个所谓的危险系数，其是本文所描述的与实体瘤的发展有关的可测量参数。具有这些危险系数中的一个或多个的人个体比没有这些危险系数(一个或多个)的人个体具有更高的发展癌症的可能性。
“辅助情况(adjuvantsetting)”指其中人个体已经具有实体瘤的病史，并且通常(但不必然)对治疗已经有应答的临床情况，其包括但不限于外科手术(如，外科切除术)、放射疗法、和化学疗法。然而，由于它们的实体瘤病史，这些个体被认为处于疾病发展的危险下。“辅助情况”中的治疗或给药指治疗的后续模式。危险的程度(如，当处于辅助情况中的人个体被认为“高危险”或“低危险”时)取决于几个因素，最通常地是首先治疗时疾病的程度。
“新辅助情况(neoadjuvantsetting)”指其中在主要/确定性治疗之前执行该方法的临床情况。
如本文中所使用，“延缓”实体瘤的发展指推迟、阻碍、减慢、延迟、稳定和/或延期疾病的发展。该延缓可以是不同的时间长度，这取决于被治疗的疾病和/或个体的病史。如对于本领域技术人员显而易见的，充分的或显著的延缓可实际上包括预防，因为个体未发展疾病。“延缓”实体瘤的发展的方法是当与未使用该方法比较时在给定时期内降低疾病发展的可能性和/或在给定时期内降低疾病的程度的方法。这种比较一般基于临床研究，使用统计上显著数量的对象。实体瘤发展可以是使用标准方法可检测的，包括但不限于计算机断层摄影术(CT扫描，如，螺旋(helicalspiral)CT扫描)、超声内窥镜(EUS)、内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、腹腔镜、或活组织检查(如，经皮穿刺针活组织检查或细针抽吸)。发展还可指最初可以是不可检测的实体瘤进展并且包括复发。
如本文中所使用，“联合治疗”是指第一药剂连同另一种药剂给予。“连同”指除了一种治疗形式以外还可给予另一种治疗形式，诸如除了给予其它药剂以外还将本文所描述的纳米颗粒组合物给予同一个体。如此，“连同”指在将其它治疗形式递送至个体之前、期间或之后给予一种治疗形式。
本文中使用的术语“有效量”指足以治疗特定的紊乱、病症或疾病——诸如改善、减轻、减少和/或延缓一种或多种其症状——的化合物或组合物的量。关于实体瘤，有效量包括足以引起肿瘤收缩和/或降低肿瘤的生长速率(诸如抑制肿瘤生长)或阻止或延缓实体瘤中其它不期望的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延缓实体瘤发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以阻止或延缓复发的量。有效量可在一次或多次给药中给予。在实体瘤的情况中，有效量的药物或组合物可以：(i)减少实体瘤细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)一定程度上抑制、延迟、减缓并优选停止实体瘤细胞渗透进入周围器官；(iv)抑制(即，一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)防止或延缓肿瘤的出现和/或复发；(vii)一定程度上减轻一种或多种与实体瘤有关的症状；和/或(viii)破裂(诸如破坏)实体瘤基质。
如本文中所使用的术语“同步给予”指联合治疗中的第一治疗和第二治疗以不多于大约15分钟的时间间隔给予，诸如不多于大约10、5、或1分钟中的任一个。当同步给予第一和第二治疗时，第一和第二治疗可包含于同一组合物(如，包括第一和第二治疗的组合物)中或独立组合物中(如，第一治疗在一个组合物中而第二治疗包含于另一组合物中)。
如本文中所使用，术语“顺序给予”指联合治疗中第一治疗和第二治疗以大于大约15分钟的时间间隔给予，诸如，大于大约20、30、40、50、60、或更多分钟中的任一个。可首先给予第一治疗或第二治疗。第一和第二治疗包含于独立组合物中，其可包含于相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文中所使用，术语“同时给予”指联合治疗中第一治疗的给予和第二治疗的给予彼此重叠。
如本文中所使用，“药学上可接受的”或“药学上相容的”是指生物学上或其它方面不是不期望的物质，诸如，该物质可并入给予至患者的药物组合物中，而不引起任何显著的不期望的生物效应或与其中包含它的组合物的任何其它组分以有害的方式相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地满足毒物学和制造测试的要求标准和/或包括于美国食品和药品管理局制作的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)中。
应当理解，本文中描述的发明的方面和实施方式包括由方面和实施方式“组成”和/或“主要组成”。
本文中提及“大约”值或参数包括(并描述)涉及那个值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文中和所附权利要求中所使用，单数形式“一”、“或”、和“该”包括复数的指代物，除非上下文以其它方式明确指示。
治疗儿童实体瘤的方法
在一些实施方式中，本申请提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷并且具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括含有以人白蛋白涂覆的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150(诸如大约130nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)。在一些实施方式中，组合物包括Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨(gemcitabine)给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，实体瘤是肉瘤。在一些实施方式中实体瘤是癌(诸如腺癌)。在一些实施方式中，实体瘤是腹部肿瘤、软组织肿瘤、骨肿瘤或眼肿瘤。在一些实施方式中实体瘤是脑肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是黑素瘤。
在一些实施方式中，实体瘤是软组织肉瘤，诸如横纹肌肉瘤。因此，例如，在一些实施方式中，提供了治疗人个体中的软组织肉瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的横纹肌肉瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷并且具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括含有以人白蛋白涂覆的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150(诸如大约130nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)。在一些实施方式中，组合物包括Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，实体瘤是成神经细胞瘤。例如，在一些实施方式中，提供治疗人个体中的成神经细胞瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷并且具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括含有以人白蛋白涂覆的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150(诸如大约130nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)。在一些实施方式中，组合物包括Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，实体瘤是初期实体瘤，诸如0期、I期、或II期。在一些实施方式中，实体瘤是后期癌，诸如III期或IV期。在一些实施方式中，实体瘤处于IIIb期或IV期。
在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。因此，在一些实施方式中，本文中描述的方法还包括基于个体的年龄(诸如上面所指示的年龄)为治疗选择人个体。
在一些实施方式中，实体瘤是初期癌、非转移性癌、原发性癌、晚期癌、局部晚期癌、转移性癌、缓解中的癌(cancerinremission)或再发性癌。在一些实施方式中，实体瘤是局部可切除的、局部不可切除的、或不可切除的。在一些实施方式中，实体瘤是进行性实体瘤。在一些实施方式中，实体瘤是基本上对激素治疗不显疗效的。本文中提供的方法可以在辅助情况中实践。可选地，方法可在新辅助情况中实践。在一些实施方式中，方法是一线治疗。在一些实施方式中，方法是二线治疗。
在一些实施方式中，个体先前已经治疗过实体瘤(也称为“前期治疗”)。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体先前已经治疗过实体瘤。在一些实施方式中提供治疗人个体中的肉瘤(诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体先前已经治疗过肉瘤。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的成神经细胞瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体先前已经治疗过成神经细胞瘤。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括含有以白蛋白涂覆的紫杉烷并且具有不大于大约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括含有以人白蛋白涂覆的紫杉醇的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150(诸如大约130nm)的平均直径，其中组合物中白蛋白与紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)。在一些实施方式中，组合物包括Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物是Abraxane(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，在治疗时，通过前期治疗个体已经发展。例如，在以前期疗法治疗后大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中任一个内，个体已经发展。在一些实施方式中，个体是抗前期治疗或对前期治疗不显疗效的。在一些实施方式中，个体不适合继续前期治疗(例如，由于无应答和/或由于毒性)。在一些实施方式中，个体已经不应答前期治疗。在一些实施方式中，个体是对前期治疗无应答的。在一些实施方式中，个体是对前期治疗部分应答的。在一些实施方式中，个体表现较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，个体表现增强的应答性。在一些实施方式中，个体具有再发性实体瘤，即，个体最初对早期治疗的治疗是应答的，但是大约在停止前期治疗后的大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月中任一个之后，个体发展实体瘤。
在一些实施方式中，当开始本发明的方法时，前期治疗已经停止(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月)。在一些实施方式中，当开始本发明的方法时，前期治疗还没有停止。
在一些实施方式中，方法进一步包括为治疗选择患者的步骤。例如，在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗进行治疗，该方法包括：a)确定通过前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)个体是否已经发展，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，和b)将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗进行治疗，该方法包括：a)选择对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不应答的个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，和b)将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)进行治疗，该方法包括将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中基于确定通过前期治疗个体已经发展而为治疗选择所述个体。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)进行治疗，该方法包括将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中基于对前期治疗无应答选择所述个体。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)进行治疗，该方法包括：a)确定个体是否适合继续前期治疗(例如由于缺乏应答性和/或毒性)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)；和b)将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)进行治疗，该方法包括将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中基于确定个体不适合继续以前期疗法治疗(例如由于缺乏应答性和/或毒性)而选择所述个体。如果个体表现小于期望的应答性或表现与前期治疗相关的不期望的症状，那么人个体也可不适合继续以前期疗法治疗。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗进行治疗，该方法包括：a)确定个体是否抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)；和b)将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤(例如成神经细胞瘤和软组织肉瘤——诸如横纹肌肉瘤)的方法，该人个体已经以前期治疗进行治疗，该方法包括将有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中基于确定个体抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效而选择所述个体。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物.
在一些实施方式中，前期治疗包括给予紫杉烷(“基于紫杉烷的治疗”)，诸如紫杉醇例如在一些实施方式中，前期治疗包括给予Cosmegen(放线菌素D(dactinomycin)，也称为放线菌素D(actinomycin-D))、VincasarPFS(硫酸长春新碱)、环磷酰胺、盐酸阿霉素(亚德里亚霉素PFS或亚德里亚霉素RDF)、卡铂、顺铂、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、环孢霉素、达卡巴嗪、表阿霉素、吉西他滨、异环磷酰胺(ifosfamide)、氨甲喋呤、托泊替康(topotecan)和/或放线菌素D。在一些实施方式中，前期治疗包括外科手术。
在一些实施方式中，本文中描述的方法包括给予紫杉烷纳米颗粒组合物连同在前期治疗中使拥的一种或多种相同药剂。在一些实施方式中，本文中描述的方法包括给予紫杉烷纳米颗粒组合物连同没有在前期治疗中使用的药剂(一种或多种)。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)个体已经发展。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)个体已经发展。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过基于紫杉烷的治疗个体已经发展。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过基于紫杉烷的治疗个体已经发展。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予个体，其中紫杉醇以人白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约150nm(诸如大约150nm)，其中人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过基于紫杉烷的治疗个体已经发展。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过基于紫杉烷的治疗个体已经发展。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中通过基于紫杉烷的治疗个体已经发展。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约150nm(诸如大约150nm)，其中组合物中的人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体是抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)的或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效的。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉醇以人白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约150nm(诸如大约130nm)，其中人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予个体，其中紫杉醇以人白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约150nm(诸如大约130nm)，其中组合物中的人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予个体，其中紫杉醇以人白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约150nm(诸如大约130nm)，其中组合物中的人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤).在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止前期治疗后大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中任一个之后个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，方法包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中紫杉烷以白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉醇和人白蛋白的纳米颗粒的组合物给予个体，其中紫杉醇以人白蛋白涂覆，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均颗粒大小不大于大约200nm(诸如小于大约200nm)，其中组合物中的人白蛋白和紫杉醇的重量比是大约9﹕1或更小(诸如大约9﹕1)，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有Nab-紫杉醇的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的Nab-紫杉醇给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，已经停止前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，实体瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方式中，实体瘤是***癌。在一些实施方式中，实体瘤是由***(如，骨骼肌祖细胞)产生的癌。在一些实施方式中，实体瘤是软组织肿瘤(诸如软组织肉瘤)。在一些实施方式中，实体瘤选自成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、CNS肿瘤、维尔姆丝肿瘤(Wilm'stumor)和尤因肉瘤。
在一些实施方式中，实体瘤是成神经细胞瘤。成神经细胞瘤是在儿童期最常见的颅外实体瘤癌和婴儿期最常见的癌。在美国成神经细胞瘤每年具有大约650例的发病率。成神经细胞瘤是神经内分泌肿瘤，其由交感神经***的任意神经嵴单元产生。它经常发源于肾上腺之一中，但是它也可在头、颈、胸和腹中的神经组织中发展。在1期成神经细胞瘤中，肿瘤仅在一个区域中并且可以看见的肿瘤的全部可以在外科手术期间去除。在2A期，肿瘤仅在一个区域中，但是可以看见的肿瘤的全部不能在外科手术期间去除。在2B期，肿瘤仅在一个区域中，可以看见的肿瘤的全部可在外科手术期间完全去除，以及在肿瘤附近的***中发现癌细胞。在3期中，肿瘤不能够在外科手术期间完全去除，已经从身体的一侧扩散至另一侧，并且还可扩散至附近的***。在4期中，肿瘤已经扩散至远缘***、皮肤、骨髓、骨、肝脏或身体的其它部分。具有如1期或2期中所定义的局部原发性肿瘤的小于12月龄的婴儿中诊断出4S期，扩散局限于肝脏、皮肤或骨髓。20％至50％之间的高危险成神经细胞瘤病例不充分应答诱导高剂量化学疗法并且是进行性或不显疗效的。完成前线治疗之后的复发也是普遍的。生长下降、甲状腺功能紊乱、学习困难和较高危险的继发性癌影响高危疾病的存活者。
因此，在一些实施方式中，实体瘤是I期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是2A期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是I期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是3期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是I期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是4S期成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤并且已经进行前期治疗(诸如前期高剂量化学疗法)。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤并且已经进行前期治疗(诸如前期高剂量化学疗法)并且是进行性或对前期治疗不显疗效的。
在一些实施方式中，实体瘤是横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤(RMS)是从***(即，骨骼肌祖细胞)产生的***癌。RMS还可被发现附连至肌肉组织、在肠周围盘绕或在任何解剖位置中。大多数RMS在天然缺少骨骼肌的区域中发生，诸如头、颈或生殖泌尿道。其两个最常见的形式是胚胎RMS和泡状RMS。胚胎RMA在婴儿和年幼的儿童中更常见，并且癌细胞像通常的6至8周的胚胎的那些。泡状RMS在年长的儿童和青少年中更常见，并且癌细胞像10至12周的胚胎的那些。泡状RMS可在躯干和腿的大肌肉中发生。
在1期RMS中，肿瘤开始于有利部位，如，眼眶、头颈部、生殖或泌尿部位(除了膀胱和***)，或在胆管中。1期RMS肿瘤可以是任意大小并可以生长进入附近的区域和/或扩散至附近的***。1期RMS肿瘤还没有扩散至远缘部位。在2期RMS中，肿瘤开始在非有利部位，如，膀胱或***、手臂或腿、脑膜(parameningeal)部位或在1期中列举的任何其它部位。肿瘤是大约2英寸或更小截面并且还没有扩散至附近***或远缘部位。在3期RMS中，肿瘤开始在非有利部位，并且或者小于等于2英寸截面但已经扩散至附近***或者大于等于2英寸截面以及可扩散或可没有扩散至***。在任一情况中，癌还没有扩散至远缘部位。在4期，癌可开始在任何部位并且可以是任何大小，可是它已经扩散至远缘部位，诸如骨髓、肺、肝脏、骨或骨髓。
患有横纹肌肉瘤的儿童或少年的预后涉及但不限于患者的年龄、发源的部位、肿瘤大小(最宽直径)、可切除性、存在转移、牵涉的转移性部位或组织的数目、存在或不存在局域***牵连、组织病理学的子类型(泡状对胚胎)，以及横纹肌肉瘤肿瘤细胞的特有的生物学特征。在患有局部疾病的大多数儿童中横纹肌肉瘤一般可治愈，在诊断后超过70％继续存活5年。在5年无疾病存活之后，复发是不常见的。然而，对于在最初的外科手术之后在非有利部位中有总残留疾病的患者和在诊断处有转移性疾病的那些，复发是较常见的。
因此，在一些实施方式中，实体瘤是胚胎横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤是泡状RMS(例如在躯干和/或腿的大肌肉中的小泡)。在一些实施方式中，个体具有1期横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有2期横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有3期横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有4期横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，具有横纹肌肉瘤的个体是大约6个月至大约7岁，例如大约6个月至大约5岁。在一些实施方式中，具有横纹肌肉瘤的个体是大约9至大约15岁，例如大约11至大约15岁。在一些实施方式中，个体已经进行前期治疗，并且已经经过3年、4年或5年或更多无治疗期。
在一些实施方式中，实体瘤是骨肉瘤。骨肉瘤(OS)是从间质发源的原始转化细胞产生的恶性瘤，其表现成骨细胞的变异并产生恶性的类骨质(即，在骨组织成熟之前形成的骨基体的未矿化的、器官部分)。OS是第八常见的儿童期癌形式，占儿童患者中所有恶性肿瘤的2.4％。OS较经常地起源于管状长骨的生长部分，42％发生在股骨中，19％在胫骨中，和10％在肱骨中。8％的病例发生在颌中和另外8％发生在盆骨中。OS在男性中比女性中普遍，以及在非洲裔美国人和西班牙裔儿童中比白种人儿童中普遍。
骨肉瘤可以是局部的、转移性或再发性的。在局部OS中，癌细胞还没有扩散至骨以外或癌开始的附近组织。在转移性OS中，癌细胞已经从发源的组织扩散至身体中的其它部位(如，肺、其它骨骼)。再发性OS指其中癌在治疗之后又复发的病例。OS可回到它被首先确定的组织中，或它可在身体的另一部分(如，肺)复发。描述OS程度的另一方式是通过“TNM”***，其中“T”指肿瘤的大小和位置，“N”指癌是否扩散至***，和“M”指癌是否转移至身体的其它部分(Ritter等人(2010),“Osteosarcoma”,AnnOncol.21:vii320-vii325)。
经过治疗，患有局部骨肉瘤的患者的5年存活率可以在60％-80％的范围内。如果肿瘤是可切除的，OS更可能被治愈。如果骨肉瘤被首次诊断时存在转移，5年存活率可以在15％-30％的范围内或是大约15％-30％。如果癌仅扩散至肺或如果全部肿瘤可被切除，存活率可更高。与提高的预后相关联的其它因素包括但不限于年龄(少年)、性别(女性)、在手臂或腿上的肿瘤、肿瘤(一个或多个)是完全可切除的、正常血碱性磷酸酶和LDH水平、和对化学疗法的良好应答。
在一些实施方式中，骨肉瘤是局部的。在一些实施方式中，骨肉瘤是可切除的。在一些实施方式中，骨肉瘤是转移性的。在一些实施方式中，骨肉瘤是再发性的。在一些实施方式中，个体具有TX、T0、T1、T2或T3骨肉瘤。在一些实施方式中，个体具有NX、N0、或N1骨肉瘤。在一些实施方式中，个体具有MX、M0、M1、M1a或M1b骨肉瘤。在一些实施方式中，个体具有GX、G1、G2、G3或G4骨肉瘤。在一些实施方式中，个体具有IA期骨肉瘤(T1、N0、M0、G1-G2)。在一些实施方式中，个体具有IB期骨肉瘤(T2、N0、M0、G1-G2)。在一些实施方式中，个体具有IIA期骨肉瘤(T1、N0、M0、G3-G4)。在一些实施方式中，个体具有IIB期骨肉瘤(T2、N0、M0、G3-G4)。在一些实施方式中，个体具有III期骨肉瘤(T3、N0、M0、任意G)。在一些实施方式中，个体具有IVA期骨肉瘤(任意T、N0、M1a、任意G)。在一些实施方式中，个体具有IVB期(任意T、N1、任意M；或任意T、任意N、M1b、任意G)。在一些实施方式中，具有骨肉瘤的个体是男性。在一些实施方式中，具有骨肉瘤的个体是非洲裔美国人或西班牙裔个体。
在一些实施方式中，实体瘤是视网膜母细胞瘤。视网膜母细胞瘤在视网膜——眼睛的感光组织——中发展。视网膜母细胞瘤是罕见的并且在15000个活产中大约感染1个，但是它是最常见遗传性儿童期恶性肿瘤。存在该疾病的两种形式，可遗传的(其中在基因上遗传突变RB1基因)形式和不可遗传的形式(其当RB1基因的两个拷贝在受孕之后突变时发生)。在大约三分之二的病例中，仅有一只眼睛受感染；在另外三分之一中，肿瘤在两个眼睛中发展。里-埃二氏分期***将眼内视网膜母细胞瘤分为5组。1A组，包括患有小于4视神经盘直径(DD)并且在眼中纬线处或后面的一个肿瘤的患者(即，其中眼中纬线划分眼球的前半和后半)。在1B组中，患者具有小于4DD的多个肿瘤，并且所有在中纬线处或后面。2A组患者具有4至10DD、在中纬线处或后面的一个肿瘤，以及在2B组中，患者具有4至10DD、在中纬线处或后面的多个肿瘤。3A组患者具有中纬线前面的肿瘤，和3B组患者具有大于10DD、在中纬线后面的一个肿瘤。4A组患者具有稍大于10DD的多个肿瘤，和4B组患者具有朝向眼睛的前面延伸至视网膜前缘的一个或多个肿瘤。5A组患者具有牵涉超过一半的视网膜的肿瘤，和5B组患者具有玻璃体播散(seeding)，即，肿瘤扩散进入填充眼睛的胶状物质。
在发达世界中，视网膜母细胞瘤具有所有儿童期癌的最佳治愈率之一(95-98％)，每10位患者中超过9人存活至成年期。优先是维持儿童的生命，然后是维持视力，并且然后是使治疗的并发症和副作用最小化。预后取决于疾病的程度、肿瘤(一个或多个)的大小和位置、存在或不存在转移、和对治疗的肿瘤应答。1组视网膜母细胞瘤可经过治疗诸如化学疗法、光凝固法、冷冻疗法、近距离放射疗法或外部光束辐射控制。4或5组视网膜母细胞瘤对这样的治疗应答较小。
在一些实施方式中，实体瘤是可遗传的视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是不可遗传的视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是1A组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是1B组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是2A组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是2B组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是3A组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是3B组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是4A组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是4B组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是5A组视网膜母细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤是5B组视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，个体具有中枢神经***(CNS)肿瘤，诸如星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞肿瘤或成神经管细胞瘤。儿童期中枢神经***肿瘤通常不扩散到脑和脊髓外。在一些实施方式中，CNS肿瘤是再发性CNS肿瘤。
在一些实施方式中，个体具有维尔姆丝肿瘤(也称为肾胚细胞瘤)。在一些实施方式中，个体具有I期维尔姆丝肿瘤。在一些实施方式中，个体具有II期维尔姆丝肿瘤。在一些实施方式中，个体具有III期维尔姆丝肿瘤。在一些实施方式中，个体具有IV期维尔姆丝肿瘤。在一些实施方式中，个体具有V期维尔姆丝肿瘤。在一些实施方式中，个体具有再发性维尔姆丝肿瘤。
在一些实施方式中，个体具有软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体具有I期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体具有II期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体具有III期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体具有IV期软组织肉瘤。在一些实施方式中，个体具有再发性软组织肉瘤。
在一些实施方式中，个体具有尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有局部尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有转移性尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有1期尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有2期尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有3期尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有4期尤因肉瘤。在一些实施方式中，个体具有再发性尤因肉瘤。
在一些实施方式中，个体抗使用基于紫杉烷的疗法的实体瘤治疗(如，紫杉烷单一治疗或联合治疗)，并且在治疗之后已经发展(如，实体瘤已经难治疗)。在一些实施方式中，个体最初应答使用基于紫杉烷的疗法的实体瘤治疗(如，紫杉烷单一治疗或联合治疗)，但是在治疗之后已经发展。在一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体具有实体瘤的家族病史(如，受实体瘤感染的至少2个一级亲缘关系而没有积累其它癌或家族病)。在一些实施方式中，个体具有一个或多个遗传性的儿童实体瘤症状。对于成神经细胞瘤，症状可取决于原发性肿瘤的位置。成神经细胞瘤的症状可包括但不限于如，眼睛肿胀、黑眼圈、骨痛、腹胀、疲劳、无痛、便秘、贫血、婴儿皮肤下的蓝色肿块、衰弱或麻痹、浮肿、以及腹部、颈和胸中的肿块。对于视网膜母细胞瘤，症状可包括但不限于，如交叉眼、复视觉、视觉障碍、斜视、眼睛痛和眼睛发红、以及每只眼中虹膜颜色不同。对于骨肉瘤，症状包括但不限于如，骨痛在锻炼期间或在夜间可变更糟、关节触痛或发炎、由于骨骼衰弱造成的骨折、运动范围受限、疲劳和贫血。对横纹肌肉瘤，取决于肿瘤的位置，症状可广泛地分布。这样的症状可包括但不限于，如流鼻血、类似于窦感染的症状、耳痛、耳道排出物、肿胀或交叉眼、排尿困难、***出血、从***或在睾丸周围生长团块、腹痛和呕吐、以及在手臂和腿中的团块或肿块。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体在外观上(presentation)具有单一损伤。在一些实施方式中，个体在外观处具有多个损伤。
在一些实施方式中，个体是表现与实体瘤相关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于实体瘤的初期。在一些实施方式中，个体处于实体瘤的晚期。在一些实施方式中，个体具有非转移性实体瘤。在一些实施方式中，个体具有原发性实体瘤。在实施方式的一些中，个体在基因上或其它方式上倾向于(如，具有危险因素)发展实体瘤。这些危险因素包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、遗传考量(geneticconsiderations)、家族病史、遗传病症(如，Li-Fraumeni综合征、神经纤维瘤1型、贝-威二氏综合征、罗-汤二氏综合征、布卢姆综合征、维尔纳综合征、Costello综合征、诺南综合征)、某些疾病(如，佩吉特病、骨骼疾病)、产前暴露(如，至烟草或某些药物)和环境暴露(如，至电离辐射)。
本文中所描述的方法可用于如下面所讨论的实体瘤治疗的各个方面。在一些实施方式中，这些方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予至个体。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤细胞增殖的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的细胞增殖被抑制。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体的中实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗基于紫杉烷的治疗或对基于紫杉烷的治疗不显疗效。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答基于紫杉烷的治疗。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体表现对基于紫杉烷的治疗较少程度的应答性。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止基于紫杉烷的治疗后的大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月中任一个之后，个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供抑制人个体中的实体瘤转移的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，基于紫杉烷的治疗已经停止(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制转移至一个或多个***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗基于紫杉烷的治疗或对基于紫杉烷的治疗不显疗效。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答基于紫杉烷的治疗。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体对基于紫杉烷的治疗表现较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，并且其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止基于紫杉烷的治疗后的大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月中任一个之后，个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少(诸如根除)人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，基于紫杉烷的治疗已经停止(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)的转移被减少。在一些实施方式中，提供减少转移至***的方法。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗基于紫杉烷的治疗或对基于紫杉烷的治疗不显疗效。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答基于紫杉烷的治疗。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体对基于紫杉烷的治疗表现较少期望程度的应答性。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止基于紫杉烷的治疗后的大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月中任一个之后，个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减少人个体中已存在的肿瘤转移(诸如转移至***)的发病率或负荷的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，基于紫杉烷的治疗已经停止(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的实体瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的肿瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗基于紫杉烷的治疗或对基于紫杉烷的治疗不显疗效。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的实体瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体已经不应答基于紫杉烷的治疗。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的实体瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体对基于紫杉烷的治疗表现较少的期望程度的应答性。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的实体瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体具有再发性实体瘤(例如，大约在停止基于紫杉烷的治疗后的大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、或60个月中任一个之后，个体发展实体瘤)。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供减小人个体中的实体瘤大小的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中当开始将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体时，基于紫杉烷的治疗已经停止(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个月)。在一些实施方式中，肿瘤大小被减小至少大约10％(包括例如至少大约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一个)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供延长人个体中的实体瘤的疾病进展(如，无进展存活)时间的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，方法延长疾病进展的时间至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周中任一个。在一些实施方式中，方法延长疾病进展的时间至少1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8、10.0、10.2、10.4、10.6、10.8、11.0、11.2、11.4、11.6、11.8、12.0、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个月中任一个。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供延长具有实体瘤的人个体的总存活的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，方法延长个体存活至少1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8、10.0、10.2、10.4、10.6、10.8、11.0、11.2、11.4、11.6、11.8、12.0、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个月中任一个。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供改善具有实体瘤的人个体的一种或多种临床益处的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。临床益处包括但不限于，改善的/更好的生活质量、改善的/更好的实体瘤的症状控制、和增加的增重。在一些实施方式中，个体具有改善的生活质量、改善的症状控制和增加的增重。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，提供缓解具有实体瘤的人个体中一种或多种症状的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒中的紫杉烷通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗或对前期治疗不显疗效(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的实体瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗或对前期治疗不显疗效(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体具有非转移性实体瘤。在一些实施方式中，个体具有原发性实体瘤。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的尤因肉瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，提供治疗人个体中的尤因肉瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物.
在一些实施方式中，提供延长具有尤因肉瘤的人个体的存活的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，提供延长具有尤因肉瘤的人个体的存活的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物.
在一些实施方式中，提供治疗人个体中的骨肉瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗或对前期治疗不显疗效(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，提供治疗人个体中的骨肉瘤的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗或对前期治疗不显疗效(诸如基于紫杉烷的治疗)。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，提供延长具有骨肉瘤的人个体的存活的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每周或四周中取三周每周以从大约80mg/m2至大约150mg/m2的范围(例如，大约100mg/m2至大约150mg/m2，如，大约100mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效。在一些实施方式中，提供延长具有骨肉瘤的人个体的存活的方法，其包括将有效量的含有的组合物给予至个体，其中每三周一次以从大约150mg/m2至大约300mg/m2的范围(例如，大约260mg/m2)的剂量给予其中个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)，并且其中个体抗前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)或对前期治疗(诸如基于紫杉烷的治疗)不显疗效。在一些实施方式中，通过静脉内给药给予。在一些实施方式中，个体不大于大约17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁中任一个。在一些实施方式中，个体是大约9至大约15岁。在一些实施方式中，个体是大约5至大约9岁。在一些实施方式中，个体是大约1至大约5岁。在一些实施方式中，个体是不大于大约1岁，诸如大约6月龄至大约1岁、小于大约6月龄或小于大约3月龄。在一些实施方式中，方法进一步包括将有效量的吉西他滨给予(诸如静脉内给予)个体，诸如大约750mg/m2至大约3000mg/m2，包括例如大约1000mg/m2至大约2000mg/m2。在一些实施方式中，顺序给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同步给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，同时给予吉西他滨和纳米颗粒组合物。
给予纳米颗粒组合物的剂量和方法
给予至人个体(诸如人)的紫杉烷纳米颗粒组合物的剂量可随着具体组合物、给药方式和被治疗的实体瘤的类型而变化。在一些实施方式中，组合物的量有效引起客观应答(诸如部分应答、完全应答或稳定疾病)。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物的量足以引起个体中的完全应答。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物的量足以引起个体中的部分应答。在一些实施方式中，紫杉烷纳米颗粒组合物的量足以引起个体中的稳定疾病(即，实体瘤)。在一些实施方式中，给予的紫杉烷纳米颗粒组合物的量(例如当单独给予时)足以在以紫杉烷纳米颗粒组合物治疗的个体的群体中产生超过大约25％、30％、32％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、50％、60％、65％、或70％中任一个的总应答率。可以确定人个体对本文描述的方法的治疗的应答，例如，基于RECIST水平。
在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的无进展存活。在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的总存活。在一些实施方式中，组合物的量(例如当单独给予时)足以在以紫杉烷纳米颗粒组合物治疗的个体的群体中产生超过大约25％、30％、32％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、50％、60％、65％、或70％中任一个的临床益处。
在一些实施方式中，组合物、第一治疗、第二治疗、或联合治疗的量是与治疗之前同一对象中相应的肿瘤大小、实体瘤细胞的数目或肿瘤生长速率相比，或与没有接收治疗的其它对象中相应的活性相比，足以减小肿瘤大小、减少肿瘤细胞的数目或减小肿瘤生长速率至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一个的量。标准方法可用于测量该效果的大小，诸如纯化酶体外分析、基于细胞的分析、动物模型、或人类试验。
在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的量在引起毒物作用(即，临床上可接受毒性水平以上的作用)的水平以下或处于其中当将纳米颗粒组合物给予个体时潜在副作用可控制或可耐受的水平。
在一些实施方式中，组合物的量接近依照同样给药方案的组合物的最大耐受量(MTD)。在一些实施方式中，组合物的量多于MTD的大约80％、90％、95％、或98％中任一个。
在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的量包括在任一个下述范围中：大约0.1mg至大约500mg、大约0.1mg至大约2.5mg、大约0.5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约100mg、大约75至大约100mg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg、或大约450至大约500mg。在一些实施方式中，组合物剂量(如，单位剂型)中的紫杉烷(如，紫杉醇)的量在大约5mg至大约500mg的范围中，诸如大约30mg至大约300mg或大约50mg至大约200mg。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的浓度是稀释的(大约0.1mg/ml)或浓缩的(大约100mg/ml)，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml，或大约5mg/ml中任一个。在一些实施方式中，紫杉烷(如，紫杉醇)的浓度是至少大约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、或50mg/ml中任一个。
纳米颗粒组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的示例性剂量包括但不限于至少大约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2、或1080mg/m2的紫杉烷(如，紫杉醇)中任一个。在各种实施方式中，组合物包括小于大约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2、或30mg/m2的紫杉烷(如，紫杉醇)中任一个。在一些实施方式中，每次给药的紫杉烷(如，紫杉醇)的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2、或1mg/m2中任一个。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量被包括在任一个下述范围中：大约1至大约5mg/m2、大约5至大约10mg/m2、大约10至大约25mg/m2、大约25至大约50mg/m2、大约50至大约75mg/m2、大约75至大约100mg/m2、大约100至大约125mg/m2、大约125至大约150mg/m2、大约150至大约175mg/m2、大约175至大约200mg/m2、大约200至大约225mg/m2、大约225至大约250mg/m2、大约250至大约300mg/m2、大约300至大约350mg/m2、或大约350至大约400mg/m2。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量是大约5至大约300mg/m2，诸如大约100至大约150mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、或大约140mg/m2。在一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量是大约100mg/m2。
在任一上述方面的一些实施方式中，组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量包括至少大约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、或60mg/kg中任一个。在各种实施方式中组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量包括小于大约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、或1mg/kg的紫杉烷(如，紫杉醇)中任一个。
在一些实施方式中，在28天周期中的第1、8、和15天中给予的组合物中紫杉醇的剂量是至少大约2mg/kg、2.5mg/kg、2.7mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、或10mg/kg中任一个。在一些实施方式中，在28天周期中的第1、8、和15天中给予的组合物中紫杉醇的剂量是大约2.7mg/kg。在一些实施方式中，在30分钟内静脉内给予组合物。
给予纳米颗粒组合物的示例性给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周而不中断、四周中取三周、每三周一次、每两周一次、或三周中取两周。在一些实施方式中，大约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次给予组合物。在一些实施方式中，一周至少大约1次、2次、3次、4次、5次、6次、或7次(即，每天)中的任一个给予组合物。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于大约6个月、3个月、1个月、28天、20天、15，天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔大于大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、或12个月中任一个。在一些实施方式中，在给药计划中没有中断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于大约一周。
在一些实施方式中，给药频率是每两天一次持续一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、和十一次。在一些实施方式中，给药频率是每两天一次持续五次。在一些实施方式中，紫杉烷(如，紫杉醇)在至少十天的期间内给予，其中每次给药的间隔不多于大约两天，并且其中每次给药的紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量是大约0.25mg/m2至大约250mg/m2、大约0.25mg/m2至大约150mg/m2、大约0.25mg/m2至大约75mg/m2、诸如大约0.25mg/m2至大约25mg/m2、或大约25mg/m2至大约50mg/m2。
在一些实施方式中，在28天周期中的第1、8、和15天中给予紫杉烷(如，紫杉醇)，其中每次给药的紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量是大约100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、或200mg/m2。在一些实施方式中，在28天周期中的第1、8、和15天中30分钟内静脉内给予紫杉烷(如，紫杉醇)，其中每次给药的紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量是大约100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2、或200mg/m2。在一些实施方式中，紫杉烷是紫杉醇。
组合物的给予可以在延长的时间期间延长，诸如从大约一个月至大约七年。在一些实施方式中组合物在至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72、或84个月中任一个的期间内给予。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中紫杉烷(如，紫杉醇)的剂量当以3周计划给予时可以处于5-400mg/m2的范围内，或当以每周计划给予时可处于5-250mg/m2(诸如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)的范围内。例如，在四周计划中，紫杉烷(如，紫杉醇)的量是大约60至大约300mg/m2(如，大约260mg/m2)。
给予纳米颗粒组合物(如，紫杉醇/白蛋白纳米颗粒组合物)的其它示例性给药计划包括但不限于，每周100mg/m2，不中断；4周中取3周，每周75mg/m2；4周中取3周，每周100mg/m2；4周中取3周，每周125mg/m2；3周中取2周，每周125mg/m2；每周130mg/m2，不中断；每2周一次，175mg/m2；每2周一次，260mg/m2；每3周一次，260mg/m2；每三周，180-300mg/m2；每周60-175mg/m2，不中断；一周两次，20-150mg/m2；和一周两次，150-250mg/m2。可在治疗过程中基于给药医师的判断调整组合物的给药频率。
在一些实施方式中，个体被治疗至少大约一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个治疗周期中任一个。
本文所描述的组合物允许在短于24小时的输注时间内将组合物输注至人个体。例如，在一些实施方式中，在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中任一个的输注期内给予组合物。在一些实施方式中，在大约30分钟或大约30-40分钟的输注期内给予组合物。
纳米颗粒组合物中紫杉烷(一些实施方式中为紫杉醇)的其它示例性剂量包括但不限于大约50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2和300mg/m2中任一个。例如，纳米颗粒组合物中紫杉醇的剂量当以3周计划给予时可以在大约100-400mg/m2的范围内，或当以每周计划给予时可在大约50-250mg/m2的范围。
可以通过各种途径将纳米颗粒组合物给予至人个体(诸如人)，包括例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可使用组合物的持续连续释放制剂。在一些实施方式中，静脉内给予组合物。在一些实施方式中，动脉内给予组合物。在一些实施方式中，腹腔内给予组合物。
当联合治疗(诸如与吉西他滨联合治疗)时，可使用与纳米颗粒组合物相同的或不同的途径给予其它药剂(诸如吉西他滨)。可使用与纳米颗粒组合物相同的或不同的给药频率给予其它药剂。在其它药剂是吉西他滨的一些实施方式中，可以以大约500至大约3000mg/m2的剂量，诸如大约500至大约750、大约750至大约1000、大约1000至大约1250、大约1250至大约1500、大约1500至大约1750、大约1750至大约2000、大约2000至大约2250、大约2250至大约2500、大约2500至大约2750、或大约2750至大约3000mg/m2的剂量给予吉西他滨。在一些实施方式中吉西他滨与纳米颗粒组合物顺序给予。在一些实施方式中，吉西他滨与纳米颗粒组合物同步给予。在一些实施方式中，吉西他滨与纳米颗粒组合物同时给予。
纳米颗粒组合物
本文描述的纳米颗粒组合物包括含有紫杉烷(诸如紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白)(在各种实施方式中，主要由紫杉烷(诸如紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白)组成)的纳米颗粒。不良水溶性药物(诸如紫杉烷)的纳米颗粒已经公开在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579；7,820,788以及美国专利公开号2006/0263434和2007/0082838；PCT专利申请WO08/137148中，其中每篇通过引用以其全部并入。
在一些实施方式中，组合物包括具有不大于大约1000纳米(nm)的平均直径或均直径的纳米颗粒，诸如不大于大约900、800、700、600、500、400、300、200、和100nm中任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径是大约20至大约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径是大约40至大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，包括例如不大于大约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中任一个。在一些实施方式中，组合物中至少大约50％(例如至少大约60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一个)的纳米颗粒具有不大于大约200nm的直径，包括例如不大于大约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中任一个。在一些实施方式中，组合物中至少大约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个)的纳米颗粒落入大约20至大约400nm的范围内，包括例如大约20至大约200nm、大约40至大约200nm、大约30至大约180nm，以及大约40至大约150、大约50至大约120和大约60至大约100nm中任一个。
在一些实施方式中，白蛋白具有可形成二硫键的硫氢基(sulfhydralgroup)。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中至少大约5％(包括例如至少大约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％中任一个)的白蛋白被交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括以白蛋白(如，人血清白蛋白)涂覆的紫杉烷(诸如紫杉醇)。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒二者形式的紫杉烷，其中组合物中至少大约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个的紫杉烷是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的紫杉烷按重量计占纳米颗粒的大约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一个以上。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上不含聚合材料(诸如聚合物基体)的紫杉烷芯。
在一些实施方式中，组合物包括在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的白蛋白，其中组合物中至少大约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一个的白蛋白在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比是大约18﹕1或更小，诸如大约15﹕1或更小，例如大约10﹕1或更小。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比落入大约1﹕1至大约18﹕1、大约2﹕1至大约15﹕1、大约3﹕1至大约13﹕1、大约4﹕1至大约12﹕1、大约5﹕1至大约10﹕1中的任一个范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白和纳米颗粒的重量比是大约1﹕2、1﹕3、1﹕4、1﹕5、1﹕10、1﹕15或更小中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比是下述中任一个﹕大约1﹕1至大约18﹕1、大约1﹕1至大约15﹕1、大约1﹕1至大约12﹕1、大约1﹕1至大约10﹕1、大约1﹕1至大约9﹕1、大约1﹕1至大约8﹕1、大约1﹕1至大约7﹕1、大约1﹕1至大约6﹕1、大约1﹕1至大约5﹕1、大约1﹕1至大约4﹕1、大约1﹕1至大约3﹕1、大约1﹕1至大约2﹕1、大约1﹕1至大约1﹕1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括一种或多种上述特性。
本文描述的纳米颗粒可在干燥制剂(诸如冻干组合物)中存在或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸的缓冲溶液、任选地蛋白质的缓冲溶液、任选地糖的缓冲溶液、任选地维生素的缓冲溶液、任选地合成聚合物的缓冲溶液、含脂质的乳状液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是Mr65K的高度可溶的球状蛋白并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质并且占人血浆的胶体渗透压的70％-80％。HAS的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离硫羟(Cys34)和单个色氨酸(Trp214)。已经表明静脉内使用HSA溶液用于预防和治疗低血容量休克(参见如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977))和Houser等人,Surgery,GynecologyandObstetrics,150,811-816(1980))并且在治疗新生儿胆红素过多症中协同交换输注(参见如，Finlayson,SeminarsinThrombosisandHemostasis,6,85-120,(1980))。可预期其它白蛋白，诸如牛血清白蛋白。这种非人白蛋白的使用可以是适当的，例如，在非人类哺乳动物诸如兽类医学中使用这些组合物的情况中(包括家庭宠物和农业情况)。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总计八个用于脂肪酸——HAS的内源性配体)并且结合不同组的紫杉烷，特别是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thed,McGraw-HillNewYork(1996))。已经提出两个高亲和结合位点在HAS的子域IIA和IIIA中，它们是高度延展的疏水口袋，在起极性配位特征的连接点作用的表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基(参见如，Fehske等人,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)；Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990)；Curry等人,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)；Sugio等人,Protein.Eng.,12,439-46(1999)；He等人,Nature,358,209-15(199b)，和Carter等人,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已经显示紫杉醇和异丙酚结合至HSA(参见如，Paal等人,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a)；Purcell等人,Biochim.Biophys.Acta,1478(a),61-8(2000)；Altmayer等人,Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995)，和Garrido等人,Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。另外，已经显示多西紫杉醇结合至人血浆蛋白(参见如，Urien等人,Invest.NewDrugs,14(b),147-51(1996))。
组合物中白蛋白(诸如人血清白蛋白)通常用作紫杉烷的载体，即，与不包含白蛋白的组合物比较，组合物中白蛋白使得紫杉烷更容易悬浮于水性介质中或有助于维持悬浮。这可避免使用溶解紫杉烷的有毒溶剂(或表面活性剂)，并且因此可减少将紫杉烷给予至人个体(诸如人)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(诸如不含)表面活性剂，诸如克列莫佛(Cremophor)(包括Cremophor(BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上不含(诸如不含)表面活性剂。当将纳米颗粒组合物给予至个体时，如果组合物中的克列莫佛或表面活性剂的量不足以在人个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含小于大约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％、或1％中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。
本文描述的组合物中的白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分变化。在一些实施方式中，组合物以足以在水性悬浮液中稳定紫杉烷的量包括白蛋白，例如，以稳定的胶状悬浮液的形式(诸如纳米颗粒的稳定悬浮液)。在一些实施方式中，白蛋白是以减少水性介质中紫杉烷的沉降速率的量。对于包含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于紫杉烷的纳米颗粒的大小和密度。
如果紫杉烷保持悬浮于水性介质中(诸如没有可见的沉淀或沉积)一段长的时间段，诸如至少大约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小时中任一个，则紫杉烷被“稳定”在水性悬浮液中。悬浮液通常但不必然适合于给予人个体(诸如人)。悬浮液的稳定性通常(但不必然)在贮存温度(诸如室温(诸如20-25℃)或冷冻条件(诸如4℃))下评估。例如，如果在制备悬浮液后的大约十五分钟时，悬浮液对于肉眼或当在1000倍的光学显微镜下不表现可见的絮凝或颗粒结块，则悬浮液在贮存温度下是稳定的。还可在加速测试条件下诸如高于大约40℃温度下评估稳定性。
在一些实施方式中，白蛋白以足以在一定浓度下在水性悬浮液中稳定紫杉烷的量存在。例如，组合物中紫杉烷的浓度是大约0.1至大约100mg/ml，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、大约5mg/ml中任一个。在一些实施方式中，紫杉烷的浓度是至少大约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(诸如克列莫佛)的量存在，以便组合物不含或基本上不含表面活性剂(诸如克列莫佛)。
在一些实施方式中液体形式的组合物包括从大约0.1％至大约50％(w/v)(如大约0.5％(w/v)、大约5％(w/v)、大约10％(w/v)、大约15％(w/v)、大约20％(w/v)、大约30％(w/v)、大约40％(w/v)、或大约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.5％至大约5％(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白如白蛋白与紫杉烷的重量比是使得足量的紫杉烷结合至细胞或通过细胞运输。尽管对不同的白蛋白和紫杉烷组合，白蛋白与紫杉烷的重量比将不得不优化，但是通常白蛋白如白蛋白与紫杉烷(w/w)的重量比是大约0.01﹕1至大约100﹕1、大约0.02﹕1至大约50﹕1、大约0.05﹕1至大约20﹕1、大约0.1﹕1至大约20﹕1、大约1﹕1至大约18﹕1、大约2﹕1至大约15﹕1、大约3﹕1至大约12﹕1、大约4﹕1至大约10﹕1、大约5﹕1至大约9﹕1、或大约9﹕1。在一些实施方式中，白蛋白与紫杉烷的重量比是大约18﹕1或更小、15﹕1或更小、14﹕1或更小、13﹕1或更小、12﹕1或更小、11﹕1或更小、10﹕1或更小、9﹕1或更小、8﹕1或更小、7﹕1或更小、6﹕1或更小、5﹕1或更小、4﹕1或更小和3﹕1或更小中任一个。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(诸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比是下述中任一个﹕大约1﹕1至大约18﹕1、大约1﹕1至大约15﹕1、大约1﹕1至大约12﹕1、大约1﹕1至大约10﹕1、大约1﹕1至大约9﹕1、大约1﹕1至大约8﹕1、大约1﹕1至大约7﹕1、大约1﹕1至大约6﹕1、大约1﹕1至大约5﹕1、大约1﹕1至大约4﹕1、大约1﹕1至大约3﹕1、大约1﹕1至大约2﹕1、大约1﹕1至大约1﹕1。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物被给予至人个体(诸如人)而没有显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(诸如人血清白蛋白)是有效减少给予紫杉烷至人类的一种或多种副作用的量。术语“减少给予紫杉烷的一种或多种副作用”指减少、缓解、消除或避免一种或多种由紫杉烷引起不期望的作用，以及由用于递送紫杉烷的递送媒介物(诸如使紫杉烷适于注射的溶剂)引起的副作用。这样的副作用包括，例如，骨髓抑制、神经毒性、高敏性、发炎、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、嗜中性白血球低下发烧、过敏反应、静脉血栓形成、外渗及其组合。但是，这些副作用仅仅是示例性的，并且可减少与紫杉烷相关的其它副作用或副作用的组合。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括(Nab-紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是(Nab-紫杉醇)。是由人白蛋白USP稳定的紫杉醇制剂，其可分散于可直接注射的生理溶液中。当分散在适合的水性介质诸如0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液中时，形成稳定的紫杉醇胶状悬浮液。胶状悬浮液中纳米颗粒的平均颗粒大小是大约130纳米。由于HSA自由地溶于水中，可在从稀释(0.1mg/ml紫杉醇)至浓缩(20mg/ml紫杉醇)的宽范围内重构，包括例如大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法是本领域内已知的。例如，含有紫杉烷(诸如紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力(如，声波震荡、高压均化等)的条件下制备。这些方法公开在例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868；6,537,579；7,820,788，以及也公开在美国专利公开号2007/0082838；2006/0263434和PCT申请WO08/137148中。
简而言之，将紫杉烷(诸如紫杉醇)溶解于有机溶剂中，并且该溶液可被添加至白蛋白溶液中。该混合物经历高压均化。然后，有机溶剂可通过蒸发去除。获得的分散体可进一步被冻干。适合的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂、和本领域已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如以1﹕9、1﹕8、1﹕7、1﹕6、1﹕5、1﹕4、1﹕3、1﹕2、1﹕1、2﹕1、3﹕1、4﹕1、5﹕1、6﹕1、7﹕1、8﹕1、或9﹕1的比例)。
纳米颗粒组合物中的其它组分
本文描述的纳米颗粒可存在于包括其它剂、赋形剂或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负ζ电势而增加稳定性，可添加某些带负电荷的组分。这种带负电荷的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，该胆汁酸包括甘氨胆酸、胆酸、鹅胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacid)、熊脱氧胆酸、脱氧胆酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列卵磷脂：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)以及其它相关化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，如，胆固醇硫酸钠(sodiumcholesterylsulfate)等。
在一些实施方式中，组合物适合给予至人。在一些实施方式中，组合物适合给予至哺乳动物，诸如在兽医学情况中的家庭宠物和农用动物。存在各种各样的适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见如，美国专利号5,916,596；6,096,331；7,820,788)。下列制剂和方法仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。适于口服给药的制剂可包括(a)液体溶液，诸如溶解于稀释剂诸如水、盐水或橘子汁中的有效量的化合物，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包括预定量的固体或颗粒的有效成分，(c)在适当液体中的悬浮液，和(d)适合的乳状液。片剂形式可以包括下述的一种或多种：乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、***胶、明胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂形式可包括在香料中的有效成分，香料通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质中含有有效成分的软锭剂，惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和***胶、乳状液、凝胶等，除了有效成分以外，它们包含本领域内已知的赋形剂。
适合的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。制剂额外地可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶质以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量密闭式容器诸如安瓿和管形瓶中存在，并且可储存于冷冻干燥(冻干)的条件中，仅需要在紧接使用前加入无菌液体赋形剂例如水以进行注射。临时的注射液和悬浮液可由先前所描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。可注射的制剂是优选的。
在一些实施方式中，组合物被配制成具有大约4.5至大约9.0的pH范围，包括例如大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5、和大约6.5至大约7.0中任一个的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被制成不小于大约6，包括例如不小于大约6.5、7、或8中的任一个(诸如大约8)。还可通过加入适合的张度调节剂如丙三醇将组合物制备为与血液是等渗的。
试剂盒、药物和组合物
本发明还提供用于本文所描述的任何方法中的试剂盒、药物、组合物和单位剂型。
本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括含有紫杉烷的纳米颗粒组合物(或单位剂型和/或制品)和/或另一药剂(诸如本文所描述的药剂)，并且在一些实施方式中，进一步包括根据本文所描述的任何方法的使用说明书。试剂盒可进一步包括选择适于治疗的个体的说明。提供于本发明的试剂盒中的说明书一般是标签或包装插页(例如，包括于试剂盒内的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，负载于磁存储盘或光存储盘上的说明书)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括含有紫杉烷(诸如紫杉醇)和白蛋白(诸如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和b)给予纳米颗粒组合物用于治疗人个体中的实体瘤的说明书，该人个体不大于大约21岁(诸如不大于大约18岁)。在一些实施方式中，个体具有肉瘤，诸如软组织肉瘤，例如横纹肌肉瘤。在一些实施方式中，个体具有成神经细胞瘤。
本发明的试剂盒在合适的包装内。合适的包装包括但不限于管形瓶、瓶子、罐、柔软包装(如，密封聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。任选地，试剂盒可提供其它组分诸如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供制品，其包括管形瓶(如密封的管形瓶)、瓶子、罐、柔软包装等。
关于纳米颗粒组合物的使用的说明书一般包括关于预期治疗的给药的剂量、给药计划和途径的信息。容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供试剂盒，其包含本文公开的足够剂量的紫杉烷(诸如紫杉烷)以提供有效治疗人个体一段长时期，诸如1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多中的任一个。试剂盒还可包括多单位剂量的紫杉烷和药物组合物，以及使用说明书并且以足以贮存和用于制药例如医院药房和混合制药中的量包装。
还提供可用于本文所描述的方法的药物、组合物和单位剂型。
实施例
实施例1A.儿童实体瘤异种移植模型中的Abraxane
该实施例说明(Nab-紫杉醇)在体外和体内均对儿童实体瘤具有显著的抗肿瘤活性。
一组七个成神经细胞瘤(NB)和三个横纹肌肉瘤(RMS)细胞系在体外被暴露至增加浓度的使用阿尔玛蓝分析(AlamarBlueassay)评估细胞成活力。使用异种移植模型在体外进一步评价ABRAXANE的抗肿瘤作用。还在转移性NB模型中评估动物存活。通过剪切的胱天蛋白酶-3和磷酸组蛋白H3的免疫组织化学分析异种移植片段。另外，通过液相色谱-质谱测量血浆和瘤内的紫杉醇浓度。比较和紫杉醇治疗组之间瘤内浓度和血浆浓度的比例。
对以剂量依赖方式测试的多数儿童实体瘤细胞系显示细胞毒性。在体内，Abraxane在NB(SKN-BE(2)和CHLA-20)和RMS(RH4)异种移植模型二者中均表现抗肿瘤活性。在SK-N-BE(2)转移性模型中，与对照相比(p<0.01)，ABRAXANE治疗显著地延长动物存活。这说明在体内治疗诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。在RH4模型中，与紫杉醇(34天)相比，治疗观察到增加的局部无复发间隔(54天)。在紫杉醇治疗之后证明是抗紫杉醇的局部复发的肿瘤依然应答与紫杉醇相比，观察到机械升高的瘤内和相应降低的血浆紫杉醇水平，得到较高的肿瘤/血浆紫杉醇药物比。
在体外和在体内二者均对儿童实体瘤表现显著的抗肿瘤活性。Abraxane的治疗改善可能与增强的药物瘤内递送有关。该非临床研究的结果支持在临床研究儿童实体瘤患者种群中的进一步测试。
实施例1B.分析8个细胞系中的SPARC和PTEN表达
为了揭示的抗肿瘤作用的潜在调控因子(regulator)和用于预测药物应答的潜在生物标记，通过蛋白质印迹法在8个成神经细胞瘤细胞系(CHLA-15、CHLA-20、CHLA-90、LAN-5、NUB-7、SK-N-BE(2)、BE(2)C和SH-SY5Y)中评价SPARC和PTEN表达。结果在图12中提供。
实施例1C.儿童实体瘤的临床前模型中的
Abraxane(ABI-007)以冻干粉末供应并在室温下贮存，直到重构。20ml的0.9％的盐水的包装***5mg/ml原液之后，重构Abraxane。通过以0.9％的盐水稀释原液至期望的浓度制备给药溶液。将(紫杉醇)溶解在DMSO中至25mg/ml原液。通过以0.9％的盐水稀释原液至期望的浓度制备给药溶液。
RH4、RH30和RD横纹肌肉瘤细胞在补充10％FBS的DMEM中培养。CHLA-15、CHLA-20和CHLA-90成神经细胞瘤细胞在补充3mM的l-谷氨酰胺、胰岛素和转铁蛋白(每个5μg/ml)和5ng/ml的***和20％的胎牛血清(FBS，完全培养基)的伊斯蔻伍氏改进Dulbecco培养基(Iscove’smodifiedDulbecco’smedium)中培养。LAN-5、SK-N-BE(2)、BE(2)C和SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞在具有10％FBS的AMEM中培养。KHOS骨肉瘤细胞在补充10％FBS的伊格尔最小必需培养基(Eagle'sMinimumEssentialMedium)中培养。
在开始药物治疗之前，在培养基中以200,000细胞/孔的密度将细胞接种于24-孔组织培养板并在37℃下培养24小时。细胞暴露至增加浓度的(10-3-103ng/ml)72小时。根据制造者方案，使用阿尔玛蓝分析测量对照和被处理培养基中增殖细胞的成活力。简而言之，在细胞培养基中1至10稀释阿尔玛蓝，并在3小时之后观测荧光颜色的变化。使用SPECTRAmaxGemini光谱仪，而且540nm作为激发波长和590nm作为发射波长，并且值表达为相对荧光单位(RFU)，执行细胞增殖的比色评估。一式三份测量细胞成活力并相对于对照——非处理细胞计算。
使用膜联蛋白V-FITC早期凋亡检测试剂盒，膜联蛋白V被用于检测凋亡。在使用治疗48小时之前，在盖玻片上培养细胞(2×105个细胞)一晚。对于使用膜联蛋白V-FITC的凋亡染色，在根据制造者方案使用膜联蛋白V-FITC培养之后，在使用FITC-膜联蛋白V和DAPI(细胞核染色)双过滤起组在荧光显微镜下可视化之前，冲洗细胞并固定在2％的甲醛中。
使用NOD/SCID肿瘤异种移植，研究在体内对皮下横纹肌肉瘤(RH4和RH30)和成神经细胞瘤(SK-N-BE(2)和CHLA-20)的抗肿瘤活性。简而言之，在注射之前使用HBSS冲洗肿瘤细胞三次。给予小鼠1×106个肿瘤细胞的皮下注射。使用数字卡尺每周二维测量肿瘤生长，并计算肿瘤体积为宽度2×长度×0.5。一旦肿瘤直径达到0.5cm，以每组10个动物，将小鼠随机分入治疗组。以低剂量节拍给药(metronomicadministration)(2、5、或10mg/kg的三种不同剂量，每天静脉注射)或细胞毒性剂量(50mg/kg，每周静脉注射)给予以每周20或30mg/kg静脉注射给予对照小鼠接受盐水。对任何潜在药物毒性，一周两次或三次评估肿瘤体积、小鼠体重和动物不良应激(distress)的体征。一旦肿瘤大小达到1.5cm3，杀死动物。
进一步研究SK-N-BE(2)成神经细胞瘤转移性模型中Abraxane的抗转移活性。将肿瘤细胞静脉注射进入侧尾静脉(26-规格针，100μl总体积中1×106个细胞)。以每组10只小鼠将小鼠随机分为2组(对照和Abraxane，50mg/kg，每周静脉注射)并在接种后开始治疗14天，直到终点事件。根据我们的动物委员会指南，终点事件被定义为小鼠处于严重临床情况，诸如体重损失20％，体温低于32℃，或应激体征。比较并统计上分析对照和治疗组的存活时间。
为了评价对体内诱导细胞周期停滞和凋亡的作用，在制造者指导之后，在研究的终点获得以或治疗的SK-N-BE(2)皮下异种移植物并通过免疫组织化学(IHC)分析凋亡标记(剪切的胱天蛋白酶-3)和有丝***标记(磷酸组蛋白H3)。类似地，获得RH4异种移植物并通过IHC分析磷酸组蛋白H3。
在单次或重复药物给予之后，研究血浆和瘤内药物浓度。在RH4异种移植模型中，在第一剂量的(50mg/kg)或(30mg/kg)之后24小时，收集血液/肿瘤样本。在SK-N-BE(2)异种移植模型中，在第1、8和15天时给予(20mg/kg)和(50mg/kg)。从第1天至第15天每天给予低剂量节拍的(10mg/kg)。在最后剂量的之后24小时，收集血液和肿瘤样本并通过LC/MS分析浓度。计算瘤内与血浆中浓度的比并在Abraxane和基于DMSO的治疗组之间比较。
来自不同实验的数据被表示均值±SD。对于统计分析，使用独立均值的学生T检验。P值<0.05被认为是显著的。为了比较在体内对肿瘤生长的不同治疗的效果，使用具有Dunnett多重比较检验的单因素方差(One-wayANOVA)。使用Kaplan-Meier存活分析的GraphpadPrism软件执行存活曲线比较。
为了测定Abraxane对广组的儿童癌细胞的效力，在体外将细胞暴露至增加浓度的72小时之后使用阿尔玛蓝分析检验3个横纹肌肉瘤(RH4、RH30和RD)、7个成神经细胞瘤细胞系(CHLA-20、CHLA-15、CHLA-90、LAN-5、SK-N-BE(2)、BE(2)C和SH-SY5Y)以及1个骨肉瘤细胞系(KHOS)的成活力。如图1A中所示，全部三个横纹肌肉瘤细胞系以剂量依赖的方式应答治疗。计算IC50值并且其范围从0.48至4.0ng/ml。观察到骨肉瘤细胞系KHOS(图1B)有限的应答。
对于七个成神经细胞瘤细胞系，在体外表现了剂量依赖的细胞毒性，如通过细胞成活力所测量到的(图1C)。不同的细胞系显示了对不同的灵敏度。所有这些细胞系之中，CHLA-20具有最高的EC50(36nm)，而LAN-5和SK-N-BE(2)具有最低的EC50。此外，当在体外治疗成神经细胞瘤细胞系72小时后，所有受检验的细胞系对溶解在溶剂DMSO中的显示比对更高的灵敏度(图2A-C)，表明肿瘤细胞更容易摄取溶液中白蛋白-结合制剂中的
我们进一步评价了在体外药物治疗之后的细胞凋亡。以增加浓度的(即，10、50或100ng/ml)培养横纹肌肉瘤RH4细胞48小时并以膜联蛋白V-FITC分析凋亡。膜联蛋白V-FITC结合蛋白结合至表达磷脂酰丝氨酸的细胞表面，所述磷脂酰丝氨酸是一种早期凋亡标记。在治疗之后，观察到由膜联蛋白V-FITC阳性染色所显示的增加的凋亡RH4细胞(图3)。随着(50或100ng/ml)的浓度越高，越多细胞从盖玻片脱离，但是几乎全部剩余的细胞显示了膜联蛋白V-FITC阳性染色。
在单次或重复药物给予之后，测量血浆和瘤内药物浓度。静脉内给予带有人横纹肌肉瘤(RH4)和成神经细胞瘤(SK-N-BE(2))异种移植物的小鼠不同剂量的(20mg/kg或30mg/kg，每周)或(10mg/kg/天，连续5天，或50mg/kg，每周)。在最后剂量后二十四小时，收集血液和肿瘤样本并使用LC/MS分析浓度。在两个肿瘤模型中，与相比，治疗显示了更低的血浆浓度，而组的瘤内浓度较高(图4A和4B)。因此，在药物给予后24小时，与相比，具有更高的肿瘤/血浆比。
在多个儿童肿瘤异种移植物中评估的体内抗肿瘤活性。在横纹肌肉瘤模型中，带有RH4和RD异种移植物的小鼠以(50mg/kg)和(30mg/kg)静脉内治疗。每周50mg/kg的剂量相当于人类中的每周150mg/m2的剂量，这是成年人中每周治疗的最高剂量。30mg/kg的也相当于成年人中的最高剂量。
和治疗二者均显著地抑制RH4肿瘤生长，在第8天的第二剂量后观察到肿瘤消退(图5A)。然而，与Abraxane和对照动物相比(图5B)，以治疗的动物显示了较低的体重，并且在第10天，在组中，7只小鼠中1只死亡，说明即使以较低的剂量，与相比具有更高毒性。在RH4模型中，与(13.6±2.07天)相比，以治疗观察到增加的局部无复发间隔(37.7±3.2天)。
在RD异种移植模型中，在第1天和第8天给予(30mg/kg，每周)或(50mg/kg，每周)。以治疗观察到肿瘤消退。与对照动物相比，治疗能够减慢RD肿瘤的生长，但这些肿瘤进行性生长，而没有肿瘤消退的体征。在第15天，当以(50mg/kg，每周)代替药物治疗时，在第一剂量的Abraxane之后，这些肿瘤快速地消退(图5C)。
评价RD异种移植模型中以紫杉醇/Abraxane治疗的肿瘤生长。在Abraxane治疗组中，带有肿瘤的小鼠接受Abraxane(50mg/kg，每周)治疗。在紫杉醇治疗组中，由于在紫杉醇组中紫杉醇治疗2周之后肿瘤大小达到终点，这些小鼠被随机分为两组，每组有5只动物：一组动物继续接受30mg/kg的紫杉醇，而另一组接受50mg/kg的Abraxane。在RD异种移植模型中，和治疗均显著地抑制肿瘤生长，但是仅在治疗的肿瘤中观察到肿瘤收缩(图5C)。
在RH4异种移植中，当肿瘤达到直径0.5cm以上，小鼠被随机分为三组(对照、Abraxane治疗和紫杉醇治疗)，每组7只动物。在第1、8、和15天给予(30mg/kg)或(50mg/kg)。测量并计算肿瘤体积为宽度2×长度×0.5。在第31天后，在治疗的小鼠中观察到完全消退(图6A)。然而，所有治疗的动物显示在11-15天之后肿瘤复发。在第52天，当复发的肿瘤达到直径0.5cm时，动物被随机分为两个治疗组：和以与上面相同的计划和剂量在第52、59和66天给予药物。监视肿瘤生长。如图6A中所示，复发的RH4异种移植物是对耐药性的，但依然对治疗敏感。在又以治疗的所有复发的肿瘤中观察到肿瘤消退。
在第29天之后在治疗的小鼠中观察到完全消退(图6B)。在37-42天之后，七只动物中六只发展复发的肿瘤。在第75天，当复发的肿瘤达到直径0.5cm，动物被随机分为两组：治疗和盐水对照。以与上面相同的计划和剂量，在第75、82和87天中给予或盐水。如图6B中所见，当再次以(50mg/kg，每周)治疗这些复发的RH4肿瘤时，来自的复发的肿瘤依然对应答，如图6B中所示。
在成神经细胞瘤异种移植模型中比较的不同计划和剂量(即，低剂量节拍(LDM)和标准最大耐受剂量(MTD)计划)。单独以任一载体、每天2、5和10mg/kg或每周50mg/kg的治疗皮下小鼠异种移植肿瘤(SK-N-BE(2)和CHLA-20)。对照小鼠接受盐水。以每天静脉注射2、5、10mg/kg的增加剂量的清楚地显示SK-N-BE(2)以剂量依赖方式更好抑制肿瘤生长(图7A)。2mg/kg/天剂量显示对肿瘤生长无显著效果，而每天5和10mg/kg剂量显著地抑制肿瘤生长。以每周静脉注射50mg/kg的观察到最强的抗肿瘤活性。还在CHLA-20异种移植模型中评估肿瘤生长。以Abraxane的标准最大耐受剂量(MTD；50mg/kg，每周)或低剂量节拍Abraxane(LDM；10mg/kg，每天)治疗带肿瘤的小鼠。在CHLA-20异种移植模型中，以每周50mg/kg静脉注射显示与以每天10mg/kg的LDM治疗相比类似的抗肿瘤活性(图7B)。
在SK-N-BE(2)转移性模型中进一步研究治疗的动物存活。以对照载体或(50mg/kg，每周静脉注射)治疗带肿瘤小鼠，所有治疗在肿瘤细胞接种之后14天开始。如图8A中所示，与对照组相比，治疗显著地延长动物存活(Abraxane组59天的中位数存活与对照组的32天；P<0.01)。与对照相比，治疗显著地增加这些小鼠的体重(图8B)。
为了确定的抗肿瘤活性是否是肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞的原因，在研究的结尾获得以不同剂量的或治疗的SK-N-BE(2)异种移植物并通过免疫组织化学(IHC)分析凋亡的标记(剪切的胱天蛋白酶-3)和有丝***的标记(磷酸组蛋白H3)。与肿瘤生长抑制的结果对应，与对照肿瘤相比，治疗显著地以剂量依赖方式增加凋亡的细胞数量，而以20mg/kg/每周的仅稍微增加肿瘤的凋亡(图9)。类似地，治疗也以剂量依赖的方式增加磷酸组蛋白H3阳性细胞(图10)。20mg/kg/每周的仅稍微增加肿瘤中磷酸组蛋白H3阳性细胞。
在单独的实验中，在给予(50mg/kg，静脉注射)或(30mg/kg，静脉注射)之后48小时，获得RH4异种移植物，并染色肿瘤部分以通过IHC分析磷酸组蛋白H3。在和治疗之后观察到显著增加群体的磷酸组蛋白H3阳性细胞(图11)。在体外和在体内二者均表现对儿童实体瘤显著的抗肿瘤活性。的治疗改善可与增强的瘤内递送相关。该临床前研究的结果支持在儿童实体瘤患者人群中的进一步试验。
实施例2.治疗儿童癌中的I/II期研究
该实施例报道了I期剂量探索研究以评估在具有儿童期实体瘤恶性肿瘤(如，横纹肌肉瘤(RMS)、成神经细胞瘤(NB)、或其它肿瘤类型，诸如非RMS软组织肉瘤和黑素瘤)的患者中的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制毒性(DLT)。在基线评估之后，患者(年龄范围在6个月和21岁的12-24位患者)进入治疗期。患者具有失败的一或二线治疗或具有难治疾病的迹象，并且表现对紫杉烷不显疗效的实体瘤(除了脑瘤)。以120mg/m2的起始剂量，通过三周中每周30分钟静脉输注给予随后1周的休息(28天周期)。基于非临床毒物学数据选择的起始剂量。
为确定DLT和MTD的治疗间隔考虑第一周期。使用标准的3+3设计确定的MTD，其中在每个剂量水平登记3位患者。如果没有观察到DLT，在下一剂量水平登记3位额外的患者。如果观察到1个DLT，该剂量水平被扩展至6位患者。如果在给定的剂量水平下，观察到2个DLT，则认为MTD被超出。6位患者的扩展群中，如果≤6分之1的患者经历DLT，这被定义为MTD。在下一剂量水平登记患者之前，所有患者以给定的剂量水平完成1个周期的治疗。
DLT被定义为(使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准[NCICTCAE]v3.0)任何3/4级非血液中毒、尽管治疗仍出现的3/4级恶心或呕吐、任何持续时间的4级血小板减少和持续>7天的4级无并发症的嗜中性白血球减少(即，没有发烧或传染)、需要住院治疗的4级发热的嗜中性白血球减少和需要治疗推迟超过3周的任何3级血液中毒。
在整个研究中，例行评价患者的毒性、应答评价和对剂量改进的可能需求。患者继续治疗，直到它们经历进行性疾病(PD)或不可接受的毒性、撤回许可或它们的内科医生感觉它们已没有继续治疗的必要。中止的患者完成最终的研究评估并进入30天的随访期。
实施例3：纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇用于治疗儿童骨肉瘤的临床前评估
SPARC在25例尤因肉瘤原发性肿瘤的大部分中表达，包括10例(40％)广泛表达(评分3，图13)，和另外的3例(12％)较有限表达。广泛的SPARC表达在取自具有再发性尤因肉瘤的患者的所有7个样本中可见。
使用1﹕100稀释执行抗骨连接素/SPARC抗体的测试。使用4μm的***固定的、石蜡包埋组织部分和VentanaDiscovery自动化免疫染色器，采用标准的免疫过氧化物酶技术，分析尤因肉瘤肿瘤组织。以包括染色的强度和程度二者的半定量方式对肿瘤中蛋白表达评分，限定在0-4的范围(0＝无表达、1＝染色的肿瘤细胞<10％，2＝10-50％，3＝50-80％以及4＝>80％)。染色强度分级如下：0＝无染色；1＝弱、淡黄色染色；2＝中等，黄色-棕色染色；和3＝棕色，强染色。通过将单个案例的组织柱面中观察的单一染色强度的总和除以每个案例可获得的柱面数目，计算免疫反应得分，如在Remmele等人“Recommendationforuniformdefinitionofanimmunoreactivescoreforimmunohistochemicalestrogenreceptordetectioninbreastcancertissue”,Pathologie1987；8:138-140中所描述的。
使用吉西他滨、nab-紫杉醇(即)或两种药物的组合治疗带有143.98.2骨肉瘤细胞的小鼠。简而言之，5×106个143.98.2骨肉瘤细胞或A673尤因肉瘤细胞被悬浮在100μl的PBS中并使用33％的基质胶(Matrigel)被皮下植入5-6周龄的雌性无胸腺nu/nu小鼠中。使用公式L·W2·(π/6)计算肿瘤体积，其中L＝最长的肿瘤直径和W＝垂直于L的最宽肿瘤直径。当肿瘤达到200-300mm3时，使用以下方式治疗动物：盐水对照、静脉注射30mg/kg的nab-紫杉醇1-5天的单一疗程、每周两次向腹膜内注射100mg/kg的吉西他滨直到死亡、或nab-紫杉醇和吉西他滨的组合。一旦肿瘤达到体重的10％(～2500mm3)，杀死小鼠。
在全部治疗组中可见生长抑制，并且将加入吉西他滨得到增加的活性(图14A，与单独的nab-紫杉醇相比，组合的p＝0.031；CON，对照；GEM，吉西他滨；ABX，nab-紫杉醇)。联合治疗延长存活(图14B；与单独的nab-紫杉醇相比，组合的p＝0.0311)。失重<15％，并且组合是可耐受的。
与对照相比，显著的生长抑制和提高的总存活也可见于使用单一5天疗程的单独nab-紫杉醇的尤因肉瘤模型中(p<0.0001；图14C和14D；CON，对照；GEM，吉西他滨；ABX，nab-紫杉醇)。尽管是同一治疗方案，由nab-紫杉醇的生长抑制在尤因肉瘤模型比在骨肉瘤模型中更明显。
为了进行统计分析，计算每组10只小鼠的样本将提供80％检验效能(power)以检测41％的肿瘤大小差异。假设相等方差，使用双尾、双样本学生T检验，以0.05的显著性水平计算功效。GraphPadPrism5软件被用于通过对数秩(log-rank)分析存活和通过双样本学生T检验分析肿瘤生长。
综上所述，在尤因肉瘤原发性肿瘤中的大部分，特别是再发性肿瘤中表达SPARC。当与在骨肉瘤中相似的探索[8]结合时，这提供了研究nab-紫杉醇在这些肿瘤中的生物原理。Nab-紫杉醇也抑制骨肉瘤的生长，如早些时候报道的(Yang等人“TheefficacyofAbraxaneonosteosarcomaxenograftsinnudemiceandexpressionofsecretedprotein,acidicandrichincysteine”,AmericanJournalofMedicalScience2012；344:199-205)，并且吉西他滨作为添加剂。
虽然为了清楚理解的目的通过说明和实例已经详细描述了前述发明，但是将实践某些微小的变化和修改对本领域内技术人员是显而易见的。因此，描述和实例将不被解释为限制发明范围。

Claims (21)

1.治疗人个体中实体瘤的方法，其包括将有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物给予至所述个体，其中所述个体不大于大约21岁。
2.权利要求1所述的方法，其中所述个体不大于大约18岁。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述实体瘤是腹部肿瘤、软组织肿瘤、骨肿瘤或眼肿瘤。
4.权利要求3所述的方法，其中所述实体瘤是软组织肉瘤。
5.权利要求4所述的方法，其中所述实体瘤是横纹肌肉瘤。
6.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述实体瘤是成神经细胞瘤。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述个体已经进行前期治疗。
8.权利要求7所述的方法，其中所述个体抵抗所述前期治疗或对所述前期治疗不显疗效。
9.权利要求7所述的方法，其中通过所述前期治疗所述个体已经发展。
10.权利要求7所述的方法，其中所述个体具有再发性实体瘤。
11.权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述前期治疗是基于紫杉烷的治疗。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中肠胃外给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
13.权利要求12所述的方法，其中静脉内给予所述包括含有紫杉烷和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒中的紫杉烷以白蛋白涂覆。
17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述组合物中白蛋白与紫杉烷的重量比是9﹕1或更小。
18.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中以大约100mg/m2至大约300mg/m2给予所述纳米颗粒组合物。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述人个体是大约6个月至大约5岁。
20.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述人个体是大约5岁至大约9岁。
21.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述人个体是大约10至大约15岁。
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