CN105188701A - 3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-n{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺和它的单盐酸盐的晶形 - Google Patents
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-n{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺和它的单盐酸盐的晶形 Download PDFInfo
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Abstract
本文公开了3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺游离碱和3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的新颖晶形、其药物组合物以及它们的制备和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月12日提交的美国临时专利申请序列号61/736,543；2012年12月13日提交的美国临时专利申请序列号61/737,007；以及2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/788,208的优先权，所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
背景
本申请涉及3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺和3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的新颖晶形、包含此类晶形的组合物，并且涉及它们的制备和使用方法。
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺具有化学式C29H27F3N6O，其对应于式量532.56g/mol。它的化学结构显示如下：
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的CAS登记号是943319-70-8。
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐具有化学式C29H28ClF3N6O，其对应于式量569.02g/mol。它的化学结构显示如下：
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的CAS登记号是1114544-31-8。
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的美国采用名称(USAN)和国际非专有名称(INN)是泊那替尼(ponatinib)。泊那替尼的替代性化学名称包括3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和3-[2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺。
3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的美国采用名称(USAN)和国际非专有名称(INN)是盐酸泊那替尼。盐酸泊那替尼的替代性化学名称包括3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)和3-[2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐。
泊那替尼是一种适用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)和其它疾病的多靶向酪氨酸激酶抑制剂。盐酸泊那替尼是一种处于临床开发中的用于治疗患有对先前酪氨酸激酶抑制剂疗法具有抗性或不耐受性的慢性期、加速期或爆发期CML或费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)的成年患者的小分子泛BCR-ABL(pan-BCR-ABL)抑制剂。与此类CML或Ph+ALL疗法相关的其它酪氨酸激酶抑制剂包括(甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate))和(尼罗替尼(nilotinib))(两者均来自NovartisAG)、(达沙替尼(dasatinib))(来自BristolMyersSquibbCompany)以及(博舒替尼(bosutinib))(来自PfizerInc)。盐酸泊那替尼的新药申请(NDA)于2012年7月30日向美国FDA提交。USFDA于2012年12月14日核准NDA，并且盐酸泊那替尼在商标名称(泊那替尼)下销售。
此外，盐酸泊那替尼通过抑制其它蛋白激酶而在临床上潜在适用于治疗牵涉的其它病症或病状。此类激酶和它们的相关病症或病状于O′Hare，T.等，CancerCell，第16卷，第5期，401-412(2009)和WO2011/053938中提及，所述文献与所述专利两者均据此出于所有目的以引用的方式并入本文。
已了解如泊那替尼和盐酸泊那替尼的活性药物成分(API)的潜在多晶型形式适用于开发药物。这是因为不了解API中存在或所需的具体多晶型形式可能导致API的制造不一致，并且因此用药结果可能在各批API之间变化。此外，重要的是发现API的潜在多晶型形式以使可出于类似原因***地确定那个形式历经一段延长时期的稳定性。一旦选择具体多晶型形式用于药物开发，重要的是能够可重现地制备那个多晶型形式。由于杂质有可能影响药物的性能，所以也合乎需要的是存在一种用于以高纯度制备API，如泊那替尼和盐酸泊那替尼的方法。
为申请人所知的公开盐酸泊那替尼的化学结构的最早专利公布是WO2007/075869，其也为申请人(ARIADPharmaceuticals，Inc.)所拥有，并且据此出于所有目的以引用的方式并入本文。WO2007/075869的实施例16陈述以固体形式获得产物：533m/z(M+H)。这个质量对应于泊那替尼的游离碱。实施例16也讨论泊那替尼的单盐酸盐的制备。实施例16既未具体提及所得盐酸泊那替尼是结晶的，也未指定盐酸泊那替尼的任何特定晶形。
公开为US2007/0191376的美国序列号11/644,849是WO2007/075869的对应申请，并且于2012年2月14日以美国专利号8,114,874授予，所述专利据此出于所有目的以引用的方式并入本文。美国序列号13/357,745是USSN11/644,849的接续申请，其也据此出于所有目的以引用的方式并入本文。
由申请人拥有的涵盖盐酸泊那替尼，并且到本申请的提交日期为止公开的其它专利申请包括WO2011/053938和WO2012/139027，其两者均据此出于所有目的以引用的方式并入本文。类似WO2007/075869，WO2011/053938或WO2012/139027均未指定盐酸泊那替尼的任何特定晶形。
概述
目前已发现泊那替尼与盐酸泊那替尼两者均可以某些结晶和其它多晶型形式存在，其中某些形式适于药物制剂开发。
在一个方面，本公开涉及泊那替尼的多晶型物。泊那替尼的多晶型物在本文中指定为晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J和晶形K。
在另一方面，本公开涉及包含治疗有效量的本文公开的泊那替尼的多晶型物以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本公开涉及盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形。盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形在本文中指定为晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J和晶形K。
在另一方面，本公开涉及包含治疗有效量的本文公开的盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本公开提供一种用于通过使泊那替尼与盐酸接触来制备盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形的方法。
在另一方面，本公开涉及一种通过向人施用治疗有效量的本文公开的泊那替尼的多晶型物来治疗所述人的对抑制蛋白激酶起反应的病症或病状的方法。在某些实施方案中，病症或病状是慢性骨髓性白血病(CML)。
在另一方面，本公开涉及一种通过向人施用治疗有效量的本文公开的盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形来治疗所述人的对抑制蛋白激酶起反应的病症或病状的方法。在某些实施方案中，当蛋白激酶是Bcr-Abl或其突变形式时，病症或病状是慢性骨髓性白血病(CML)或费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)。
附图简述
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括来进一步说明本发明的某些方面。可通过参照这些附图中的一个或多个，结合本文呈现的具体实施方案的详细描述来更好理解本发明。
图1是盐酸泊那替尼的11种固体形式的概述，所述固体形式包括在本文中鉴定为晶形A至K，并且发现以及公开的HCl多晶型物和假多晶型物。
图2是图1中鉴定的在本文中发现以及公开的盐酸泊那替尼的某些固体形式的概述。图2的图例如下：
a起始物质：通过冷冻干燥获得的晶形HCl1或非晶物质(Am)。
b出现率：总出现率包括在2期中进行的216个实验(在本文实施例1中描述)，对于所述实验，另外湿法分析39个样品或蒸发并分析母液，从而给出总计254个表征的物质。举例来说，“(3，1.2％)”对应于所述形式在254次测量中出现3次，从而给出1.2％的百分比。对于254次测量中的62次(9％)，产物产率太低以致不能鉴定固体形式，或物质是湿润的。
dAm：非晶形式。
图3是两批盐酸泊那替尼的晶形A的特征X射线粉末衍射(XRPD)图，其中在DVS湿度循环之前以及之后获得各批次的数据。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图4是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图5是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图6是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性热重分析(TGA)和伴有质谱分析挥发物的热重分析(TGMS)扫描。
图7是由盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中在300K下获得的盐酸泊那替尼于溶液中的特征性1H-NMR光谱(600MHz)。归一化强度显示在垂直轴上，并且化学位移(ppm)显示在水平轴上。
图8是由盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中在300K下获得的盐酸泊那替尼于溶液中的特征性19F-NMR光谱(564MHz)。归一化强度显示在垂直轴上，并且化学位移(ppm)显示在水平轴上。
图9是由盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中在300K下获得的盐酸泊那替尼于溶液中的特征性13C-NMR光谱(151MHz)。归一化强度显示在垂直轴上，并且化学位移(ppm)显示在水平轴上。
图10是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性质谱图，其中顶部质谱图是晶形A的观察质量，而底部质谱图是晶形A的以上显示的母体的子离子光谱。相对丰度显示在垂直轴上，并且原子量(m/z)显示在水平轴上。
图11是盐酸泊那替尼的晶形A的特征性质谱碎裂图。相对丰度显示在垂直轴上，并且原子量(m/z)显示在水平轴上。
图12显示根据本文指定为“盐酸泊那替尼晶形A的晶体数据和结构细化”的表中呈现的数据的盐酸泊那替尼的晶形A的结构。这个图12中的原子是根据原子类型来编码颜色：碳，灰色；氮，蓝色；氧，红色；氢，白色；氟，黄色；氯，绿色。
图13是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图14是由盐酸泊那替尼的晶形A获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图15是相较于晶形B(中间)和晶形C(顶部)的XRPD图的由盐酸泊那替尼的晶形A(底部)获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图16是由盐酸泊那替尼的晶形B获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图17是相较于晶形A的XRPD图(底部)的由盐酸泊那替尼的晶形C获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图样(顶部)。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图18是由盐酸泊那替尼的晶形C获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图19是由盐酸泊那替尼的晶形C获得的特征性热重分析(TGA)扫描。
图20是由盐酸泊那替尼的晶形C获得的特征性TGMS热谱图。
图21是由盐酸泊那替尼的晶形C获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图22是相较于晶形A和HCl3类别内的某些其它晶形的XRPD图的由盐酸泊那替尼的晶形D获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图23是由盐酸泊那替尼的晶形D获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图24是由盐酸泊那替尼的晶形D获得的特征性热重分析(TGA)扫描。
图25是由盐酸泊那替尼的晶形D获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。晶形A起始物质是以红色显示，而晶形D(PSM1)是以蓝色显示。
图26是由盐酸泊那替尼的晶形D获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图27是相较于晶形A和HCl5类别内的某些其它晶形的XRPD图的由盐酸泊那替尼的晶形F获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图28显示由盐酸泊那替尼的晶形F获得的两个特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。顶部扫描是VDS1的DSC曲线。底部扫描是VDS2的DSC曲线。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图29是由盐酸泊那替尼的晶形F(VDS1)获得的热重分析和SDTA(顶部)以及TGMS(底部)扫描的特征性叠加。
图30是由盐酸泊那替尼的晶形F(VDS2)获得的热重分析(顶部)以及TGMS(底部)扫描的特征性叠加。
图31是由盐酸泊那替尼的晶形F获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。晶形A起始物质是以红色显示，而晶形F(VDS1)是以绿色显示。
图32是由盐酸泊那替尼的晶形F获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。晶形A起始物质是以紫色显示，而晶形F(VDS2)是以红色显示。
图33是由盐酸泊那替尼的晶形F(VDS2)获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图34是相较于晶形A(底部)和HCl6类别内的某些其它晶形的XRPD图的由盐酸泊那替尼的晶形H获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图35显示由盐酸泊那替尼的晶形H获得的两个特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。顶部扫描是VDS3的DSC曲线。底部扫描是VDS4的DSC曲线。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图36是由盐酸泊那替尼的晶形H(VDS3)获得的热重分析(顶部)以及TGMS(底部)扫描的特征性叠加。
图37是由盐酸泊那替尼的晶形H(VDS4)获得的热重分析(顶部)以及TGMS(底部)扫描的特征性叠加。
图38是由盐酸泊那替尼的晶形H获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。晶形A起始物质是以紫色显示，而晶形H(VDS3)是以红色显示。
图39是由盐酸泊那替尼的晶形H获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。晶形A起始物质是以紫色显示，而晶形H(VDS4)是以红色显示。
图40是由盐酸泊那替尼的晶形H(VDS4)获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图41是图1中鉴定的各固体形式的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图的叠加，其中垂直轴表示相对强度(计数)，而水平轴表示2θ(度数)。自这个图的底部至顶部，以下固体形式和溶剂如下：起始物质盐酸泊那替尼(HCl1)(晶形A)、晶形HCl2(QSA12.1，溶剂：水)(晶形B)、晶形HCl2b(QSA21.1，溶剂：水)(晶形C)、晶形HCl3类(GRP12.1，溶剂：甲苯)(晶形D)、混合物HCl1+HCl4(GRP1.1，溶剂：六氟苯)(晶形E)、晶形HCl5(VDS28.1，溶剂：乙酸丁酯)(晶形F)、晶形HCl5b(VDS28.2，在干燥之后，溶剂：乙酸丁酯)(晶形G)和HCl6类(VDS6.1，溶剂：甲醇)(晶形H)。
图42显示以下各物(自顶部至底部，自左至右)的代表性数字图像：HCl6类(VDS6.1，vds0S0.0c：E1)、晶形HCl5(VDS28.1，vds05.0c：B3)、晶形HCl5b(VDS28.2，vds05.1c：B6)、混合物HCl1+HCl4(GRP1.1，grp02.0c：A1)、晶形HCl3类(GRP12.1，grp02.1c：L1)、晶形HCl2(QSA12.1，qsa00.1c：A2)和晶形HCl2b(QSA21.1，qsa00.1c：J2)。
图43是由盐酸泊那替尼的晶形J获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图44是由盐酸泊那替尼的晶形K获得的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。相对强度(以计数计)显示在垂直轴上，并且度数(2θ)显示在水平轴上。
图45显示盐酸泊那替尼的晶形A(底部图样)和非晶盐酸泊那替尼(顶部图样)的特征性XRPD图(溶剂：2，2，2三氟乙醇)，其中垂直轴表示相对强度(计数)，而水平轴表示2θ(度数)。
图46是非晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的特征性差示扫描量热法(DSC)热谱图。观察到峰值在259.4℃的强烈吸热事件，所述峰值对应于非晶形式的熔点。垂直轴表示热流量[mW]，并且水平轴表示温度(℃)。
图47是由盐酸泊那替尼的晶形H(VDS4)获得的特征性HPLC光谱。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。吸光度单位显示在垂直轴上(mAU)，并且时间(分钟)显示在水平轴上。
图48是泊那替尼的固体形式的表列概述，所述固体形式包括鉴定为晶形A至J的多晶型物和假多晶型物。
图49是鉴定为晶形A至J的泊那替尼多晶型物和假多晶型物的出现率、结晶方法、物理形式、吸热和纯度的表列概述。
图50显示泊那替尼游离碱晶形A(脱水物)的通过单晶体X射线分析确定的分子结构和编号方案。
图51显示泊那替尼游离碱晶形A(脱水物)的模拟以及实验获得的XRPD图。
图52是由泊那替尼游离碱的晶形A(脱水物)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图53显示B类泊那替尼/1，4-二噁烷(1∶1)溶剂合物(晶形B)的通过单晶体X射线分析确定的分子结构和编号方案。
图54是B类泊那替尼/1，4-二噁烷(1∶1)溶剂合物(晶形B)的模拟XRPD图。
图55显示B类泊那替尼/全氟苯(1∶1)溶剂合物(晶形B)的通过单晶体X射线分析确定的分子结构和编号方案。
图56是B类泊那替尼/全氟苯(1∶1)溶剂合物(晶形B)的模拟以及实验获得的XRPD图。
图57显示晶形B泊那替尼/2-甲基THF(1∶0.4)溶剂合物(上部图样)；晶形B泊那替尼/环己酮(1∶1)溶剂合物(中间图样)；和晶形A(底部图样)的XRPD图。
图58是由B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图59是B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图60是由B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图61是B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图62是由泊那替尼低晶形C(GEN3.1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图63是泊那替尼低晶形C(GEN3.1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图64显示泊那替尼低晶形C(GEN3.1)(顶部图样)和晶形A(底部图样)的XRPD图。
图65是由泊那替尼的晶形D(GEN5.1R1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图66是泊那替尼的晶形D(GEN5.1R1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图67显示泊那替尼的晶形D(中间图样)和晶形A(底部图样)的XRPD图。也显示泊那替尼的B类溶剂合物和晶形D的混合物的XRPD图(上部图样)。
图68是由E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图69是E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图70显示E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)(上部图样)；E类泊那替尼/氯仿溶剂合物(SLP3.1)(中间图样)；和晶形A(底部图样)的XRPD图。
图71是泊那替尼晶形F(AS16.2)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图72是由晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图73是晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图74显示如下一系列XRPD图：图1是晶形H(VLD2实验，在2周和干燥之后)；图2是晶形H(VLD1实验，在2周和干燥之后)；图3是晶形H(VLD1实验，自储液干燥的固体，在DVS之后)；图4是晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)；图5是晶形H(VLD19)；并且底图是晶形A的XRPD。
图75是与对晶形A获得的FT-IR光谱重叠的由泊那替尼的晶形H获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图76是与对晶形A获得的FT-IR光谱重叠的由泊那替尼的晶形H获得的特征性FT-IR光谱，针对波长1750-600nm的区域。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图77是对晶形I(GEN9.1)获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图78是晶形I(GEN9.1)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图79以重叠方式显示泊那替尼晶形I(上部图样)和晶形A(底部图样)的XRPD图。
图80显示如下XRPD图的叠加：图6是晶形A(VDS2，在稳定性研究之后)的XRPD图；图7是晶形J(VDS2)的XRPD图；图8是晶形J(筛选S10010A的VDS10)的XRPD图；并且图9是泊那替尼晶形A的另一XRPD图。
图81显示与对晶形A获得的FT-IR光谱重叠的由晶形J获得的特征性FT-IR光谱。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图82显示与对晶形A获得的FT-IR光谱重叠的由晶形J获得的特征性FT-IR光谱，针对波长1750-600nm的区域。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图83显示对以下所选泊那替尼游离碱多晶型物(自底部至顶部)获得的XRPD结果的叠加：晶形A(SM)；B类(QSAS7.1)；晶形C，低结晶(GEN3.1)；晶形D(GEN5.1)；E类(SLP3.1)；晶形F(SLP10.1)；晶形G(AS19.1)；晶形H(VDL19.1)；晶形I，低结晶(GEN9.1)；和晶形J，低结晶(VDS10.1)。
图84显示游离碱起始物质的XRPD图的叠加，其中两个图样代表两个批次(F09-05575：下部图样；以及F09-05576：上部图样)
图85是对泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05575获得的特征性差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图86是对泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05576获得的特征差示扫描量热法(DSC)扫描。热流量[mW]显示在垂直轴上，并且温度(℃)显示在水平轴上。
图87是泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05575的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图88是泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05576的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
图89是若干泊那替尼固体形式的物理稳定性的表列概述。
图90是所选游离碱形式的按比例扩大实验的结果的表列概述。
图91是在120mg规模下再产生的泊那替尼游离碱形式的各种表征的表列概述。
发明详述
发现3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺与3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐两者均可以各种固态晶形获得。
术语“晶形”或“多晶型形式”或“多晶型物”在本文中可互换使用，并且是指泊那替尼或盐酸泊那替尼的不同于泊那替尼或盐酸泊那替尼的非晶形式或泊那替尼或盐酸泊那替尼的其它形式的晶形，如通过某些物理性质(如热力学稳定性)、物理参数、x射线结构、DSC和制备方法所确定。
尽管多晶型性通常是指化合物能够结晶成一种以上不同晶体种类(具有相同化学结构，但物理化学性质十分不同)，但术语“假多晶型性”通常应用于溶剂合物和水合物晶形。然而，出于本公开的目的，真多晶型物以及假多晶型物两者(即水合物和溶剂合物形式)均包括在术语“晶形”和“多晶型形式”的范围内。此外，“非晶”是指无序固态。
应注意特定晶形的不同样品可共有相同的主要XRPD峰，但关于次要峰可存在XRPD图变化。关于XRPD，术语“约”在关于XRPD最大值(以2θ度数表示)使用时通常是指在2θ给定值的0.3度内。或者，当由本领域普通技术人员考虑时，术语“约”可指(在这个和所有情形下)值落在平均值的接受误差标准内。如本文所用，术语“分离的”和“基本上纯”是指相对于所选物质中存在的其它固体形式的总和，约50％以上的结晶泊那替尼或盐酸泊那替尼是以鉴定的晶形存在(如可通过本领域的方法来确定)。
定义和缩写
溶剂缩写：
·DCM二氯甲烷
·DMAN，N-二甲基乙酰胺
·DMFN，N-二甲基甲酰胺
·DMSO二甲亚砜
·TFE2，2，2-三氟乙醇
·THF四氢呋喃
·2-甲基THF2-甲基四氢呋喃
·EtOH乙醇
·MeOH甲醇
其它缩写(字母顺序)：
·Am非晶
·API活性药物成分
·AS反溶剂
·CI抗衡离子
·DSC差示扫描量热法
·DVS动态蒸汽吸附
·GRP用于研磨实验的识别符
·HPLC高效液相色谱法
·HT-XRPD高通量X射线粉末衍射
·HR-XRPD高分辨率X射线粉末衍射
·LC低结晶物质
·MS质谱分析法
·PSM用于冷却/蒸发结晶实验的识别符
·SAS溶解度评估
·SDTA单差示热分析
·S溶剂
·SM起始物质
·TGA热重分析
·TGMS与质谱分析法联用的热重分析
·VDL用于蒸汽向液体中扩散实验的识别符
·VDS用于蒸汽向固体上扩散实验的识别符
·XRPDX射线粉末衍射
分析方法
X射线粉末衍射
使用AvantiumT2高通量XRPD装置获得XRPD图。将板安装在配备有Hi-Star区域检测器的BrukerGADDS衍射计上。
使用山嵛酸银(针对长d间距)和刚玉(针对短d间距)校正XRPD平台。
在室温下使用单色CuKα辐射在1.5°与41.5°之间的2θ区域中进行数据收集，所述区域是XRPD图的最独特部分。在两个2θ范围(1.5°≤2θ≤21.5°(针对第一帧)，以及19.5°≤2θ≤41.5°(针对第二帧))内收集各孔的衍射图，其中各帧的暴露时间是90秒。背景扣除或曲线修匀不应用于XRPD图。在XRPD分析期间使用的载体物质为X射线所透过，并且仅略微影响背景。
热分析
由用热通量DSC822e仪器(Mettler-ToledoGmbH，Switzerland)记录的DSC热谱图获得熔融性质。用一小片铟(m.p.＝156.6℃；ΔHf＝28.45J.g-1)校正DSC822e的温度和焓。将样品密封在标准40μl铝盘中，用针穿孔，并且在DSC中在加热速率10℃min-1下自25℃加热至300℃。在测量期间，干燥N2气体在流速50mlmin-1下用于净化DSC设备。
通过TGA/SDTA测定由于溶剂或水自各种晶体样品的损失所致的质量损失。在TGA/SDTA851e仪器(Mettler-ToledoGmbH，Switzerland)中加热期间监测样品重量，产生重量对温度曲线。用铟和铝校正TGA/SDTA851e的温度。将样品称重至100μl铝坩埚中并密封。密封物用针穿孔，并且在加热速率10℃min-1下在TGA中将坩埚自25℃加热至300℃。干燥N2气体用于净化。
通过质谱仪OmnistarGSD301T2(PfeifferVacuumGmbH，Germany)分析自TGA样品析出的气体。后述质谱仪是一种在0-200amu的范围内分析质量的四极质谱仪。
数字成像
采用由AvantiumPhotoslider软件控制的PhilipsPCVC840KCCD照相机，自动收集各孔板的所有孔的数字图像。
按压
对于压缩测试，使用AtlasPowerPressT25(Specac)。AtlasPowerT25是一种在多达25吨下操作的助力液压机。
HPLC分析方法
使用配备有UV和MS检测器的Agilent1200SLHPLC***，遵循以下呈现的条件进行HPLC分析：
管柱：WatersSunfireC18(100×4.6mm；3.5μm)。
柱温：35℃
化合物完整性表示为如下由色谱图中除‘注射峰’之外的各峰的面积和总峰面积计算的峰面积百分比
目标化合物的峰面积百分比用作对样品中组分的纯度的指示。
I.泊那替尼单盐酸盐的多晶型形式
通过XRPD分析，发现盐酸泊那替尼的总计11种多晶型形式。11种新颖多晶型形式各自在本文中称为：HCl1(在本文中也称为“晶形A”)、HCl2(在本文中也称为“晶形B”)、HCl2b(在本文中也称为“晶形C”)、HCl3类(在本文中也称为“晶形D”)、HCl1+HCl4混合物(在本文中也称为“晶形E”)、HCl5类或仅HCl5(在本文中也称为“晶形F”)、HCl5b或HCl5去溶剂化物(desolvate)(在本文中也称为“晶形G”)、HCl6类(在本文中也称为“晶形H”)、HCl6去溶剂化物(在本文中也称为“晶形I”)、HCl7(在本文中也称为“晶形J”)和HCl8(在本文中也称为“晶形K”)。这11种多晶型形式的性质或来源指示于图1中。此外，提及的多晶型形式的某些特征也提供于图2中。举例来说，晶形A指示为盐酸泊那替尼的脱水物，并且另外以单晶体形式获得。
一般来说，盐酸泊那替尼的晶形相较于非晶盐酸泊那替尼具有有利于商业制备固体剂型的物理性质(如高稳定性等)。结晶盐酸泊那替尼与非晶盐酸泊那替尼之间的区别可易于以用于区分本文公开的盐酸泊那替尼的个别晶形的相同类型的物理化学数据(例如DSC、XRPD、热分析)观察到。
参照前述方法，现关注3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的各发现的多晶型物。
晶形A(HCl1)的特征：
脱水物HCl1(与起始物质相同的晶形)是发现的主要晶形。盐酸泊那替尼的化学结构已通过核磁共振光谱法(NMR)、质谱测定法(MS)、以及用来自元素和氯根分析的证实数据进行的单晶体X射线结晶学、傅里叶变换红外(FT-IR)光谱法和紫外(UV)光谱法的组合明确确定。盐酸泊那替尼的优选固体形式是无水结晶HCl-1固体形式或晶形A。
参照图3，通过X射线粉末衍射(XRPD)来分析盐酸泊那替尼ASI批次110020和CGAM批次F08-06057的样品。在各情况下，在DVS湿度循环之前和之后分析物质。使用高通量XRPD衍射计获得XRPD图。在室温下使用单色CuKα辐射在1.5°与41.5°之间的2θ区域中进行数据收集，所述区域是XRPD图的最独特部分。在两个2θ范围(1.5°≤2θ≤21.5°(针对第一帧)，以及19.5°≤2θ≤41.5°(针对第二帧))内收集各孔的衍射图，其中各帧的暴露时间是90秒。背景扣除或曲线修匀不应用于XRPD图。图3显示各自呈HCl-1固体形式的这些物质的X射线粉末衍射图。这个粉末图样与根据对HCl-1形式的单晶体X射线衍射实验模拟的粉末图样一致。在DVS湿度循环实验之前和之后获得的XRPD数据指示HCl-1固体形式在湿度循环之后得以维持。在图3中所示的晶形A的XRPD图中，以2θ度数显示至少一个或所有以下峰：5.9；7.1；10.0；12.5；16.4；19.3；21.8；23.8；和26.1。在某些实施方案中，晶形A的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。术语“约”应用于本公开中提及的这个和所有其它形式的各所列峰。
图4显示盐酸泊那替尼的晶形A的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图，其中观察到与XRPD有关的更多细节。图4中所示的晶形A的XRPD图以2θ度数显示至少一个或多个以下峰：5.9；7.1；10.0；12.5；13.6；14.1；15.0；16.4；17.7；18.6；19.3；20.4；21.8；22.3；23.8；24.9；26.1；27.0；28.4；30.3；31.7；和35.1。在某些实施方案中，晶形A的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：12.5；19.3；23.8；和26.1。在某些实施方案中，晶形A的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
在用HCl-1进行的差示蒸汽吸附(DVS)实验中，在恒温25℃下，相对湿度自45％循环至95％(吸附)、至0％(解吸)以及返回至45％(吸附)，其中每步的保持时间是60分钟。对盐酸泊那替尼CGAM批次F08-060507的这个DVS实验的结果展现在95％湿度下吸水1.1％，并且盐酸泊那替尼ASI批次110020展现在相对湿度95％下吸水1.4％。在循环至较低湿度时，这个吸水是可逆的。这些结果证明HCl-1不是吸湿性化合物。也通过在DVS实验之前和之后进行X射线粉末衍射(XRPD)分析来评估湿度循环对HCl-1的影响。XRPD数据揭示湿度循环对物质的固体形式无影响，其保持呈HCl-1固体形式。
参照图5，通过差示扫描量热法(DSC)测定呈HCl-1固体形式的盐酸泊那替尼的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在25℃至300℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析盐酸泊那替尼ASI批次110020的样品。观察到峰值在264.1℃的强烈吸热事件，所述峰值对应于晶形A的熔点。
参照图6，对盐酸泊那替尼ASI批次110020进行热重分析(TGA)和伴有质谱分析挥发物的热重分析(TGMS)。针孔坩埚中含有的样品在TGA仪器中在加热速率10℃min-1下自25℃加热至300℃，其中干燥N2气体用于净化。使用四极质谱仪分析自TGA析出的气体。呈HCl-1固体形式的盐酸泊那替尼ASI批次110020在释放时含有0.31重量％的水和0.85重量％的乙醇。TGA/TGMS实验指示在温度范围25-130℃和130-240℃之间分别观察到质量损失0.2％(水)和0.6％(乙醇，自结晶溶剂)。这些损失与在释放时的水和乙醇含量一致。乙醇自物质释放的温度高于水自物质释放的温度，但不与呈HCl-1固体形式的作为溶剂合物的盐酸泊那替尼相关。
对盐酸泊那替尼的晶形A进行使用多种1D和2DNMR方法的组合的广泛溶液相NMR研究以获得对1H、19F和13C共振的完整指定，并且因此确认盐酸泊那替尼的化学结构。在ARIADPharmaceuticalsInc.(Cambridge，MA)对溶解于氘化DMSO(DMSO-d6)溶剂中的盐酸泊那替尼(ASI批次110020)的样品进行分析。在300K的温度下在配备有5mmBBFOz-梯度探针的BrukerAvanceIII-600MHzNMR光谱仪上获得NMR光谱。所有1H化学位移都参照在2.5ppm处的DMSO峰。参照图7，显示盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中的1D1H-NMR光谱。1H共振32a由盐酸泊那替尼中的质子化哌嗪部分引起。出现在1H(图7)与13C光谱(图9)两者中的EtOH共振由盐酸泊那替尼中存在的残余EtOH引起。图8显示盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中的1D19F-NMR光谱，其中特征性化学位移在57.94ppm处。图9显示盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d6中的1D13C-NMR光谱。
表1概述泊那替尼单盐酸盐晶形A的自1H和13C-NMR实验获得的相关化学位移数据。信号的数目和它们的相对强度(积分)确认盐酸泊那替尼的晶形A的结构中的质子和碳的数目。根据以下即刻显示的原子编号方案报道这些化学位移数据：
表1：在300K下盐酸泊那替尼的晶形A于DMSO-d
6
中的
1
H和
13
C
化学位移数据(以ppm计)。
| 原子编号 | 基团 | 1H，ppm | 13C，ppm | 积分 | 1H多重性，Hz | 13C多重性，Hz |
| 3 | CH | 8.72 | 145.03 | 0.98 | m1 | |
| 4 | CH | 7.39 | 119.05 | 1.02 | dd2(J＝9.2，4.4) | |
| 5 | CH | 8.25 | 126.06 | ND7 | m | |
| 6 | C | - | 139.63 | - | - | |
| 8 | CH | 8.22 | 138.2 | ND | m | |
| 9 | C | - | 111.69 | - | - | |
| 10 | C | - | 81.11 | - | - | |
| 11 | C | - | 96.38 | - | - | |
| 12 | C | - | 121.76 | - | - | |
| 13 | C | - | 143.52 | - | - |
| 14 | CH | 7.54 | 130.03 | 1.01 | d3(J＝8.1) | |
| 15 | CH | 7.98 | 128.49 | 1.02 | dd(J＝8，1.4) | |
| 16 | C | - | 132.12 | - | - | |
| 17 | CH | 8.22 | 130.19 | ND | m | |
| 18 | CH3 | 2.6 | 20.36 | 3.09 | s4 | |
| 19 | C | - | 164.63 | - | - | |
| 21 | NH | 10.65 | - | 1.03 | s | |
| 22 | C | - | 138.53 | - | - | |
| 23 | CH | 8.13 | 123.54 | 1.02 | d(J＝8.4) | |
| 24 | CH | 7.71 | 131.42 | 1.01 | d(J＝8.4) | |
| 25 | C | - | 130.95 | - | - | |
| 26 | C | - | 127.53 | - | - | q6(J＝29.7) |
| 27 | CH | 8.25 | 117.42 | ND | m | q(J＝6.2) |
| 28 | CH2 | 3.66 | 56.56 | 2.01 | s | - |
| 35 | C | - | 124.25 | - | - | q(J＝272.9) |
| 37 | CH3 | 2.74 | 41.96 | 3.07 | s | |
| 30，348 | CH2 | 2.87 | 49.16 | 1.76 | m | |
| 30′，34′8 | CH2 | 2.52 | 49.16 | ND | m | |
| 31，338 | CH2 | 3.02 | 52.53 | 1.78 | m | |
| 31′，33′8 | CH2 | 3.35 | 52.53 | - | - | |
| 32a | NH | 10.85 | - | 0.74 | br.s.5 | |
| 36，38，39 | CF3 | 19F：-57.9 | - | - | - |
m：多重峰
dd：双二重峰
d：二重峰
s：单峰
br.s：宽单峰
q：四重峰
ND：由于1HNMR光谱中的光谱重叠而未测出。
由于对称性，共振对30和34以及共振对31和33具有简并化学位移。此外，这些共振的亚甲基质子以非对映异构对形式出现。
参照图10，使用ThermoFinneganExactive精确质谱仪和LTQXL离子阱质谱仪进行盐酸泊那替尼的晶形A的质谱实验和碰撞活化的MS2碎裂，其中所述质谱仪各自以正离子电喷雾模式操作。通过注射泵输注来将溶解于乙腈中的盐酸泊那替尼(ASI批次110020)的晶形A的样品引入质谱仪中。在Exactive质谱仪上使用全扫描模式获得盐酸泊那替尼的精确质量。在这个输注实验中观察到的质量是m/z533.2269(MH+)，其中计算的精确质量是533.2271(MH+)，从而产生质量差异0.2mmu(Δppm-0.38)(图10顶部)。盐酸泊那替尼在Exactive质谱仪上的碎裂光谱显示于图10中，并且含有来自m/z533.2269的产物离子(盐酸泊那替尼的分子离子)以及来自任何其它共洗脱化合物的离子。
图11显示在LTQXL离子阱质谱仪上获得的MS碎裂数据。图11(A)显示在输注期间样品的全扫描MSm/z533(MH+)。图11(B)(MS2扫描)显示所选质量m/z533的片段光谱。图11(C)和图11(D)分别显示来自m/z433和260的产物离子；离子m/z433和260本身是来自m/z533的初始产物离子(分子离子)。
单晶体X射线衍射分析用于确定盐酸泊那替尼的晶形A的晶体结构。使用蒸汽向液体中扩散结晶方法，利用盐酸泊那替尼CGAM批次F08-06057获得呈脱水物HCl-1形式的盐酸泊那替尼的单晶体。通过单晶体X射线衍射分析使用甲醇作为溶剂，以乙酸乙酯作为反溶剂获得的单晶体。根据先前实验，已知这个形式的晶体衍射良好，引起图12中所示的盐酸泊那替尼的结构的解析，其中结晶学参数概述于表2中。与先前描述的对盐酸泊那替尼的NMR分析一致，哌嗪的末端氮是盐酸泊那替尼中的质子化位点。氯抗衡离子在晶体结构中紧密邻近于质子化位点存在。基于这个结构分析，确定晶形A是无水形式。
表2：盐酸泊那替尼晶形A的晶体数据和结构细化。
| 识别码 | S11022 |
| F(000) | 2368 |
| 晶体尺寸[mm3] | 0.40×0.30×0.20 |
| 用于数据收集的θ范围[°] | 3.2-32.5 |
| 收集的反射数 | 29574 |
| 独立反射数 | 10117[Rint＝0.0395] |
| 0＝32.5°的完整度[％] | 98.8 |
| 最大和最小透射 | 0.9632和0.9283 |
| 数据/限制/参数 | 10117/0/473 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.070 |
| 最终R指数[1＞2σ(l)] | R1＝0.0644，wR2＝0.1501 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.0957，wR2＝0.1672 |
盐酸泊那替尼ASI批次110020的晶形A的衰减全反射(ATR)FT-IR光谱显示于图13中。表3提供基于图13中所示的FT-IR的盐酸泊那替尼的所选IR谱带指定的概述。
表3：盐酸泊那替尼的所选IR谱带指定
| 吸收谱带 | 频率(cm-1) | 图13中的区域 |
| C-H伸缩(vCH3，vCH2) | 2938.1(2870-2960) | A |
| N-H伸缩 | 3242.1 | A |
| C＝C伸缩 | 2220.0 | B |
| C＝O伸缩(酰胺1) | 1669.8 | C |
| N-H弯曲(酰胺2) | 1531.8 | D |
| C-N伸缩 | 1314.9 | F |
| C-F伸缩 | 1122.6 | H |
| 芳族C-H面外弯曲 | 857.3，789.7 | 1 |
在FT-IR中，官能团区域自4000cm-1延伸至1300cm-1。在自3300cm-1至2800cm-1的区域(区域A)中，存在多个重叠，吸收谱带由氢与某一其它原子之间的伸缩振动引起，所述伸缩可能是都存在于盐酸泊那替尼的结构中的酰胺N-H伸缩、芳族C-H伸缩(来自咪唑并-哒嗪杂环和苯基)和脂族C-H伸缩(在甲基和亚甲基中)。在2100-2260cm-1(区域B)中的微弱谱带是由于三重C-C键伸缩。可预期归因于酰胺C＝O伸缩(酰胺1)的中等强度谱带在1640-1690cm-1范围内，可能是在1669.8cm-1(区域C)下观察到的谱带。仲酰胺N-H弯曲产生在1500-1560cm-1的范围内(酰胺2)的吸收谱带，其中观察到两个强烈谱带(区域D)。在1300-1600cm-1的范围内观察到的多个微弱至中等谱带是由于(杂)芳族共振稳定化双C-C和双C-N键(环伸缩振动)以及C-H弯曲振动(来自甲基和亚甲基)(区域E)。可预期芳族和脂族胺C-N伸缩谱带分别在1250-1335cm-1的范围内以及在1250-1020cm-1的范围内，其中观察到多个谱带，包括在1314.9cm-1处的特别强烈谱带(区域F、G)。指纹区1300至910cm-1是复杂的，其中在1122.6cm-1处具有可能归因于C-F伸缩的强烈宽谱带(区域H)。芳族区域910至650cm-1吸收谱带主要是由于杂芳族环C-H键的面外弯曲，从而指示化合物具有杂芳族性质(区域I)。FT-IR光谱中的这些数据支持盐酸泊那替尼的晶形A具有提出的结构。
进行用以测定晶形A的纯度的实验。参照图14，测定盐酸泊那替尼的晶形A的纯度是99.8160％(面积百分比)。
晶形B(HCl2)的特征：
由评估在TFE/水中的溶解度获得晶形HCl2，并且它在环境条件下在测量板储存之后一天转化以形成HCl2b，如通过对具体样品的XRPD再测量所确认。HCl2也在本文所述的于2期中进行的实验中自水性溶剂***(水和MeOH/水)获得，并且它也在环境条件下储存后转化以形成HCl2b(参见图2中的概述)。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形B。图15显示以下各物的XRPD图(自底部至顶部)：起始物质(晶形A)、晶形HCl2(晶形B)(QSA12.1，溶剂：水)和晶形HCl2b(晶形C)(QSA12.2，在环境条件下数天之后再测量)。在图15中所示的晶形B的XRPD图中，以2θ度数显示至少一个或所有以下峰：3.1；6.5；12.4；13.8；15.4；16.2；17.4；18.0；20.4；23.2；24.4；26.1；和26.9。为供参照，在图15中所示的晶形C的XRPD图中，以2θ度数显示至少一个或所有以下峰：6.5；12.4；13.8；17.4；18.0；20.6；22.0；23.0；25.5；26.5；和27.4。在某些实施方案中，晶形B的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：13.8；15.4；17.4；18.0；26.1；和26.9。在这些实施方案中，晶形B和C的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
进行用以测定晶形B的纯度的实验。参照图15，测定盐酸泊那替尼的晶形B的纯度是99.7535％(面积百分比)。
晶形C(HCl2b)的特征：
晶形C是一种水合形式。晶形HCl2b最初由溶解度评估实验，通过在环境条件下晶形B历经许多天的转化获得，或直接自TFE/水溶剂混合物获得。晶形C也在2期实验中自水性溶剂***(水和水/DMSO)获得(参见图2中的概述)。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形C。图17显示以下各物的XRPD图(自底部至顶部)：起始物质(HCl1)和晶形HCl2b(QSA21.1，溶剂：水)。在图17中所示的晶形C的XRPD图中，以2θ度数显示至少一个或所有以下峰：3.1；6.5；12.4；13.8；17.4；18.0；20.6；22.0；23.0；25.5；26.5；27.4；28.4；和29.0。在某些实施方案中，晶形C的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：13.8；17.4；18.0；和25.5。在某些实施方案中，晶形C的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
参照图18，通过差示扫描量热法(DSC)测定盐酸泊那替尼的晶形C的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在25℃至300℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析样品。强烈吸热事件发生在T峰值＝122.9℃、T峰值＝158.2℃和T峰值＝256.2℃处。
图19显示QSA21.1的TGA和SDTGA热谱图。图20显示由实验QSA21.1获得的晶形C的TGMS热谱图。在温度间隔40℃-140℃中观察到质量损失4.3％(水)。API：水比率评估为1∶1.4。
进行用以测定晶形C的纯度的实验。参照图21，测定盐酸泊那替尼的晶形C的纯度是99.7850％(面积百分比)。
晶形D(HCl3类)的特征：
HCl3类主要自芳族溶剂获得，如可在图2中的概述中所见，例外之处是MeOH/乙腈混合物。使用于甲苯中进行的冷却-蒸发结晶在120mg规模下成功再产生晶形D。
基于热分析，将代表晶形D的样品指定为甲苯溶剂化形式(API∶甲苯1∶0.5)。所述形式在199.5℃下去溶剂，重结晶，并且在257.6℃(最可能对应于晶形A的熔点)下观察到二次熔融。HCl3类具有轻度吸湿性，其中在95％RH下水质量吸收2.5％。所述过程关于物理稳定性和样品外观是可逆的。
发现HCl3类样品在环境条件下储存8个月之后以及在DVS循环之后具有物理稳定性。然而，在湿度室(40℃/75％RH)中1周之后，HCl3类样品转化成HCl1。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形D。图22显示以下各物的XRPD叠加的XRPD图(自底部至顶部)：HCl1(AP24534盐酸盐起始物质)、HCl3类(PSM17，溶剂：甲苯)、HCl3(PSM1，溶剂：甲苯)、HCl1+HCl3(PSM1，在40℃/75％RH下一周之后)和HCl3(PSM1，在DVS之后)。在图22中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl3的至少一个或所有以下峰：8.2；10.1；10.9；14.9；16.0；16.3；16.8；17.7；18.7；20.2；22.9；24.0；25.6；26.7；和28.5。在某些实施方案中，晶形D的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：8.2；10.1；14.9；和25.6。在图22中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl3+HCl1的至少一个或所有以下峰：6.5；7.4；12.5；13.6；14.1；16.7；17.4；18.0；19.3；20.4；21.8；24.0；25.1；26.3；和28.0。在某些实施方案中，HCl3+HCl1的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：12.5；19.3；和26.3。在某些实施方案中，晶形D的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
参照图23，通过差示扫描量热法(DSC)测定盐酸泊那替尼的晶形D(PSM1)的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在25℃至300℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析样品。强烈吸热事件发生在T峰值＝199.5℃、T峰值＝204.1℃和T峰值＝257.6℃下。
参照图24，提供晶形D(PSM1)的TGA和SDTGA热谱图。在温度间隔120℃-220℃中观察到质量损失7.7％(甲苯，API∶溶剂比率是1∶0.51)。
参照图25，显示1750-500cm-1区域的FT-IR光谱。这些数据支持盐酸泊那替尼的晶形D具有提出的结构。此外，这个光谱显示晶形D相对于晶形A具有独特特性。
进行用以测定晶形D(PSM1)的纯度的实验。参照图26，测定盐酸泊那替尼的晶形D的纯度是97.3664％(面积百分比)。
晶形E(HCl4+HCl1的混合物)的特征：
HCl4仅以与晶形A的混合物形式由用六氟苯进行的研磨实验获得(参见图2中的概述)。
发现盐酸泊那替尼的晶形E在环境条件下储存后不具有物理稳定性。在储存8个月之后，通过XRPD再测量混合物HCl1+HCl4，并且它已转化成晶形A。
晶形F(HCl5类)的特征：
由本文描述的一个于乙酸丁酯中进行的蒸汽向固体上扩散实验获得晶形HCl5(参见图2中的概述)。通过DSC、循环-DSC、TGMS、FTIR、HPLC和DVS来表征HCl5类。探究在短期储存条件(即在40C和75％RH下一周)下的物理稳定性。HCl5类样品在环境条件下储存8个月之后具有物理稳定性，如通过XRPD所评估。在湿度室(40℃/75％RH)中1周之后，物质仍然是HCl5类，然而XRPD图略微不同。
DVS实验显示HCl5类具有高度吸湿性，其中水质量吸收37％。物质丧失它的结晶性，如在DVS实验之后通过XRPD所指示。
使用与用以鉴定先前发现的多晶型物的原始实验的条件相同的条件，在120mg规模下成功按比例扩大晶形F。进行两个按比例扩大实验，并且相应XRPD图指示形式与HCl5同结构。这些同结构形式连同HCl5和HCl5b一起指定为HCl5类或晶形F。
图27显示以下各物的XRPD叠加的XRPD图(自底部至顶部)：HCl1(晶形A起始物质)；HCl5和HCl5b(VDS28湿润和干燥，溶剂：乙酸丁酯)；HCl5类(VDS1，溶剂：乙酸丁酯)、低结晶(VDS1，在DVS之后)；HCl5类(VDS2，溶剂：乙酸丁酯)；和HCl5类(VDS2，在40°、75％RH下一周之后)。在图27中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl5的至少一个或所有以下峰：6.8；9.8；12.4；16.2；17.9；19.0；24.0；和25.1。在某些实施方案中，HCl5的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：9.8；12.4；和25.1。在图27中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl5类的至少一个或所有以下峰(顶部图样)：7.9；8.7；9.7；11.4；15.6；16.5；和25.8。在某些实施方案中，HCl5类的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：15.6；16.5；25.8。在某些实施方案中，晶形F的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
参照图28，通过差示扫描量热法(DSC)测定盐酸泊那替尼的晶形F(PSM1)的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在25℃至300℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析来自两个不同实验的样品。来自一个实验的样品(VDS1，顶部曲线)证实强烈吸热事件发生在T峰值＝120.7℃、T峰值＝184.3℃和T峰值＝209.4℃处。来自另一实验的样品(VDS2，底部曲线)证实强烈吸热事件发生在T峰值＝122.1℃、T峰值＝209.7℃和T峰值＝252.1℃处。
循环DSC实验显示在去溶剂化后，HCl5类转化成指定为“HCl5去溶剂化物”的形式，其在约210℃下熔融。
参照图29，提供晶形F的TGA/SDTA热谱图(VDS1，顶部)和TGMS(底部)热谱图。在温度间隔25℃-160℃中观察到质量损失17.1％(乙酸丁酯，API∶溶剂比率1∶1.01)。TG-MS分析显示HCl5类是API∶乙酸丁酯比率为1∶1的乙酸丁酯溶剂合物，并且它在约120℃下去溶剂。图30提供用于VDS2的晶形F的相应TGA/SDTA(顶部)和TGMS(底部)热谱图。在温度间隔25℃-160℃中观察到质量损失16.6％(乙酸丁酯，API∶溶剂比率1∶0.98)。
参照图31和32，显示1750-500cm-1区域的FT-IR光谱。这些数据支持盐酸泊那替尼的晶形F具有提出的结构。此外，这些光谱显示晶形F相对于晶形A具有独特特性。
进行用以测定晶形F(VDS2)的纯度的实验。参照图33，测定盐酸泊那替尼的晶形D的纯度是98.2833％(面积百分比)。
晶形G(HCl5b)的特征：
在完全真空下干燥3天后，通过HCl5的转化来获得盐酸泊那替尼的晶形G。发现HCl5b形式在环境条件下储存8个月之后具有物理稳定性。
本文在晶形F的情形下提供晶形G的表征数据。
晶形H(HCl6类)的特征：
由两个实验获得HCl6；所述实验即分别于MeOH/水和MeOH溶剂***中进行的蒸汽向溶液中和蒸汽向固体上的实验(参见图2中的概述)。不同时间点对物质取样显示相应XRPD图略微不同，在不受理论束缚下，指示HCl6是一类可能同结构的形式。使用与原始筛选实验的MeOH蒸汽向固体上实验的条件相同的条件，将HCl6类成功按比例扩大至120mg。
通过DSC、循环DSC、TGMS、FTIR、HPLC和DVS来表征HCl6类。探究在短期储存条件(即在40℃和75％RH下一周)下的物理稳定性。晶形H样品在环境条件下储存8个月之后具有物理稳定性，如通过XRPD所评估。在湿度室(40℃/75％RH)中1周之后，物质仍然是HCl6类，然而XRPD略微不同。
图34显示以下各物的XRPD叠加的XRPD图(自底部至顶部)：晶形A(盐酸泊那替尼起始物质)、HCl6类(VDS6，溶剂：甲醇)、HCl6类(VDS3，溶剂：甲醇)、HCl6(VDS3，在DVS之后)、HCl6类(VDS3，在气候室之后)、HCl6类(VDS4，溶剂：甲醇)和HCl6类(VDS4，在DVS之后)。在图34中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl6的至少一个或所有以下峰(紧靠在晶形A图样以上)：5.9；8.1；9.5；10.7；13.4；16.0；17.0；22.0；22.8；24.7；和28.3。在某些实施方案中，HCl6的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：8.1；10.7；13.4；24.7；和28.3。在图34中所示的XRPD图中，以2θ度数显示HCl6类的至少一个或所有以下峰(顶部图样)：8.0；10.2；10.9；11.8；14.1；15.4；16.3；19.9；22.3；23.7；25.0；和28.2。在某些实施方案中，HCl6类的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：10.2；15.4；23.7；25.0。在某些实施方案中，晶形F的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。尽管对两个样品的XRPD分析均显示在DVS操作之后观察到类似图样，但对VDS4的TGMS分析显示甲醇分子不再存在于样品中，而是它们已被水分子替换(从而假定形成属于HCl6类的半水合形式)。
参照图35，通过差示扫描量热法(DSC)测定盐酸泊那替尼的晶形H的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在25℃至300℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析来自两个不同实验的样品。来自一个实验的样品(VDS3，顶部曲线)证实在T峰值＝219.4℃处存在强烈吸热事件。来自另一实验的样品(VDS4，底部曲线)证实强烈吸热事件发生在T峰值＝219.4℃和T峰值＝256.8℃处。
参照图36，提供晶形H的TGA/SDTA热谱图(VDS3，顶部)和TGMS(VDS3，底部)热谱图。在温度间隔30℃-150℃中观察到质量损失5.4％(甲醇，API∶溶剂比率1∶1.01)，并且在温度间隔190℃-220℃中观察到质量损失0.3％(甲醇，API∶溶剂比率1∶0.05)。在图37处显示用于VDS4的晶形H的相应TGA/SDTA热谱图(顶部)和TGMS(底部)热谱图。在温度间隔30℃-150℃中观察到质量损失3.3％(甲醇，API∶溶剂比率1∶0.6)，并且在温度间隔190℃-220℃中观察到质量损失0.7％(甲醇，API∶溶剂比率1∶0.12)。
参照图38和39，显示1750-500cm-1区域的FT-IR光谱。这些数据支持盐酸泊那替尼的晶形H具有提出的结构。此外，这些光谱显示晶形H相对于晶形A具有独特特性。
进行用以测定晶形H(VDS4)的纯度的实验。参照图40，测定盐酸泊那替尼的晶形H的纯度是97.9794％(面积百分比)。
晶形I(HCl6去溶剂化物)的特征：
与晶形H的实验关联进行的循环DSC实验显示在去溶剂化后，HCl6类转化成指定为“HCl6去溶剂化物”的形式，其在约220℃下熔融。
晶形J(HCl7)的特征：
晶形J是盐酸泊那替尼的五水合物，并且是在单晶体分析的情形下发现。晶形J是鉴定的最稳定水合结构，如于水中在三水合物与五水合物之间的竞争性浆液所显示。
在用溶剂混合物甲醇/水(20∶80)以及作为反溶剂的乙酸正丁酯进行的蒸汽扩散实验中获得具有适合尺寸的单晶体。自结晶小瓶收集尺寸约为0.45×0.25×0.12mm的一种平行六面体单晶体，并且安放在玻璃纤维上。结晶学数据(收集直至θ＝27.5°)列于表4中。
表4：晶形J的晶体数据和结构细化
| 识别码 | 晶形J(五水合物) |
| Dc[g/cm3] | 1.352 |
| μ[mm-1] | 0.186 |
| F(000) | 1384 |
| 晶体尺寸[mm] | 0.45×0.25×0.12 |
| 用于数据收集的θ范围[°] | 2.8→27.5 |
| 收集的反射数 | 24343 |
| 独立反射数 | 7410[Rint＝0.0450] |
| θ＝27.5°的完整度[％] | 99.6 |
| 最大和最小透射 | 0.9781和0.9211 |
| 数据/限制/参数 | 7410/0/542 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.030 |
| 最终R指数[l＞2σ(l)] | R1＝0.0630，wR2＝0.1502 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.1064，wR2＝0.1758 |
不对称单元包含阳离子、氯阴离子和五个水分子(五水合物)。水分子是通过氢键(H键)与阴离子、阳离子和相邻水分子连接。
存在的H键排列的重要结果是以下事实：在这个晶体中，两种带电荷原子(即来自API的质子化氮和氯阴离子)是由若干水分子桥接/分隔。
图43显示盐酸泊那替尼的晶形J的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。图43中所示的晶形J的XRPD图以2θ度数显示至少一个或多个具有相对强度20％或大于20％的峰：6.1；7.0；13.3；16.4；20.7；22.2；23.9；25.5；和29.1。在某些实施方案中，晶形J的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：7.0；22.2；和25.5。在某些实施方案中，晶形J的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
晶形K(HCl8)的特征：
在单晶体分析的情形下发现晶形K。使单晶体在用TFE/H2O混合物(50∶50)进行的缓慢蒸发实验中生长。分析尺寸约0.40×0.30×0.25mm的一个块样单晶体。尽管所述晶体较大，但它的衍射十分不良，此指示在结构方面的部分无序。因此，仅记录直至θ＝25°的测量。结晶学参数列于表5中。
表5：晶形K的晶体数据和结构细化
| 识别码 | 晶形K(三氟乙醇溶剂合物水合物) |
| 晶体尺寸[mm3] | 0.40×0.30×0.25 |
| 用于数据收集的θ范围[°] | 2.1→25 |
| 收集的反射数 | 8812 |
| 独立反射数 | 5866[Rint＝0.0247] |
| θ＝25°的完整度[％] | 99.0 |
| 最大和最小透射 | 0.9548和0.9290 |
| 数据/限制/参数 | 5866/0/440 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.035 |
| 最终R指数[l＞2σ(l)] | R1＝0.0762，wR2＝0.2160 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.0931.wR2＝0.2366 |
混合TFE溶剂化/水合形式的结构包含阳离子、氯阴离子和两个中性实体：三氟乙醇和水分子。在这个结构中，尽管水分子涉及H键，但它们不分隔带电荷原子(与五水形式和三水形式相反)。TFE和水分子仅充当氢键网状结构中的供体。具体对于水分子来说，仅一个氢原子充当供体，此可导致水分子无序以及水分子相较于API分子的比率不是化学计量的事实。
图44显示盐酸泊那替尼的晶形K的特征性X射线粉末衍射(XRPD)图。图44中所示的晶形K的XRPD图以2θ度数显示至少一个或多个具有相对强度20％或大于20％的峰：6.1；7.4；13.5；17.4；18.5；20.7；23.9；和28.3。在某些实施方案中，晶形K的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：7.4和23.9。在某些实施方案中，晶形K的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
盐酸泊那替尼的非晶形式的特征：
图45显示盐酸泊那替尼的晶形A(底部图样)和非晶盐酸泊那替尼(顶部图样)的XRPD图(溶剂：2，2，2三氟乙醇)。易于显而易知的是晶形A具有一组在特定2θ角度下的不同峰，而非晶盐酸泊那替尼不具有任何确定峰。
此外，非晶盐酸泊那替尼相较于非晶盐酸泊那替尼的晶形A具有独特熔融温度。图46显示非晶盐酸泊那替尼的特征性差示扫描量热法(DSC)热谱图。观察到峰值在259.4℃的强烈吸热事件，所述峰值对应于非晶形式的熔点。这个熔点不同于用盐酸泊那替尼的晶形A(其显示熔点是264.1℃)观察到的熔点。
非晶盐酸泊那替尼和盐酸泊那替尼的晶形A的独特且不同物理性质似乎不归因于相应物质的纯度。在非晶盐酸泊那替尼的情况下，通过HPLC测定物质具有纯度99.7877％(面积百分比)(参见图47)，而测定盐酸泊那替尼的晶形A的纯度是99.8％(面积百分比)。
实施例1
发现多晶型形式
用以发现盐酸泊那替尼的多晶型形式的初始尝试分成两个时期。1期包括起始物质表征、可行性测试和溶解度研究以为2期溶剂选择提供数据。2期包括在毫升(ml)规模下进行的192个多晶型物筛选实验。这些初始尝试导致发现8种多晶型形式，即晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G和晶形H。
1期：起始物质表征
提供约24克呈淡黄色固体状的化合物盐酸泊那替尼。通过XRPD、数字成像、DSC、TGMS和HPLC来表征这种起始物质。起始物质3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是以结晶物质(指定为HCl1)形式提供，并且通过HPLC评估它的化学纯度为99.8％。TGA和TGMS分析显示在热分解过程之前在温度间隔25℃-240℃中质量损失0.7％(残余乙醇)。DSC分析显示T峰值＝264.8℃的吸热事件可能与化合物3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的熔融和/或分解相关。
1期：溶解度研究
采用一组20种溶剂对盐酸泊那替尼起始物质进行定量溶解度测试。在平衡时间24小时下制备浆液，此后过滤浆液。通过HPLC由饱和溶液测定溶解度。通过XRPD来表征残余固体。结果概述于表6中。
表6：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基]-4-甲基-N-{4-[4-甲基哌
嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的溶解度研究
所有测试都在室温下在搅拌下进行。
1基于XRPD分析评估由浆液获得的固体形式。
2低于范围，低于检测限，浓度低于0.22mg/ml
3超过范围，物质溶解，浓度高于200mg/ml。
4非晶
在19个表6中所示的实验中，在19种不同溶剂中进行的溶解度评估之后分析的物质似乎与指定为晶形HCl1的起始物质具有相同形式。在2，2，2-三氟乙醇中进行的实验QSA13中，物质在所选浓度下完全溶解，并且在蒸发溶剂之后获得的样品产生非晶物质。来自两种于水中的浆液(QSA12和QSA21)的固体产生两种不同形式，分别是晶形HCl2和晶形HCl2b。在环境条件下储存数天之后，晶形HCl2转化成晶形HCl2b，并且它因此可不被进一步表征。在进一步表征后，确定晶形HCl2b是水合形式(API/水比率1∶1.4)。
1期：可行性研究
进行可行性测试以试图获得可用于研究的2期部分的一些结晶技术中的非晶起始物质。采用两种技术，即研磨和冷冻干燥。以下呈现结果。
研磨。用两个不同持续时间在30Hz频率下进行两次研磨实验。在研磨60分钟之后，结晶起始物质转化成非晶。在120分钟之后，所得物质保持非晶，其化学纯度是99.6％。
冷冻干燥。用3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐进行八次冷冻干燥实验。这些实验概述于表7中。
表7：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[（4-甲基哌
嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的冷冻干燥可行
性研究
1基于TGMS结果。2通过HPLC测定的化学纯度。
化合物盐酸泊那替尼在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷中的溶解度太低以致不能以良好状况应用冷冻干燥程序。在如甲醇、2，2，2-三氟乙醇(TFE)和TFE/水混合物的溶剂下，获得非晶物质。在自纯TFE或用TFE含量较高的溶剂混合物获得的样品中，在干燥粉末中检测到11％的残余溶剂(根据TGMS结果)。自甲醇和TFE/水(50∶50)获得的样品分别含有仅0.9％和1.5％的较少残余溶剂。在额外干燥24小时之后，自TFE/水(50∶50)产生的非晶物质中残余溶剂的量可降低至低于1％。对于自甲醇和TFE/水(50∶50)获得的两个非晶样品，通过HPLC评估的化学纯度均为99.8％。因为在用甲醇进行的冷冻干燥实验中观察到蠕变，所以选择使用TFE/水(50∶50)的程序来用于产生待用于2期的冷却-蒸发结晶和蒸汽向固体上扩散实验中的非晶盐酸泊那替尼。
2期：多晶型物发现
使用192种不同条件在毫升(ml)规模下进行盐酸泊那替尼的多晶型物筛选实验，其中应用6种不同结晶程序：(1)冷却-蒸发；(2)反溶剂添加；(3)研磨；(4)浆化；(5)蒸汽向溶液中扩散；和(6)蒸汽向固体上扩散。在完成筛选实验之后，收集物质，并且通过XRPD和数字成像加以分析。
冷却-蒸发结晶实验。采用36种不同溶剂和溶剂混合物以及1种浓度，于1.8ml小瓶中进行表8处所示的在毫升规模下的36个冷却-蒸发实验。在各小瓶中，称重25mg非晶盐酸泊那替尼。接着添加筛选溶剂以达到浓度约60mg/ml。密闭也含有磁性搅拌棒的小瓶，并且放置在AvantiumCrystal16中以经受温度分布(如下表9中所述)。冷却混合物至5℃，并且在那个温度下保持48小时，随后将小瓶放置在真空下。在200mbar或10mbar下蒸发溶剂数天，并且通过XRPD和数字成像加以分析。
表8：使用冷却-蒸发方法的用于36ml实验的实验条件
表9：用于36个冷却-蒸发实验的温度分布
| 实验 | 加热速率 | T初始 | 保持 | 冷却速率 | T最终 | 保持 |
| PSM1-36 | 10 | 60 | 60 | 1 | 5 | 48 |
添加反溶剂的碰撞结晶实验。对于碰撞结晶实验，使用1种溶剂和24种不同反溶剂(参见表9)，应用36种不同结晶条件。反溶剂添加实验已向前进行。制备储液，盐酸泊那替尼的浓度是在过滤入8ml小瓶中之前平衡24小时之后在环境温度下在饱和状态下获得的浓度。使用溶剂与反溶剂比率1∶0.25，向各个这些小瓶中添加不同的反溶剂。因为不发生沉淀，所以这个比率增加至1∶4，其中各次添加之间的等待时间是60分钟。当仍然未发生沉淀时，在室温下在真空下完全蒸发溶剂。在蒸发之后，实验导致不具有产率。
表9：碰撞结晶实验
研磨实验。滴加研磨技术使用添加至物质3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐中的少量溶剂，用2个不锈钢研磨球在不锈钢研磨罐中研磨。以这个方式，探究24种不同溶剂(参见表10)的影响。通常，将30mg起始物质称重于研磨容器中，并且添加10μl溶剂至容器中。在30Hz下在120分钟期间进行研磨实验。随后通过XRPD和数字成像来分析各湿润物质。
表10：用于研磨实验的实验条件
| 实验 | 溶剂 | 重量(mg) | 体积(μl) |
| GRP1 | 六氟苯 | 30.6 | 10 |
| GRP2 | 环己烷 | 31.4 | 10 |
| GRP3 | 乙腈 | 28.8 | 10 |
| GRP4 | 乙二醇二甲基醚 | 28.6 | 10 |
| GRP5 | 二乙氧基甲烷 | 29.9 | 10 |
| 实验 | 溶剂 | 重量(mg) | 体积(μl) |
| GRP6 | 正庚烷 | 31.0 | 10 |
| GRP7 | 2，2，4-三甲基戊烷 | 31.0 | 10 |
| GRP8 | 水 | 30.0 | 10 |
| GRP9 | 硝基甲烷 | 30.0 | 10 |
| GRP10 | 1，4-二噁烷 | 29.8 | 10 |
| GRP11 | α，α，α-三氟甲苯 | 30.5 | 10 |
| GRP12 | 甲苯 | 30.4 | 10 |
| GRP13 | 2-硝基丙烷 | 30.3 | 10 |
| GRP14 | 1-硝基丙烷 | 30.4 | 10 |
| GRP15 | 对二甲苯 | 30.6 | 10 |
| GRP16 | 1-氟辛烷 | 30.6 | 10 |
| GRP17 | 乙酸异戊酯 | 30.3 | 10 |
| GRP18 | 邻二甲苯 | 29.0 | 10 |
| GRP19 | 正壬烷 | 29.6 | 10 |
| GRP20 | 环己酮 | 29.8 | 10 |
| GRP21 | 二乙二醇-二甲基醚 | 29.7 | 10 |
| GRP22 | 仲丁基苯 | 29.1 | 10 |
| GRP23 | 癸烷 | 28.9 | 10 |
| GRP24 | (R)-(+)-柠檬烯 | 28.6 | 10 |
浆化实验。用化合物盐酸泊那替尼和24种溶剂在10℃和30℃下持续2周进行总计48个浆化实验。表11概述实验条件。通过在受控温度下搅拌物质于溶剂中的混悬液来进行实验。在浆化时间结束时，将小瓶离心，并且分离固体和母液。在室温下在完全真空下进一步干燥固体，并且通过XRPD和数字成像加以分析。
表11：用于浆化实验的实验条件
蒸汽向溶液中扩散。对于蒸汽扩散实验，在室温下使盐酸泊那替尼的饱和溶液暴露于溶剂蒸汽两周。将一定体积的饱和溶液转移至敞开的8ml小瓶中，并且放置在具有2ml反溶剂(参见表12)的密闭的40ml小瓶中。在两周之后，检查样品的固体形成。在真空(200mbar或10mbar)下干燥样品，并且导致不具有产率。基于结果，用如表中所述的12种不同结晶条件进行额外实验，即实验IDVDL25-VDL36。
表12：用于蒸汽向溶液中扩散的实验条件
蒸汽向固体上扩散。对于蒸汽扩散实验，在室温下使非晶盐酸泊那替尼暴露于溶剂蒸汽两周。使具有非晶API的8ml小瓶敞开，并且放置在具有2ml反溶剂的密闭的40ml小瓶中(参见表13)。在两周之后，通过XRPD和数字成像来分析固体。如果固体被蒸汽液化，则在真空(200mbar或10mbar)下干燥样品，随后通过XRPD和数字成像来分析它们。
表13：用于蒸汽向固体上扩散的实验条件
在这些初始尝试期间的结晶实验中，对获得的干燥(并且如果可适用湿润)样品的XRPD分析揭示除非晶物质和起始物质晶形A之外，也存在7种其它多晶型形式。所述7种形式指定为HCl2、HCl2b、HCl3类、HCl5、HCL5b、HCl6类和混合物HCl1+HCl4。
在这些初始尝试的2期中获得的不同形式的出现率呈现于图2中。获得代表在这些2期实验中获得的各形式的XRPD图和数字图像。对在这些初始尝试的1期中获得的形式的表征概述于表14中。
表14：盐酸泊那替尼的某些多晶型形式的表征
a出现率：总出现率包括在2期中进行的216个实验，对于所述实验，另外湿法分析39个样品或蒸发并分析母液，从而给出总计254个表征的物质。举例来说，“(3，1.2％)”对应于所述形式在254次测量中出现3次，从而给出1.2％的百分比。对于254次测量中的62次(9％)，一些产物的产物产率或散射强度太低以致不能鉴定固体形式，或物质是湿润的。
b结晶模式：冷却-蒸发(PSM)、添加反溶剂的碰撞结晶(AS)、研磨(GRP)、浆化(SLP)、蒸汽向固体上扩散(VDS)和蒸汽向溶液中扩散(VDL)。冷冻干燥(FD)用于产生非晶物质(参见1期实验)。QSA(定量溶解度实验)，参见1期实验。
c根据TGMS结果评估的溶剂化状态。
d根据DSC结果评估的吸热。
e根据HPLC结果评估的化学纯度。
f在这个实验中未测出。
g通过单晶体分析确定的结构。
主要根据XRPD分析来指定在这些1期和2期实验中鉴定以及显示于图2中的多晶型形式。在这个分析的过程中，观察到一些图样在XRPD图的一般性指纹方面具有类似性，但显示一些小差异，如峰移位或更小的额外峰。将这些类型的图样群集为一类图样(例如HCl3类)。基于XRPD，推断某一类别内的XRPD图之间的类似性是通过以下事实来说明：这些固体形式是同晶型水合物/溶剂合物(类似的晶体堆积，但由在晶体结构中并入不同溶剂和水引起的单位晶胞参数略微不同)。
各类同晶型溶剂合物通过数字(HCl3类)或数字-字母组合(例如HCl2和HCl2b)加以指定。通过字母-数字组合指定的同晶型溶剂合物/水合物类别指示在实验中观察到这个类别的少数亚类(例如HCl2和HCl2b)。当在类别内可鉴定三个以上亚类时，对应于一类同晶型溶剂合物/水合物的所有XRPD图都根据一个数字来再分组(例如HCl3类)。
某一类别内或在用同一数字指定的类别之间的同晶型溶剂合物显示它们的XRPD图的类似性程度高于在用不同数字指定的同晶型溶剂合物类别的情况下的类似性程度。对于这些不同类的同晶型水合物/溶剂合物，较大的XRPD图差异反映晶体结构堆积显著不同。
在一些XRPD图中，相较于鉴定的形式观察到一个或两个额外峰。因为这些峰不可明确指定为已知形式，所以它们被指示为“附加峰”。
实施例2
进一步发现多晶型形式
进行后续尝试以分析3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的单晶体。此类尝试导致发现5种不同的假多晶型物，其中这些其它多晶型形式中的两个是先前未发现的。这两种新发现的多晶型形式在本文中指定为HCl7(在本文中也称为“晶形J”)和HCl8(在本文中也称为“晶形K”)。在这些随后实验中，三种不同结晶技术用于使具有适合尺寸的单晶体生长以进行分析：(1)缓慢蒸发结晶溶剂；(2)使反溶剂向3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的溶液中扩散；以及(3)温度控制结晶。总之，在这些随后实验中进行54个结晶实验以试图使盐酸泊那替尼的水合形式的单晶体生长以确定结构。
关于温度控制结晶，用醇和水的混合物(参见表15)准备24个实验。对于各实验，使用10mg盐酸泊那替尼。将API和溶剂的混合物快速加热直至80℃，并且缓慢冷却至室温(0.1℃/min)。
表15：温度控制结晶实验的实验条件
关于蒸汽向溶液中扩散，进行25个实验。对于各实验，将10mg盐酸泊那替尼溶解于1mlTFE/水(10∶90)或MeOH/水(30∶70)的混合物中。将各溶液放置在6ml小瓶中，将所述小瓶***含有3ml反溶剂的20ml小瓶中。将小瓶保持在室温下2-4周。细节报道于表16中。
表16：蒸汽扩散实验的实验条件
关于缓慢蒸发溶剂，将10mg盐酸泊那替尼放置在8ml小瓶中，并且添加2ml溶剂(溶剂的混合物)。在其中固体不溶解的那些情况下，加热小瓶至90℃。随后，使混合物缓慢冷却至室温(参见表17)。对于表17中的最后一项实验53，物质在已在90℃下保持数小时之后尚未完全溶解。
表17：缓慢蒸发实验的实验条件
本文公开的各多晶型形式是使用盐酸泊那替尼作为起始物质由特定结晶/溶剂模式制得。尽管先前已描述盐酸泊那替尼的合成(例如WO2007/075869和WO2011/053938)，但以下盐酸泊那替尼合成提供在实施例6处。
实施例3
盐酸泊那替尼晶形A的应力测试
晶形A是一种已自一定范围的溶剂可重现获得的结晶无水固体。晶形HCl-1具有固有化学稳定性，此直接与HCl1形式的热力学稳定性相关。晶形HCl-1对热、压力和湿度应力以及暴露于一些溶剂蒸汽稳定，并且具有热力学稳定性。已进行众多研究来确认它在配制(片剂)状态与未配制(原料药)状态两者下的稳定性。此类研究的结果提供于下表18中：
表18：对盐酸泊那替尼晶形A的应力研究
晶形HCl-1对热、压力和湿度应力以及暴露于一些溶剂蒸汽稳定，并且是迄今为止分离的热力学稳定性最大的固体形式。
进行实验以如下测试晶形HCl1的物理稳定性：
使晶形HCl1以及HCl1和非晶物质的50∶50物理混合物暴露于乙醇蒸汽两周(参见蒸汽扩散实验)。通过使晶形HCl1经受50和100kN/cm2(或4和8吨/平方厘米)的压力10秒来制备片剂。在环境条件下将晶形A储存在胶囊中多达17个月。通过高分辨率XRPD来分析这些样品。
获得的结果概述于表19中，并且获得XRPD测量结果和数字图像。它们显示在施加的应力条件内，多晶型晶形HCl1保持不变，从而确认它的良好物理稳定性。
表19.对晶形A的追踪研究的结果
实施例4
某些多晶型形式的稳定性
选择盐酸盐的8种固体形式的样品以研究它们的物理稳定性。选择代表获得的盐酸盐的各相关多晶型形式的两个样品。通过XRPD来再分析各样品。所述形式在环境条件下储存8个月之后的物理稳定性。结果概述如下：
在探究的条件下，HCl1、HCl2b、HCl3类、HCl5b和HCl6类具有物理稳定性；
HCl2转化成HCl2b(在环境条件下储存样品1天之后已发生这个转化)；
HCl5转化成HCl5b(在完全真空下干燥3天之后已发生这个转化)；
在环境条件下8个月之后，混合物HCl1+HCl4转化成HCl1。
表20.各盐酸盐形式的物理稳定性
a起始物质(SM)：通过冷冻干燥获得的晶形HCl1或非晶物质(Am)。b如在完成结晶实验之后通过XRPD所分类。
c结晶模式：冷却-蒸发(PSM)、添加反溶剂的碰撞结晶(AS)、研磨(GRP)、浆化(SLP)、蒸汽向固体上扩散(VDS)和蒸汽向溶液中扩散(VDL)。QSA(定量溶解度实验)。
d根据TGMS结果评估的溶剂化状态。
eNd＝未测出。
f在分别在室温下储存1天或在真空下干燥3天之后，HCl2和HCl5转化成HCl2b和HCl5b。
实施例5
制备晶形A
通过添加HCl(1.0当量)于乙醇中的溶液至泊那替尼游离碱的乙醇溶液中来以结晶物质形式形成盐酸泊那替尼的晶形A。通过添加种晶来使原料药(盐酸泊那替尼)在所述原料药合成过程的最后一步中结晶，此举产生原料药的极其一致以及特征性的粒度和范围。最后10数千克(multi-kilogram)规模批次的呈HCl-1形式的盐酸泊那替尼中的乙醇含量在0.8-1.2％的范围内。
在HCl-1形式中未发现乙醇或水的迹象；因此晶形A是脱水物。此外，HCl-1形式的晶体堆积不含有能够容纳乙醇或其它有机小分子的空隙。用以探究乙醇含量以及在干燥期间自盐酸泊那替尼移除乙醇的其它研究已指示在盐酸泊那替尼的晶形A中，乙醇似乎与晶体表面缔合。
晶形HCl-1的特征在于在所有批次的原料药中都在约1重量％的水平下一致存在残余乙醇。结晶学研究和其它研究已显示在晶体表面上存在(截留)残余乙醇，并且不是结晶单位晶胞的一部分，并且HCl-1不是乙醇溶剂合物或通道溶剂合物。在最后十数千克规模原料药批次中的乙醇水平已在0.8至1.2％的范围内。
II.泊那替尼游离碱的多晶型形式
以下在本公开的合成章节中(参见流程1)显示并讨论泊那替尼游离碱起始物质(AP23534)的制备。在本文以下阐述的本公开的题为“对泊那替尼游离碱化合物的可行性研究”的章节中讨论非晶游离碱的制备。
通过XRPD分析，开始于泊那替尼游离碱起始物质，发现泊那替尼的总计11种多晶型形式，包括脱水物以及水合物、溶剂合物和同晶型水合物/溶剂合物形式。11种新颖多晶型形式在本文中称为：晶形A、晶形B(或B类形式)、晶形C、晶形D、晶形E(或E类)、晶形F、晶形G、晶形H(或H类形式)、晶形I、晶形J和晶形K。
脱水物晶形A(熔点～200℃)是筛选中发现的主要晶形。晶形B包括4种同晶型溶剂合物，即1∶1二噁烷溶剂合物、1∶1全氟苯溶剂合物、1∶0.42-甲基THF溶剂合物和1∶1环己酮溶剂合物。晶形E包括氯仿和二氯甲烷同晶型溶剂合物。晶形D是溶剂化形式(例如DMA)。晶形F是单水合形式。晶形H包括2种同晶型溶剂合物，即1∶0.61-丙醇溶剂合物和1∶0.932-甲氧基乙醇溶剂合物。
对在3期和4期实验中获得的形式的指定主要基于XRPD分析。由此，可观察到一些图样在XRPD图的一般性指纹方面具有类似性，但显示一些小差异，如峰移位和/或小额外峰。将这些类型的图样群集为一类图样(例如B类)。基于XRPD，某一类别内的XRPD图之间的类似性可指示这些固体形式是同晶型水合物/溶剂合物(类似的晶体堆积，但由在晶体结构中并入不同溶剂和水引起的单位晶胞参数略微不同)。各类同晶型溶剂合物通过字母(B类)加以指定。
在一些XRPD图中，相较于各种鉴定的形式观察到一个或多个额外峰。因为这些峰不可始终明确指定为已知形式，所以当适当时它们被指示为“附加峰”(例如“晶形F附加峰”)。
对泊那替尼的多晶型物筛选包括在毫升规模上进行的6种类型的结晶方法。所述方法包括：添加反溶剂的碰撞结晶；研磨；浆化实验；蒸汽向溶液中扩散；冷却-蒸发结晶；和蒸汽向固体上扩散。以上讨论这些用于制备各种盐酸泊那替尼多晶型物的方法。以下将讨论所述方法在应用于泊那替尼游离碱多晶型物时的任何差异。
通过单晶体X射线数据分析来确定晶形A和2种晶形B溶剂合物的晶体结构。这些研究显示由晶形A在晶体结构中采用的构象以及2种晶形B溶剂合物中的溶剂纳入。
一般来说，本文公开的泊那替尼的这些各种晶形相较于非晶泊那替尼具有有利于商业制备固体剂型的物理性质(如高稳定性等)。结晶泊那替尼与非晶泊那替尼之间的区别可易于以用于区分本文公开的泊那替尼的个别晶形的相同类型的物理化学数据(例如DSC、XRPD、热分析)观察到。
图48和49提供针对泊那替尼的11种固体形式中的10种提供的表列概述，所述10种形式包括本文公开的鉴定为晶形A至J的多晶型物和假多晶型物。(晶形K将如下在本文中单独讨论，并且不是这个表列概述的一部分)。图48和49共同提供泊那替尼多晶型物的来源、出现率和各种特征。
参照图48，“LC”是指用作各种其它多晶型物的起始物质的低结晶泊那替尼(例如晶形C)。“A”是指作为泊那替尼的最丰富晶形的晶形A，其可用于通过以上提及的各种结晶模式来制备其它形式。出现在图48的表中的注脚如下：
(a)如在完成结晶实验之后通过XRPD所分类；
(b)结晶模式：冷却-蒸发(PSM)、添加反溶剂的碰撞结晶(AS)、研磨(GRP)、浆化(SLP)、蒸汽向固体上扩散(VDS)和蒸汽向溶液中扩散(VDL)。冷冻干燥(FD)用于产生低结晶物质(参见3期实验)。QSA：定量溶解度实验(3期)；
(c)出现率：总出现率包括在4期中进行的192个实验，对于所述实验，另外湿法分析61个样品或蒸发并分析母液，从而给出总计253个表征的物质。举例来说，“(6，2.4％)”对应于所述形式在253次测量中出现6次，从而给出2.4％的百分比。对于253次测量中的4次(1.6％)，一些产物的产物产率或散射强度太低以致不能鉴定固体形式，或物质是湿润的；
(d)PO：优选定向效应；以及
(e)起始物质：通过冷冻干燥获得的晶形A或低结晶(LC)物质。
参照用于评估盐酸泊那替尼多晶型物的前述方法，以下讨论3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺游离碱的多晶型物。
泊那替尼晶形A的特征
脱水物晶形A(与起始物质相同的晶形)是筛选中发现的主要晶形。泊那替尼晶形A的化学结构已通过单晶体X射线结晶学明确确定。观察到的泊那替尼的固体形式是无水结晶固体晶形A。
图50代表由单晶体X射线衍射获得的晶形A泊那替尼游离碱化合物(脱水物)的分子结构和编号方案。基于这个结构分析，确定晶形A是无水形式。
脱水物晶形A的结晶学数据(收集直至θ＝26°)列于表21中。
表21：泊那替尼晶形A的晶体数据和结构细化
| 识别码 | S10010A_AS37 |
| θ＝26°的完整度[％] | 99.6 |
| 最大和最小透射 | 0.9810和0.9598 |
| 数据/限制/参数 | 5340/0/357 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.023 |
| 最终R指数[l＞2σ(l)] | R1＝0.0583，wR2＝0.1371 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.0932，wR2＝0.1612 |
| 消光系数 | 0.044(5) |
图51呈现实验XRPD图与基于对晶形A确定的晶体结构的计算图样(其中FWHM＝0.1°)的比较。两个XRPD图的紧密类似性指示晶形A的晶体结构代表块状物质。
在图51中所示的XRPD图中，以2θ度数显示晶形A的至少一个或所有以下峰：6.2；8.8；9.9；11.2；12.3；12.9；13.5；13.8；14.2；14.4；16.0；16.4；17.2；17.6；18.0；18.2；19.3；19.5；19.8；20.6；21.5；21.9；22.2；22.6；23.1；24.0；24.4；25.1；25.6；25.9；26.8；27.4；27.8；29.1；和29.8。在某些实施方案中，晶形A的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；12.3；13.8；14.4；16.0；16.4；17.2；17.6；18.2；19.5；19.8；20.6；21.5；22.2；24.0；25.9；26.8；27.4；和27.8。在图51中所示的XRPD图中，以2θ度数显示晶形A的至少一个或所有以下峰：12.3；13.8；14.4；17.6；19.8；20.6；21.5；22.6；和24.0。在某些实施方案中，晶形A的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：12.3；13.8；17.6；19.8；20.6；21.5；22.6；和24.0。在某些实施方案中，晶形A的XRPD图显示选自以上那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼游离碱的晶形A的特征在于XRPD图基本上类似于图51中的上部XRPD图(获得)。在某些实施方案中，晶形A包括以2θ度数表示的特征峰如图51中的下部(模拟)或上部(获得)图样中所示的XRPD图。
参照图52，通过差示扫描量热法(DSC)测定呈脱水物晶形A的泊那替尼的熔点。使用干燥N2气体净化，在每分钟10℃的加热速率下，在30℃至350℃的温度范围内，在针孔坩埚中分析泊那替尼的两个样品，即AP24534批号1285.206A(用1-PrOH处理)和AP24524批号1-PrOH未处理。观察到峰值在199.6℃的吸热事件，所述峰值对应于泊那替尼晶形A的熔点。
泊那替尼晶形B(B类)多晶型物的特征
泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的特征
单晶体X射线衍射分析用于确定1∶11，4-二噁烷溶剂化晶形B的晶体结构。图53代表由单晶体X射线衍射获得的1∶11，4-二噁烷溶剂化晶形B的分子结构和编号方案。
1∶11，4-二噁烷溶剂化晶形B的结晶学数据(收集直至θ＝27.4°)列于表22中。
表22：泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的晶体数据和结构
细化
| 识别码 | S10010A_PSM32 |
| F(000) | 652 |
| 晶体尺寸[mm3] | 0.40×0.36×0.10 |
| 用于数据收集的θ范围[°] | 3→27.4 |
| 收集的反射数 | 11721 |
| 独立反射数 | 7312[Rint＝0.0330] |
| θ＝27.4°的完整度[％] | 99.0％ |
| 最大和最小透射 | 0.9906和0.9631 |
| 数据/限制/参数 | 7312/6/411 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.032 |
| 最终R指数[l＞2σ(l)] | R1＝0.0945，wR2＝0.2337 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.1580，wR2＝0.2815 |
| 消光系数 | 0.023(5) |
图54呈现基于对泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B确定的晶体结构的计算图样。
在图54中所示的XRPD图中，以2θ度数显示泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的至少一个或所有以下峰：5.6；7.2；9.8；10.8；12.1；12.5；12.8；14.5；15.3；15.8；17.0；17.3；17.5；18.5；19.0；19.5；20.0；20.3；21.1；21.6；22.4；22.8；23.5；24.1；24.5；25.3；26.0；26.4；27.0；27.5；28.4；30.8；和32.0。在某些实施方案中，泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；10.8；12.1；14.5；15.3；15.8；17.0；17.3；18.5；19.0；20.0；20.3；21.6；22.4；24.5；和26.0。在图54中所示的XRPD图中，以2θ度数显示泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的至少一个或所有以下峰：5.6；12.1；14.5；15.3；15.8；17.3；18.5；19.0；20.3；21.6；和26.0。在某些实施方案中，泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；14.5；15.3；15.8；19.0；20.3；和26.0。在某些实施方案中，泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B的特征在于XRPD图基本上类似于图54中的XRPD图。在某些实施方案中，泊那替尼/1，4-二噁烷1∶1溶剂化晶形B是结晶。
泊那替尼/全氟苯1∶1溶剂化晶形B的特征
单晶体X射线衍射分析用于确定1∶1全氟苯溶剂化晶形B的晶体结构。图55代表由单晶体X射线衍射获得的11∶1全氟苯溶剂化晶形B的分子结构和编号方案。1，4-二噁烷溶剂合物和氟苯溶剂合物的单位晶胞和晶体堆积之间的类似性确认晶形B类物质是同晶型溶剂合物。
1∶1全氟苯溶剂化晶形B的结晶学数据(收集直至θ＝27.6°)列于表23中。
表23：泊那替尼/全氟苯1∶1溶剂化形式的晶体数据和结构细化。
| 识别码 | S10010A_VDL6 |
| 用于数据收集的θ范围[°] | 3→27.6 |
| 收集的反射数 | 10370 |
| 独立反射数 | 7321[Rint＝0.0315] |
| θ＝27.6°的完整度[％] | 96.9 |
| 最大和最小透射 | 0.9811和0.9583 |
| 数据/限制/参数 | 7321/0/381 |
| 基于F2的拟合优度 | 1.052 |
| 最终R指数[l＞2σ(l)] | R1＝0.0885，wR2＝0.2377 |
| R指数(所有数据) | R1＝0.1181，wR2＝0.2691 |
| 消光系数 | 0.127(16) |
图56显示实验XRPD图与基于对晶形B1∶1全氟苯溶剂合物确定的晶体结构的计算图样(其中FWHM＝0.1°)的比较。两个XRPD图的紧密类似性指示晶形B1∶1全氟苯的晶体结构代表块状物质。
在图56中所示的XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的至少一个或所有以下峰：7.0；8.2；9.8；11.0；11.5；12.4；12.8；124.0；14.4；15.3；16.0；16.6；17.2；18.2；19.0；19.5；20.0；20.1；21.1；22.0；22.5；22.7；23.5；24.0；24.5；25.1；26.0；27.0；27.8；28.2；31.8；和35.4。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；11.0；12.4；12.8；14.4；15.3；16.0；16.6；17.2；18.2；19.0；20.1；22.0；22.5；22.7；23.5；24.5；26.0；和28.2。在图56中所示的XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的至少一个或所有以下峰：5.6；12.4；15.3；16.0；19.0；20.1；22.0；22.5；22.7；和26.0。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；12.4；15.3；22.0；和26.0。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的XRPD图显示两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图56中的上部XRPD图。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/全氟苯溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图56中的下部XRPD图。在某些实施方案中，晶形B包括以2θ度数表示的特征峰如图56中的上部或下部图样中所示的x射线粉末衍射图。
泊那替尼/环己酮1∶1溶剂化晶形B和泊那替尼/2-甲基THF1∶0.4溶剂化晶形B的特征。
图57显示两个其它B类形式的XRPD图与对晶形A获得的XRPD图的比较。顶部图样是对GEN8.1而获得，所述GEN8.1是1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(B类，冷冻干燥，溶剂＝2-甲基THF)。中间图样是对QSA7.1而获得，所述QSA7.1是1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(B类，溶剂＝环己酮)。底部图样是对脱水物晶形A获得的图样。
在图57中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的至少一个或所有以下峰：5.6；9.5；10.5；11.2；12.0；12.5；13.5；14.0；15.0；15.5；16.2；16.8；17.0；18.1；18.8；20.1；21.2；22.1；26.0；26.1；27.5；和28.2。在某些实施方案中，晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；12.0；14.0；15.0；15.5；16.8；18.1；20.1；和26.0。在图57中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的至少一个或所有以下峰：5.6；12.0；14.0；20.1；22.1和26.0。在某些实施方案中，晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；14.0；20.1；和26.0。在某些实施方案中，晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，晶形B1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图57中的上部XRPD图。在某些实施方案中，晶形B包括以2θ度数表示的特征峰如图57中的上部图样中所示的x射线粉末衍射图。
在图57中所示的中间XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的至少一个或所有以下峰：5.6；9.5；11.0；12.0；12.9；14.0；15.2；16.2；16.8；17.0；18.1；18.8；19.5；20.1；21.8；22.3；23.0；24.5；26.1；27.5；28.0；和28.2。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；11.0；12.0；12.9；14.0；15.2；16.8；18.1；18.8；20.1；21.8；22.3；24.5；和26.1。在图57中所示的中间XRPD图中，以2θ度数显示晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的至少一个或所有以下峰：5.6；14.0；15.2；16.8；20.1；21.8；22.3；和26.1。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.6；14.0；15.2；16.8；20.1；22.3；和26.1。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，晶形B1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图57中的中间XRPD图。在某些实施方案中，晶形B包括以2θ度数表示的特征峰如图57中的中间图样中所示的x射线粉末衍射图。
图58是对B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝110.1℃和T峰值＝198.6℃处。
图59是显示B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)的TGA和SDTA热谱图的图。
B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)的TGMS数据显示在温度间隔50-160℃和160-210℃内分别发生质量损失14.8％(环己酮和水)和0.2％(环己酮)。根据TGMS数据评估泊那替尼/环己酮比率为约1.0/0.96。
使用HPLC进行用以测定B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)的纯度的实验。根据HPLC，测定B类1∶1泊那替尼/环己酮溶剂合物(QSA7.1)的纯度是99.7460％(面积百分比)。
图60是对B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝67.1℃和T峰值＝197.5℃处。
图61是显示B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)的TGA和SDTA热谱图的图。
B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)的TGMS数据显示在温度间隔40-90℃、90-165℃和165-215℃内分别发生质量损失3.1％(2-甲基THF)、1.9％和1.0％(2-甲基THF)。根据TGMS数据评估泊那替尼/2-甲基THF比率为约1.0/0.4。
使用HPLC进行用以测定B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)的纯度的实验。根据HPLC，测定B类1∶0.4泊那替尼/2-甲基THF溶剂合物(GEN8.1)的纯度是99.5939％(面积百分比)。
泊那替尼晶形C(低结晶)多晶型物的特征
可在浆化实验中在作为溶剂的甲醇中自晶形A获得低晶形C。发现晶形C以泊那替尼/甲醇的比率约1∶0.2含有溶剂化甲醇。
图62是对低晶形C(GEN3.1)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝95.9℃处，放热事件在T峰值＝135.3℃处，以及吸热事件在T峰值＝198.1℃处。
图63是显示低晶形C(GEN3.1)的TGA和SDTA热谱图的图。
晶形C(GEN3.1)的TGMS数据显示在温度间隔40-150C内发生质量损失1.3％(甲醇)。根据TGMS数据评估泊那替尼/甲醇比率为约1.0/0.2。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形C。图64显示起始物质晶形A(底部图样)和低晶形C(上部图样)的XRPD叠加的XRPD图。
在图64中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示晶形C的至少一个或所有以下峰：3.2；11.1；11.7；12.8；13.3；13.5；14.2；17.1；18.2；20.8；22.3；和26.5。在某些实施方案中，晶形C的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：3.2；12.8；14.2；17.1；18.2；20.8；22.3和26.5。在图64中所示的XRPD图中，以2θ度数显示晶形C的至少一个或所有以下峰：3.2；12.8；14.2；和18.2。在某些实施方案中，晶形C的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，晶形C的特征在于XRPD图基本上类似于图64中的上部XRPD图。在某些实施方案中，晶形C包括以2θ度数表示的特征峰如图64中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定晶形C(GEN3.1)的纯度的实验。
根据HPLC，测定泊那替尼的晶形C的纯度是99.5725％(面积百分比)。
泊那替尼晶形D多晶型物的特征
可通过添加反溶剂于N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中进行碰撞结晶来自晶形A获得晶形D。发现以这个方式产生的晶形D是泊那替尼/DMA的比率约1∶1的DMA溶剂合物。
图65是对晶形D(GEN5.1R1)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝103.3℃、T峰值＝125.6℃和T峰值＝198.4℃处。
图66是显示低晶形D(GEN5.1R1)的TGA和SDTA热谱图的图。
晶形D(GEN5.1R1)的TGMS数据显示在温度间隔40-140℃内发生质量损失13.8％(N，N-二甲基乙酰胺)。根据TGMS数据评估泊那替尼/DMA比率为约1.0/0.98。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形D。图67显示以下各物的XRPD叠加的XRPD图(自底部至顶部)：起始物质晶形A；晶形D(GEN5.1R1)；以及在3天之后的再测量(GEN5.1R4)，借此分析的样品可能含有B类形式以及晶形D。
在图67中所示的中间XRPD图中，以2θ度数显示晶形D的至少一个或所有以下峰：6.2；8.0；10.8；11.5；12.4；13.5；13.8；14.5；15.6；16.5；17.6；18.5；19.3；19.8；20.1；20.8；21.6；22.1；23.8；26.0；27.1；和29.6。在某些实施方案中，晶形D的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；10.8；12.4；13.8；14.5；15.6；16.5；18.5；20.2；20.8；21.6；26.0；和27.1。在图67中所示的中间XRPD图中，以2θ度数显示晶形D的至少一个或所有以下峰：6.2；12.4；14.5；15.6；16.5；18.5；20.2；20.8；21.6；26.0；和27.1。在某些实施方案中，晶形D的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；15.6；16.5；18.5；20.2；21.6；26.0；和27.1。在某些实施方案中，晶形D的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形D的特征在于XRPD图基本上类似于图67中的中间XRPD图。在某些实施方案中，晶形D包括以2θ度数表示的特征峰如图67中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定晶形D的纯度的实验。根据HPLC，测定泊那替尼的晶形D的纯度是99.5056％(面积百分比)。
泊那替尼晶形E(E类)多晶型物的特征
在浆化和溶解度实验中，使用如四氢呋喃(THF)、氯仿和二氯甲烷(DCM)的溶剂，或通过蒸汽向固体上扩散来自晶形A或低晶形C制备E类溶剂。
基于热分析，代表晶形E的一个样品指定为泊那替尼/四氢呋喃(THF)1∶1溶剂化形式。代表晶形E的另一样品似乎是氯仿溶剂合物，但不通过除XRPD以外的方式来进一步表征这个物质。
图68是对E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝95.9℃和T峰值＝198.1℃处。
图69是显示E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的TGA和SDTA热谱图的图。
E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的TGMS数据显示在温度间隔40-130℃内发生质量损失11.7％(THF)。根据TGMS数据评估泊那替尼/THF比率为约1.0/0.98。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析2种以上提及的类别E多晶型物。图70显示以下各物的XRPD叠加的XRPD图(自底部至顶部)：起始物质晶形A；E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)；和E类泊那替尼/氯仿溶剂合物(SLP3.1)。
在图70中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的至少一个或所有以下峰：6.2；7.0；10.0；13.0；15.1；16.4；17.2；18.5；20.4；20.5；22.5；24.4；25.6；和27.0。在某些实施方案中，E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；7.0；10.0；15.1；16.4；17.2；18.5；20.4；20.524.4；和27.0。在图70中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的至少一个或所有以下峰：6.2；15.1；16.4；17.2；18.5；20.4；24.4；和27.0。在某些实施方案中，E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；15.1；16.4；20.4；和20.5。在某些实施方案中，E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图70中的上部XRPD图。在某些实施方案中，晶形E包括以2θ度数表示的特征峰如图70中的上部图样中所示的x射线粉末衍射图。
在图70中所示的中间XRPD图中，以2θ度数显示E类泊那替尼/氯仿溶剂合物(SLP3.1)的至少一个或所有以下峰：6.2；7.0；8.7；9.8；12.1；12.5；13.0；15.2；16.4；17.2；18.5；20.0；21.0；23.0；24.4；25.0；和26.2。在某些实施方案中，E类泊那替尼/氯仿溶剂合物(SLP3.1)的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；7.0；13.0；15.2；16.4；17.2；18.5；20.0；21.0；24.4；25.0；和26.2。在某些实施方案中，E类泊那替尼/氯仿溶剂合物(SLP3.1)的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，E类泊那替尼/氯仿溶剂合物的特征在于XRPD图基本上类似于图70中的中间XRPD图。在某些实施方案中，晶形E包括以2θ度数表示的特征峰如图70中的中间图样中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的纯度的实验。根据HPLC，测定泊那替尼的E类泊那替尼/THF1∶1溶剂合物(GEN7.1)的纯度是99.5120％(面积百分比)。
泊那替尼晶形F多晶型物的特征
在特定实验条件下，如在极性溶剂存在下自晶形A形成晶形F。通过TGMS对晶形F的分析显示晶形F在第一温度范围25-140℃内损失3.3％的水。根据这些结果，可推断观察到的第一吸热事件对应于脱水过程，并且晶形F是水合形式，例如与水的1∶1水合物。
根据筛选实验，在环境温度下储存4个月之后，通过XRPD再分析纯晶形F(6个样品)以及晶形A和F的混合物(6个样品)的所选样品。结果显示于下表24中。
表24：在储存4个月之后通过XRPD再分析的纯晶形F和晶形 A+F的混合物的样品。
a如在完成结晶实验之后通过XRPD所分类。
b结晶模式：冷却-蒸发(PSM)、添加反溶剂的碰撞结晶(AS)、浆化(SLP)、蒸汽向固体上扩散(VDS)和蒸汽向溶液中扩散(VDL)。
c根据筛选，选择一些实验在环境温度下储存4个月之后通过XRPD再测量。
d如在环境条件下储存样品4个月之后通过XRPD所分类。
表24中的结果显示在大多数情况下，多晶型形式保持不变。在用反溶剂进行的碰撞结晶实验(2-甲氧基乙醇/水)中获得的结果显示当湿法收集样品时，在4个月之后，获得的晶形F物质转化成晶形A。此外，在用丙酮/水进行的反溶剂添加实验中，在4个月之后，晶形F转化成晶形A和F的混合物。
图71显示对晶形F(AS16.2)获得的TGA和SDTA图。晶形F(AS16.2)显示第一吸热，继之以在温度范围130-140℃内重结晶。观察到晶形F(AS16.2)的熔点在约189℃处。
如所提及，晶形F(AS16.2)的TGMS数据显示在温度间隔25-140℃内发生质量损失3.3％(水)。根据TGMS数据评估晶形F的泊那替尼/水比率为约1.0/1.01。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形F(SLP10.1)。在图83中，以叠加排列显示许多XRDP图样，并且其中晶形F(SLP10.1)的图样是自顶部开始的第五个图样。使用1，2-二甲氧基乙烷作为溶剂，在浆化实验中获得这个样品(SLP10.1)。
在图83中显示为自顶部开始的第五个图样的XRPD图中，以2θ度数显示泊那替尼晶形F的至少一个或所有以下峰：7.2；13.2；14.1；15.9；18.1；20.4；21.1；22.0；23.5；24.2；25.5；和26.8。在某些实施方案中，晶形F的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：7.2；13.2；14.1；15.9；18.1；20.4；23.5；25.5和26.8。在图83中显示为自顶部开始的第五个图样的XRPD图中，以2θ度数显示晶形F的至少一个或所有以下峰：7.2；14.1；18.1；20.4；25.5；和26.8。在某些实施方案中，晶形F的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼晶形F的特征在于XRPD图基本上类似于图83中自顶部开始的第五个XRPD图。在某些实施方案中，晶形F包括以2θ度数表示的特征峰如图83中自顶部开始的第五个图样中所示的x射线粉末衍射图。
泊那替尼晶形H(H类)多晶型物的特征
泊那替尼/1-丙醇1∶1溶剂化晶形H的特征
自用1-丙醇进行的溶解实验回收的固体被确定为晶形H的1-丙醇溶剂合物。
对H类泊那替尼/1-丙醇溶剂合物(SAS35)获得的DSC曲线显示吸热事件出现在T峰值约93℃和T峰值约192℃处。
H类泊那替尼/1-丙醇溶剂合物(SAS35)的TGMS数据显示在温度间隔25-120℃内发生质量损失9.2％(1-丙醇)。根据TGMS数据评估H类泊那替尼/1-丙醇溶剂合物(SAS35)的泊那替尼/1-丙醇比率为约1.0/0.9。另一样品(SAS30)显示对应于1∶0.6溶剂合物的质量损失，但这个样品随后被确定已部分转化回结晶脱水物晶形A，因此使对总样品观察到的总体溶剂损失降低。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析H类溶剂合物(SAS35)，其中出现以2θ度数表示的至少一个或所有以下峰：6.1；6.8；10.0；12.0；13.2；13.5；16.0；16.5；16.0；16.5；18.0；19.0；19.5；20.4；21.0；22.5；25.0；25.5；26.2；27.0；和27.5。在某些实施方案中，晶形H的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：12.0；13.2；13.5；18.0；25.0和25.5。在某些实施方案中，晶形H的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
泊那替尼/2-甲氧基乙醇1∶1溶剂化晶形H的特征
泊那替尼游离碱可在其它醇中形成晶形H的同晶型溶剂合物。用晶形A作为起始物质开始，并且使用2-甲氧基乙醇作为溶剂，通过蒸汽向液体中扩散程序来获得2-甲氧基乙醇溶剂合物。评估这个形式的纯度是98.0％。TGMS确认它是1∶0.93泊那替尼/2-甲氧基乙醇溶剂合物，其在约96℃下去溶剂。在去溶剂化之后，在DSC中观察到熔点约198.8℃，此密切对应于晶形A的熔点。
DVS实验显示在解吸期间重量损失约3.6％，此在直至45％RH的吸附期间未重新获得。在DVS实验结束时进行的XRPD分析指示无物理变化。尽管可能发生部分去溶剂化，但过程不导致晶体结构塌陷(如通过TG-MS在去溶剂化期间观察到重量损失约12％所指示)。
然而，在环境条件下储存10个月期间，以及在湿度室中在加速应力条件(40℃、75％RH)下1周之后，晶形H转化成晶形A。
图72是对晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)获得的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝96.1℃(去溶剂化事件)和T峰值＝198.8℃处。怀疑在198.8℃处的吸热事件是晶形A的熔融事件。
图73是晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)的TGA和SDTA热谱图的特征性叠加。
晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)的DVS实验显示在温度范围25-120℃内重量损失约11.7％(2-甲氧基乙醇)。根据这些结果，观察到的第一吸热事件对应于去溶剂化过程，并且晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)是1∶0.93泊那替尼/2-甲氧基乙醇溶剂合物。
图74呈现对泊那替尼的晶形H的各种样品获得的一系列XRPD图以及晶形A的XRPD。在图74中：图1是晶形H(VLD2实验，在2周和干燥之后)；图2是晶形H(VLD1实验，在2周和干燥之后)；图3是晶形H(VLD1实验，自储液干燥的固体，在DVS之后)；图4是晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)；图5是晶形H(VLD19)；并且底图是晶形A的XRPD。显示为图1-5的XRPD图基本上是类似的。
在图74中显示为图5的XRPD图中，以2θ度数显示泊那替尼晶形H的至少一个或所有以下峰：6.2；6.5；10.1；12.0；13.2；15.0；15.5；16.0；16.5；18.0；19.1；19.6；20.5；21.1；23.0；23.7；和25.5。在某些实施方案中，晶形H的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.2；12.0；13.2；16.0；18.0；19.1；19.6；20.5；21.1；23.0；和25.5。在图74中显示为图5的XRPD图中，以2θ度数显示晶形H的至少一个或所有以下峰：6.2；12.0；18.0；和25.5。在某些实施方案中，晶形H的XRPD图显示选自以上那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼晶形H的特征在于XRPD图基本上类似于图74中的图样1-5中的任一个。在某些实施方案中，晶形H包括以2θ度数表示的特征峰如图74中的图样1-5中的任一个中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)的纯度的实验。根据HPLC，测定泊那替尼的晶形H(VLD1，自储液干燥的固体)的纯度是98.0464％(面积百分比)。
图75是与对晶形A获得的FT-IR光谱(图2)重叠的由泊那替尼的晶形H(VLD1，自储液干燥)获得的特征性FT-IR光谱(图1)。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图76是与对晶形A获得的FT-IR光谱(图2：)重叠的由泊那替尼的晶形H(VLD1，自储液干燥)获得的特征性FT-IR光谱(图1)，针对波长1750-600nm的区域。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。这个叠加鉴定晶形H的若干特征峰以及晶形A的若干特征峰。就此而言，图76(图2)中晶形A的一些特征峰包括：1605；1415；1295；1250；1150；1145；1110；1100；895；855；和790cm-1。
泊那替尼晶形I低结晶多晶型物的特征
通过冷冻干燥技术于二氯甲烷(DCM)中获得低晶形I。
基于热分析，晶形I(GEN9.1)含有微小水平的溶剂化DCM，对应于泊那替尼/DCM比率约1∶0.03。
图77是对晶形I(GEN9.1)获得的DSC曲线，其显示放热事件在T峰值＝100.1℃处，以及吸热事件在T峰值＝196.7℃处。
图78是显示晶形I(GEN9.1)的TGA和SDTA热谱图的图。
晶形I(GEN9.1)的TGMS数据显示在温度间隔40-175℃内发生质量损失0.5％(DCM)(略微溶剂化)。根据TGMS数据评估泊那替尼/DCM比率为约1.0/0.03。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析晶形I(GEN9.1)。图77显示起始物质晶形A和晶形I(GEN9.1)的XRPD叠加(自底部至顶部)。
在图79中所示的上部XRPD图中，以2θ度数显示晶形I(GEN9.1)的至少一个或所有以下峰：6.5；8.2；9.8；14.3；15.5；17.5；21.2；23.1；和26.5。在某些实施方案中，晶形I(GEN9.1)的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：6.5；8.2；9.8；14.3；15.5；17.5；21.2；和26.5。在图79的上部XRPD图中，以2θ度数显示晶形I(GEN9.1)的至少一个或所有以下峰：6.5；8.2；15.5；17.5；21.2；和26.5。在某些实施方案中，晶形I(GEN9.1)的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：8.2；和15.5。在某些实施方案中，晶形I(GEN9.1)的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼晶形I的特征在于XRPD图基本上类似于图79中的顶部图样。在某些实施方案中，晶形I包括以2θ度数表示的特征峰如图79中的上部图样中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定晶形I(GEN9.1)的纯度的实验。根据HPLC，测定泊那替尼的晶形I(GEN9.1)的纯度是99.5802％(面积百分比)。
泊那替尼晶形J多晶型物的特征
通过蒸汽向固体上扩散方法来获得晶形J。评估纯度是96.5％。TGMS分析(在间隔25-130℃期间重量损失11.4％噻吩)确认晶形J“低结晶”是1∶0.82泊那替尼/噻吩溶剂合物，其在83.7℃下去溶剂。在去溶剂化之后，熔点事件发生在约197.3℃处，此可为晶形A的熔融。
DVS实验显示在解吸期间重量损失约1.3％。在至少直至45％相对湿度(RH)的吸附期期间，重量似乎不被重新获得(质量吸收约0.33％)。在DVS实验结束时进行的XRPD分析指示物质转化成晶形A。
在环境条件下储存10个月之后，以及在应力条件(40℃、75％RH)下1周之后，低晶形J也转化成晶形A。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析泊那替尼晶形J的两个样品(指定为VDS2和筛选S10010A的VDS10)。图78显示XRPD叠加样(自顶部至底部)：图6是晶形A(VDS2，在稳定性研究之后)的XRPD图；图7是晶形J(VDS2)的XRPD图；图8是晶形J的XRPD图(筛选S10010A的VDS10)；并且图9是泊那替尼晶形A的另一XRPD图。
在图80中所示的XRPD图7和8中，以2θ度数显示泊那替尼的晶形J的至少一个或所有以下峰：5.8；7.0；12.1；15.1；16.8；18.1；18.6；19.1；19.5；20.1；21.1；21.8；22.8；25.0；25.7；和27.0。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形J的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.8；7.0；12.1；15.1；16.8；18.1；19.1；19.5；20.1；21.1；21.8；22.8；25.0；25.7；和27.0。在图80的上部XRPD图中，以2θ度数显示泊那替尼的晶形J的至少一个或所有以下峰：5.8；7.0；12.1；15.1；16.8；18.6；19.1；19.5；21.8；22.8；25.0；25.7；和27.0。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形J的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.8；7.0；12.1；15.1；18.6；19.5；21.8；25.0；25.7；和27.0。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形J的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形J的特征在于XRPD图基本上类似于图80中的图7和8中的任一个。在某些实施方案中，晶形J包括以2θ度数表示的特征峰如图80中的图7和8中的任一个中所示的x射线粉末衍射图。
使用HPLC进行用以测定晶形J(VDS2)的纯度的实验。根据HPLC，测定泊那替尼的晶形J(VDS2)的纯度是96.4509％(面积百分比)。
图81是与对晶形A获得的FT-IR光谱(图2)重叠的由泊那替尼的晶形J(VDS2)获得的特征性FT-IR光谱(图1)。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
图82是与对晶形A获得的FT-IR光谱(图2)重叠的由泊那替尼的晶形J(VDS2)获得的特征性FT-IR光谱(图1)，针对波长1750-600nm的区域。透光百分率(％)显示在垂直轴上，并且波数(cm-1)显示在水平轴上。
泊那替尼晶形K多晶型物的特征
固体晶形K见于样品SAS58(MSZW实验)中：25mg/mL于1-丙醇/乙腈30/70中。TGMS热谱图显示在熔融之前的质量损失可忽略(在温度间隔25-175℃中＜0.04％)。根据SDTA信号，晶形K的熔点是184℃
对泊那替尼晶形K获得的DSC曲线显示吸热事件出现在T峰值约184℃处。
通过X射线粉末衍射(XRPD)分析泊那替尼晶形K，其中出现以2θ度数表示的至少一个或所有以下峰：10.0；11.0；13.4；14.6；15.2；16.0；17.0；17.5；18.0；19.6；20.9；22.1；22.8；24.1；24.8；26.5；27.1；28.5；和30.5。在某些实施方案中，晶形K的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：10.0；11.0；13.4；14.6；15.2；16.0；19.6；20.9；22.1；22.8；24.1；24.8；和26.5。在某些实施方案中，晶形K的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：10.0；11.0；13.4；14.6；15.2；19.6；22.1；22.8；和24.1。在某些实施方案中，晶形K的XRPD图显示选自以上那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。
所选泊那替尼多晶型物的XRPD图的叠加
图83是对所选泊那替尼游离碱多晶型物获得的XRPD结果的叠加。自底部至顶部，显示的XRPD图是对以下各物获得：晶形A(SM)；B类(QSAS7.1)；晶形C，低结晶(GEN3.1)；晶形D(GEN5.1)；E类(SLP3.1)；晶形F(SLP10.1)；晶形G(AS19.1)，以下在本文中讨论；晶形H(VDL19.1)；晶形I，低结晶(GEN9.1)；和晶形J，低结晶(VDS10.1)。
泊那替尼晶形G多晶型物的特征
图83描绘泊那替尼晶形G，其通过碰撞结晶/反溶剂方法获得，其中使用的溶剂是3-甲基-1-丁醇，并且使用的反溶剂是环己烷。通过X射线粉末衍射(XRPD)分析泊那替尼晶形G，其中出现以2θ度数表示的至少一个或所有以下峰：5，0；6.5；9.5；12.0；12.5；14.0；15.0；16.5；17.2；18.4；20.0；21.0；22.8；23.5；24.6；和29.5。在某些实施方案中，晶形G的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.0；6.5；9.5；14.0；15.0；16.5；17.2；18.4；20.0；和22.8。在某些实施方案中，晶形G的特征在于XRPD图包含一个或多个以下峰2θ：5.0；6.5；9.5；14.0；17.2；18.4；20.0；和22.8。在某些实施方案中，晶形G的XRPD图显示选自以上给出的那些峰的两个峰、三个峰、四个峰或五个峰。在某些实施方案中，泊那替尼的晶形G的特征在于XRPD图基本上类似于图83中自叠加样的顶部开始的第四个图样。在某些实施方案中，晶形G包括以2θ度数表示的特征峰如图83中自顶部开始的第四个图样中所示的x射线粉末衍射图。
实施例6
发现泊那替尼的多晶型形式
用以发现泊那替尼的多晶型形式的初始尝试分成两个时期。3期涉及起始物质表征、可行性测试和溶解度研究以为4期溶剂选择提供数据。4期涉及在毫升(ml)规模下进行的192个多晶型物筛选实验。这些初始尝试导致发现泊那替尼游离碱的11种多晶型形式，即晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J和晶形K。
1期：起始物质表征
通过以下在本文中讨论的合成来获得化合物泊那替尼游离碱，所述合成的特征在于胺亚单位和甲酯亚单位的酰胺偶联反应。获得约20克呈淡黄色固体状的游离碱(组合自指定为F09-05575和F09-05576的两个批次)。通过XRPD、数字成像、DSC、TGMS和HPLC来表征这个起始物质。
图84显示游离碱起始物质的XRPD图，其中两个图样代表以上提及的两个批次(F09-05575：下部图样；以及F09-05576：上部图样)。
图85是泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05575的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝182.6℃和T峰值＝199.0℃(主要)处。主要吸热对应于熔融事件，此可伴有去溶剂化过程(如在这个批次的TGA/SDTA迹线中所观察)。
图86是泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05576的DSC曲线，其显示吸热事件在T峰值＝199.6℃下。吸热对应于熔融事件，此可伴有去溶剂化过程(如在这个批次的TGA/SDTA迹线中所观察)。
图87是显示泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05575的TGA和SDTA热谱图的图。
图88是显示泊那替尼游离碱起始物质批次F09-05576的TGA和SDTA热谱图的图。
TGA和TGMS分析显示批次F09-05575具有单步质量损失(在温度间隔25-210℃中0.9％)，而在批次F09-05576中观察到两步质量损失(在温度间隔25-120℃中质量损失0.3％以及在间隔120-210℃中0.9％)。在两个批次中观察到的质量损失对应于2-甲基四氢呋喃(如通过在MS数据中观察到的m/z比率所确认)。这个溶剂以残余量存在可源于泊那替尼游离碱化合物的最后合成步骤。
使用HPLC进行用以测定泊那替尼游离碱化合物的纯度的实验。根据HPLC，测定批次F09-05575的纯度是99.5166％(面积百分比)，并且批次F09-05576的纯度是99.6869％(面积百分比)。
在各种实施方案中，制备晶形A的替代性方法产生结晶性不同的样品。
替代性泊那替尼晶形A游离碱制备方法
制备1
自纯1-丙醇结晶来自180g操作ABL411057(2-Me-THF、1.1当量苯胺、1.6当量KOtBu)的M010578样品，随后于纯乙腈中研磨1-PrQH湿润产物以产生99.39a％纯度的晶形A。
制备2
自M010578于1-PrOH中的溶液获得来自180g操作ABL411060(2-Me-THF、26℃IT、1.1当量苯胺、1.6当量KOtBu)的两个样品，所述溶液是在溶剂自2-Me-THF替换成1-PrOH之后获得。以9∶1分割1-PrOH溶液。
使M010578于1-PrOH中的779.5g(9份)以上溶液在环境温度下结晶过夜。在过滤之后，在40℃下于160g乙腈中研磨湿滤饼，过滤并干燥(50℃、3mbar)以获得211.6g泊那替尼游离碱晶形A(99.87a％)。
添加260g乙腈至M010578于1-PrOH中的86.6g(1份)以上溶液中。在1小时之后过滤混悬液，滤饼用ACN/1-PrOH(3∶1v/v)洗涤，并且干燥以获得25.6g游离碱(99.27a％)。自1-丙醇结晶和分离，继之以于乙腈中研磨产生的产物的HPLC纯度高于通过自ACN/1-PrOH的混合物沉淀进行分离的纯度。
1期：溶解度研究
采用一组20种溶剂对泊那替尼游离碱起始物质进行定量溶解度测试。在平衡时间24小时下制备浆液，此后过滤浆液。通过HPLC由饱和溶液测定溶解度。通过XRPD来表征残余固体。结果概述于下表25中。
表25：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{(4-甲基哌
嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的溶解度研究
| 实验 | 溶剂名称 | 溶解度(mg/ml) | XRPD形式1 |
| QSA1 | 二乙二醇*** | 32.35 | A |
| QSA2 | *** | 0.95 | A |
| QSA3 | 二甲亚砜 | 124.45 | A |
| QSA4 | 异丁酸异丁酯 | 2.5 | A |
| QSA5 | N，N-二甲基乙酰胺 | OR3 | A |
| QSA6 | 戊醚 | UR，＜0.212 | A |
| QSA7 | 环己酮 | 30.78 | B类 |
| QSA8 | 对二甲苯 | 0.8 | A |
| QSA9 | 异丁醇 | 20.95 | A |
| QSA10 | 乙酸丁酯 | 8.04 | A |
| QSA11 | 正庚烷 | UR，＜0.212 | A |
| QSA12 | 水 | UR，＜0.212 | A |
| QSA13 | 2，2，2-三氟乙醇 | OR3 | A |
| QSA14 | 六氟苯 | 0.21 | A |
| QSA15 | 异丙醇 | 11.23 | A |
| QSA16 | 乙酸异丙酯 | 5.8 | A |
| QSA17 | 1，2-二氯乙烷 | 10.8 | A |
| QSA18 | 乙腈 | 1.53 | A |
| QSA19 | 四氢呋喃 | 146.17 | A |
| QSA20 | 甲醇 | 42.95 | A |
| QSA21 | 水 | UR，＜0.212 | A |
| QSA22 | 水 | UR，＜0.212 | A |
| QSA23 | 正庚烷 | UR，＜0.212 | A |
| QSA2.4 | 正庚烷 | UR，＜0212 | A |
| 实验 | 溶剂名称 | 溶解度(mg/ml) | XRPD形式1 |
| QSA27 | 二甲亚砜 | 139.72 | A |
| QSA28 | 二甲亚砜 | 138.56 | A |
| QSA29 | 乙腈 | 1.15 | A |
| QSA30 | 乙腈 | 1.38 | A |
| QSA31 | 2-甲基四氢呋喃 | 35.5 | A |
| QSA32 | 乙醇 | 25.2 | A |
(1)基于XRPD分析评估由浆液获得的固体形式。
(2)低于范围，低于检测限，浓度低于0.21mg/mL。
(3)超过范围，物质溶解，浓度高于200mg/mL。
由在22次不同溶解度评估中的19次中获得的物质是与指定为晶形A的起始物质游离碱相同的多晶型物。来自用环己酮获得的浆液的固体显示不同XRPD，其被指定为B类形式。晶形B被进一步表征为4种溶剂合物，如以上在本文中所讨论。
对泊那替尼游离碱化合物的可行性研究
进行可行性测试以试图获得可用于4期的一些结晶技术中的非晶游离碱物质。采用两种技术，即研磨和冷冻干燥。以下呈现结果。
研磨。如下表26中所概述，用两个不同持续时间在30Hz频率下进行两个研磨实验。在研磨60或120分钟之后，物质保持结晶(晶形A)。
表26：泊那替尼游离碱的研磨可行性研究。
冷冻干燥。用泊那替尼游离碱化合物进行8个冷冻干燥实验。这些实验概述于下表27中。
表27：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{(4-甲基哌
嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的冷冻干燥可行
性研究
(1)基于TGMS结果；(2)通过HPLC测定的化学纯度。
在如2，2，2-三氟乙醇(TFE)和TFE/水混合物的溶剂下，获得非晶物质。在于2-甲基四氢呋喃、DMA/水(90∶10)和THF中进行的实验中，观察到3种新颖晶形，并且指定为B类、D和E类。B类和E类形式也在4期筛选中观察到，所述4期筛选的结果表明它们是同晶型结构。在于甲醇和二氯甲烷中进行的其余实验中，产生两种低结晶物质(分别是晶形C低结晶和晶形I低结晶)。
通过DSC、TGMS和HPLC来进一步分析新颖晶形以确定它们的特征。晶形D和晶形E被鉴定为溶剂合物(分别是1∶1API/DMA和1∶1API/THF)。
自甲醇(C低结晶)和二氯甲烷(I低结晶)获得的低结晶物质具有有限量的残余溶剂(分别是在温度间隔40℃-150℃中1.3％以及在间隔40℃-175℃中0.5％)。
因为于甲醇中进行的冷冻干燥程序不是用以产生低结晶物质的最佳选择，所以选择于二氯甲烷中进行的程序来产生这个物质以用于4期的冷却/蒸发结晶和蒸汽向固体上扩散实验中。
基于泊那替尼游离碱的可行性研究结果和溶解度特性，选择用于4期实验的溶剂。
溶剂评估
为选择筛选溶剂以及确定待用于筛选中的浓度范围，对游离碱起始物质批次F09-05575进行定量溶解度测试。这个筛选采用一组20种溶剂。对于各溶剂，标准1.8ml螺旋盖小瓶以40mg起始物质、200μl溶剂和磁性搅拌棒装料。接着密闭小瓶，并且在25℃下在搅拌下平衡24小时。过滤(0.5微米)所得混合物(浆液)，并且将分离的母液稀释成根据校正曲线选择的两个稀释度。通过HPLC分析(DAD)测定API于稀释溶液中的量。由游离碱化合物于2，2，2-三氟乙醇中的两种独立制备的储液获得校正曲线。
在溶解度测定之后，在环境温度下在真空下自各小瓶(浆液)蒸发残余溶剂。通过X射线粉末衍射分析所有所得残余物以测定新颖晶形。
可行性研究
对游离碱化合物的可行性研究的实验条件概述于下表28中。在实验之后，进行HPLC分析以测定纯度，并且进行热分析以测定各形式的热特性。
表28：应用于对泊那替尼游离碱化合物的可行性研究的条件。
(1)通过TGA评估的溶剂含量；(2)通过HPLC评估的纯度
多晶型物筛选实验设计和方案
使用192种不同条件在毫升(ml)规模下进行泊那替尼游离碱化合物的多晶型物筛选实验，其中应用以下6种不同结晶程序：冷却-蒸发、反溶剂添加、研磨、浆化、蒸汽向溶液中扩散和蒸汽向固体上扩散。
冷却-蒸发结晶实验
采用24种不同溶剂和1种浓度，于8ml小瓶中进行在毫升规模下的24个冷却-蒸发实验。在各小瓶中，对25mg泊那替尼游离碱进行液体加料(用二氯甲烷)。冷冻干燥样品以获得粉状低结晶物质。接着，添加筛选溶剂以达到浓度约60mg/ml(参见下表29)。密闭小瓶，并且如下表30中所述获得温度分布。冷却混合物至5℃，并且在该温度下保持48小时，随后将小瓶放置在真空下。在200mbar或10mbar下蒸发溶剂数天，并且通过XRPD和数字成像加以分析。
表29：使用冷却-蒸发方法的用于24mL实验的实验条件。
表30：用于(24)冷却-蒸发实验的温度分布。
| 实验 | 加热速率 | T初始 | 保持 | 冷却速率 | T最终 | 保持 |
| PSM1-24 | 10 | 60 | 60 | 1 | 5 | 48 |
添加反溶剂的碰撞结晶
对于碰撞结晶实验，使用23种不同溶剂和18种不同反溶剂(参见下表31)，应用48种不同结晶条件。对于各溶剂，制备储液，在各情况下的泊那替尼游离碱的浓度是在过滤入一组8ml小瓶中之前平衡17小时之后在环境温度下在饱和状态下获得的浓度。使用溶剂与反溶剂比率1∶0.25，向这些小瓶的每一个中添加不同反溶剂。在其中不发生沉淀的那些情况下，将这个比率增加至1∶4，其中各添加之间的等待时间是60分钟。通过离心来分离在反溶剂添加之间的等待时间内沉淀的固体。如果未获得固体，则在室温下在真空下完全蒸发溶剂。如果获得固体，则通过XRPD和数字成像来分析它们。
表31：添加反溶剂的碰撞结晶实验的实验设计。
研磨实验
滴加研磨技术使用添加至泊那替尼游离碱物质中的少量溶剂，该物质用2个不锈钢研磨球在不锈钢研磨罐中研磨。以这个方式，探究24种不同溶剂(参见下表32)的影响。通常，研磨并分析30mg起始物质。
表32：用于研磨实验的实验条件
| 实验 | 溶剂 | 重量(mg) | 体积(ul) |
| GRP1 | 六氟苯 | 28.6 | 10 |
| GRP2 | 环己烷 | 31.0 | 10 |
| GRP3 | 乙腈 | 30.2 | 10 |
| GRP4 | 乙二醇二甲基醚 | 30.5 | 10 |
| GRP5 | 二乙氧基甲烷 | 29.7 | 10 |
| GRP6 | 正庚烷 | 30.4 | 10 |
| GRP7 | 2，2，4-三甲基戊烷 | 30.1 | 10 |
| GRP8 | 水 | 29.7 | 10 |
| GRP9 | 硝基甲烷 | 29.9 | 10 |
| GRP10 | 1，4-二噁烷 | 30.9 | 10 |
| GRP11 | α，α，α-三氟甲苯 | 29.5 | 10 |
| GRP12 | 甲苯 | 29.7 | 10 |
| GRP13 | 2-硝基丙烷 | 29.9 | 10 |
| GRP14 | 1-硝基丙烷 | 29.5 | 10 |
| 实验 | 溶剂 | 重量(mg) | 体积(ul) |
| GRP15 | 对二甲苯 | 30.7 | 10 |
| GRP16 | 1-氟辛烷 | 29.6 | 10 |
| GRP17 | 乙酸异戊酯 | 24.1 | 10 |
| GRP18 | 邻二甲苯 | 30.2 | 10 |
| GRP19 | 正壬烷 | 29.5 | 10 |
| GRP20 | 环己酮 | 30.6 | 10 |
| GRP21 | 二乙二醇-二甲基醚 | 29.9 | 10 |
| GRP22 | 仲丁基苯 | 29.7 | 10 |
| GRP23 | 癸烷 | 30.1 | 10 |
| GRP24 | (R)-(+)-柠檬烯 | 29.4 | 10 |
浆化实验
用泊那替尼游离碱、24种溶剂在10℃和30℃各自下持续2周进行总计48个浆化实验。下表33概述实验条件。通过在受控温度下搅拌物质于溶剂中的混悬液来进行实验。在浆化时间结束时，将小瓶离心，并且分离固体和母液。在室温下在完全真空下进一步干燥固体，并且通过XRPD和数字成像加以分析。
表33：用于浆化实验的实验条件
蒸汽向溶液中扩散
对于蒸汽扩散实验，在室温下使泊那替尼游离碱的饱和溶液暴露于溶剂蒸汽两周。将一定体积的饱和溶液转移至敞开的8ml小瓶中，并且放置在具有2ml反溶剂的密闭的40ml小瓶中(参见下表34)。在两周之后，检查样品的固体形成。如果存在固体，则使液体与固体分离。在真空(200mbar或10mbar)下干燥样品，随后通过XRPD和数字成像来分析它们。
表34：用于蒸汽向溶液中扩散的实验条件
蒸汽向固体上扩散
对于蒸汽扩散实验，在室温下使非晶泊那替尼游离碱暴露于溶剂蒸汽两周。将API用液体加料至8ml小瓶中，接着冷冻干燥。使具有非晶物质的8ml小瓶敞开，并且放置在具有2ml反溶剂的密闭的40ml小瓶中(参见下表35)。在两周之后，通过XRPD和数字成像来分析固体。如果固体被蒸汽液化，则在真空(200mbar或10mbar)下干燥样品，随后通过XRPD和数字成像来分析它们。
表35：用于蒸汽向固体上扩散的实验条件
所选泊那替尼多晶型物的物理稳定性和按比例扩大
这个研究的目的在于再产生并进一步表征在以上在本文中讨论的研究中鉴定的泊那替尼的固体形式。根据这个研究，确定晶形D(同晶型溶剂合物)和晶形F(单水合物)在环境条件下具有物理稳定性至少10个月的时期。来自B类和E类的形式以及晶形G、H、I(低结晶)和J(低结晶)在环境条件下历经10个月的时期转化成晶形A。
按比例扩大晶形H和J(低结晶)是成功的。晶形G的按比例扩大的尝试产生晶形A。如下在3个时期中进行按比例扩大项目：
1期：在环境条件下储存8-10个月之后通过XRPD探究在先前研究中获得的各种形式的物理稳定性；
2期：将泊那替尼游离碱的所选固体形式按比例扩大至50-120mg以进行进一步表征；以及
3期：确定来自2期的物质的溶剂化状态、热特征和物理稳定性。
1期结果
晶形D(同晶型溶剂合物)和晶形F(单水合物)在研究的持续时间期间是稳定的。晶形B类和晶形E类的同晶型溶剂合物都转化成晶形A。晶形G、H、I(低结晶)和J(低结晶)都转化成晶形A。图89呈现若干泊那替尼固体形式的物理稳定性的表列概述。
2期：按比例扩大所选泊那替尼游离碱形式
选择晶形G、H和J(低结晶)用于按比例扩大试验。按比例扩大的实验条件取自本文公开的多晶型物筛选。晶形H和J(低结晶)被成功按比例扩大。图90呈现所选游离碱形式的按比例扩大实验的结果的表列概述。
3期：表征在按比例扩大中获得的形式
通过以下方式来进一步表征在先前时期中按比例扩大，而且通过XRPD确认其形式的固体形式：DSC、TGMS、FTIR、HPLC和DVS。不进一步表征由试图按比例扩大晶形G产生的晶形A。此外，探究针对加速老化条件(在40℃和75％RH下一周)的物理稳定性。图91呈现在120mg规模下成功再产生的泊那替尼游离碱形式的各种表征的表列概述。
药物组合物和用其治疗生理病状
本公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的盐酸泊那替尼的晶形以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物的单位剂型包含盐酸泊那替尼的单晶体形式作为API。或者，药物组合物的单位剂型包含盐酸泊那替尼的一种以上晶体形式。在某些实施方案中，组合物中存在的约50％以上、约70％以上、约80％以上、或约90％以上的单一晶形是所选形式中的一种。在任何前述实施方案中，一种或所有晶体形式是基本上纯的。举例来说，在某些实施方案中，药物组合物包含盐酸泊那替尼的基本上纯的晶形A以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。或者，药物组合物包含盐酸泊那替尼的晶形A和晶形J以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。这个主题的其它变化形式将易于为得益于本公开的本领域技术人员而显而易知。
至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂可易于由本领域普通技术人员选择，并且将由所需施用模式所决定。适合的施用模式的说明性实例包括经口服、经鼻、经胃肠外、经表面、经皮和经直肠。本文公开的药物组合物可采用为熟练的技术人员认定为适合的任何药物形式。适合的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、混悬液、脂质体和气雾剂。
泊那替尼的各种固体形式以及盐酸泊那替尼的各种固体形式可单独或以任何组合在治疗有效量下向需要治疗的受试者施用。类似地，本文公开的泊那替尼和盐酸泊那替尼的任何固体形式都可单独或以任何组合配制成可随后用于治疗人或其它动物的各种疾病病况的药物组合物。举例来说，包含任何单一或组合的泊那替尼和/或盐酸泊那替尼的多晶型物的药物组合物都可用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物来治疗所述有需要的受试者的CML或Ph+ALL。
III.合成泊那替尼和盐酸泊那替尼
泊那替尼游离碱和盐酸泊那替尼是流程1中描绘的会聚性四步合成的产物。步骤1涉及自起始物质AP24595、AP28141和AP25570合成“甲酯”中间体AP25047。步骤2涉及自起始物质AP29089合成“苯胺”中间体AP24592。步骤3是碱催化AP25047和AP24592偶联以产生以游离碱形式分离的泊那替尼游离碱，也指定为AP24534。步骤4是在乙醇中形成并结晶泊那替尼的单盐酸盐。
盐酸泊那替尼的一种代表性合成途径指定为过程C。
流程1：过程C
步骤1：合成AP25047(“甲酯”)中间体
概述和合成流程
盐酸泊那替尼方法的步骤1是以在不分离中间体下(“套叠”(telescoped))依次进行三个反应(指定为1a、1b和1c)自起始物质AP24595、AP25570和AP28141合成甲酯中间体AP25047，如流程1中所描绘。由单一炔接头连接的两个芳族环***的排列是通过两个串联的钯/铜催化的Sonogashira偶联和原位脱甲硅烷基化反应在碱性条件下构建。接着使粗制AP25047产物经受被设计来移除残余无机催化剂以及处理副产物的一系列处理步骤。这些操作包括自非极性溶剂甲苯以盐酸盐形式结晶AP25047(单元操作1.3)、水性处理和硅胶塞过滤(单元操作1.4)以及自极性溶剂2-丙醇结晶(单元操作1.5)。两次结晶提供用于排斥具有不同极性的相关物质杂质的正交纯化。通过针对特定过程杂质的过程中分析测试来控制盐酸盐自甲苯的结晶和溶剂洗涤。已使AP25047中间体自2-丙醇的最终结晶经受多变量DoE研究以确定用于强力排斥由套叠反应产生的其它杂质的设计空间。步骤1中的一系列8个过程中测试提供对反应完成度、杂质排斥以及有效移除残余溶剂的定量分析控制。
流程2：步骤1-合成AP25047
单元操作1.1：第1Sonogashira反应
将AP24595、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、碘化亚铜(I)(CuI)、三乙胺和四氢呋喃(THF)装入反应器中。搅拌混合物，并且用氮气脱气，接着装入预脱气的AP28141。使所得混合物达到45-55℃，并且保持不少于3小时。通过IPC-1(HPLC)来确定反应完成度。如果满足IPC-1标准，则将混合物浓缩至目标体积并冷却。
单元操作1.2：脱保护/第2Sonogashira反应
将AP25570、额外的四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、碘化亚铜(I)(CuI)和四氢呋喃(THF)装入反应器中。浓缩混合物，并且通过IPC-2(KF)测定水含量。如果满足IPC-2标准，则使混合物升温至45-60G，并且缓慢添加25％甲醇钠的甲醇溶液。搅拌反应混合物，并且在45-55℃下保持30-60分钟。通过IPC-3(HPLC)来确定反应进展。在IPC分析期间，可使反应混合物保持在较低温度下。如果满足IPC-3标准，则使过程继续至单元操作1.3。
单元操作1.3：分离盐酸AP25047
在搅拌下，通过添加氯化氢气体来淬灭冷却的反应混合物。形成沉淀，并且通过氮气净化来自混悬液移除残余氯化氢。通过在减压下共沸蒸馏来用甲苯替换四氢呋喃(THF)。在搅拌过滤干燥器中过滤所得温热浆液，并且用温热甲苯研磨和洗涤滤饼。通过IPC-4(HPLC)测定过程杂质AP29116的含量。如果满足IPC-4标准，则在35-45℃(夹套温度)下在氮气流和减压下在搅拌下干燥湿滤饼。通过IPC-5(LOD，重量分析)监测干燥。如果满足IPC-5标准，则排出粗制盐酸AP25047，并且包装在塑料容器中的FEP袋中。在向前处理之前，可保持分离的盐酸AP25047多达7天。
单元操作1.4：处理
将粗制盐酸AP25047固体与二氯甲烷(DCM)一起装入反应器中，并且用氨水溶液洗涤。出于产量回收目的用DCM反萃取水相，并且合并的有机相用氨水溶液再次洗涤。有机层接着用盐酸水溶液洗涤直至水相达到pH1-2，如通过IPC-6(pH条带)所指示。如果满足IPC-6标准，则有机相用碳酸氢钠水溶液处理直至水性洗涤物达到pH不小于7，如通过IPC-7(pH条带)所指示。简短浓缩有机相，随后添加新鲜二氯甲烷。使有机溶液穿过硅胶垫，其接着用额外的新鲜二氯甲烷冲洗以增加产物回收率。
单元操作1.5：AP25047的结晶
在减压下浓缩二氯甲烷溶液，并且通过在减压下共沸蒸馏至目标最终体积范围来用2-丙醇替换二氯甲烷。接着冷却所得混悬液，并且在搅拌下使其进一步老化。
单元操作1.6：分离/干燥
在氮气流下在搅拌过滤干燥器中分离沉淀的产物，并且用2-丙醇冲洗滤饼。在45-55℃(夹套温度)下在氮气流和减压下在搅拌下干燥湿滤饼。通过IPC-8(LOD，重量分析)监测干燥。如果满足IPC-8标准，则将产物取样并包装至聚乙烯袋中，并且放置在HDPE运送容器内的热密封的聚酯薄膜包覆的铝箔袋内(预期产率范围65-89％)。
步骤2：合成AP24592(“苯胺”)中间体
概述和合成流程
盐酸泊那替尼方法的步骤2是通过催化氢化硝基-芳族起始物质AP29089来合成苯胺中间体AP24592，如下所描绘。在起始物质和产物高度可溶于其中的溶剂乙酸乙酯中进行反应。用于这个反应的催化剂是钯/碳，并且将氢气以气体形式直接引入反应混合物中。在反应完成时，通过蒸馏达成的溶剂自乙酸乙酯交换成正庚烷促使AP24592自发结晶，从而产生具有高纯度的物质。已显示这个结晶具有显著纯化作用，因为大多数过程杂质仍然溶解于正庚烷中。
步骤2中的3个过程中控制是对反应混合物进行HPLC以确认起始物质消耗，在溶剂共沸交换成正庚烷之后GC测量乙酸乙酯，以及重量分析测定干燥时的溶剂损失。
流程3：步骤1-步骤2：合成AP24592
单元操作2.1：溶解和氢气净化
将AP29089、10％钯/碳和乙酸乙酯装入反应器中，并且在氢气压力下搅拌混悬液。
单元操作2，2：氢化
反应器用氢气加压直至达成稳定压力范围，并且接着在氢气氛围下再搅拌混合物至少4小时。将反应器减压，并且获取样品以评估反应完成度(IPC-1)。如果满足IPC-1标准，则使过程继续至单元操作2.3
单元操作2.3：浓缩/结晶
使反应混合物穿过过滤器柱筒以移除催化剂，并且柱筒用额外的乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩合并的滤液和洗涤溶液以移除目标体积的乙酸乙酯。装入正庚烷，并且在真空下继续蒸馏至目标体积。通过IPC-2(GC)测定乙酸乙酯含量。如果满足IPC-2标准，则使过程继续至单元操作2.4。
单元操作2.4：分离/干燥
在目标温度范围下在真空下干燥固体产物。通过IPC-3(LOD，重量分析)来确定干燥结束。以白色至黄色固体形式在80-97％(基于AP29089进料量)的范围内获得AP24592。
步骤3：合成泊那替尼游离碱
概述和合成流程
步骤3是通过碱催化AP25047和AP24592反应来合成泊那替尼的游离碱，此呈现于流程4中。在强碱、叔丁醇钾存在下，在基本上无水条件下进行反应以使AP25047的甲酯非所需水解成相应不反应性羧酸减至最小限度。这个副产物的存在不仅导致产率损失，而且导致在反应处理期间的下游处理复杂化。通过由过程中测试控制水的一系列共沸蒸馏来干燥反应混合物确保强力反应以及几乎定量消耗起始物质。基于DoE研究，其中过程杂质被强力排斥的反应条件和结晶的参数被充分了解。
流程4：步骤3-合成AP24534游离碱
单元操作3.1：干燥反应混合物
将AP25047、AP24592和2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)装入反应器中。在减压下浓缩混合物至目标体积。添加额外的2-甲基四氢呋喃，并且重复蒸馏。在又装入2-甲基四氢呋喃以及蒸馏循环之后，于IPC-1(KF)中测定混合物的水含量。如果满足IPC-1标准，则使过程继续至单元操作3.2。
单元操作3.2：反应
在13-23℃的目标温度范围下在搅拌下维持混悬液，同时装入叔丁醇钾(KOtBu)。在不少于3小时的时期之后，通过HPLC(IPC-2)来确定反应进展。如果满足IPC标准，则使过程继续至单元操作3.3。
单元操作3.3：淬灭和萃取
反应混合物用2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)稀释，并且通过添加氯化钠水溶液加以淬灭。分离有机层，并且水层用2-甲基四氢呋喃萃取两次。合并的有机层依序用氯化钠水溶液和水洗涤。接着在15-30℃下使有机层老化。
单元操作3.4：浓缩/溶剂交换
在老化(参见单元操作3.3)之后，使混合物穿过柱筒过滤器，并且在真空下浓缩至目标体积。装入1-丙醇，并且使其在高温下搅拌以提供溶液，在真空下蒸馏所述溶液至目标体积，接着缓慢冷却至20-30℃的温度范围。
单元操作3.5：结晶
在20-30℃的温度下在搅拌下使产物于1-丙醇中的溶液老化直至目视观察到存在固体。在搅拌下将乙腈装入混悬液中，并且在20-30℃下在搅拌下使所得混悬液再老化60-120分钟，随后于下一单元操作中分离。
单元操作3.6：分离/干燥
在真空下在过滤器/干燥器中分离单元操作3.5中产生的浆液。用1-丙醇和乙腈的混合物将固体洗涤两次。接着在真空下干燥固体，并且通过IPC-3(LOD，重量分析)监测。如果满足IPC标准，则排出呈灰白色至黄色固体状的产物，并且包装在双重聚乙烯袋中以在环境温度下储存。
步骤4：合成盐酸泊那替尼
概述和合成流程
盐酸泊那替尼方法的步骤4是通过在乙醇中组合等摩尔量的泊那替尼游离碱与盐酸，并且通过加晶种诱导结晶来形成单盐酸盐。已在DoE研究中考查这个过程的参数对产生这个过程所需固体形式以及粒度分布的影响。步骤4的合成流程呈现于流程5中。
流程5：步骤4-合成盐酸泊那替尼
单元操作4.1：溶解
将AP24534游离碱和无水乙醇(EtOH)装入反应器中，并且在60-75℃下搅拌以产生溶液。通过目视观察来验证溶解。
单元操作4.2：澄清
使溶液穿过过滤器，所述过滤器接着用乙醇在60-78℃下洗涤。
单元操作4.3：酸化/加晶种
在真空下浓缩产物溶液至目标体积。在搅拌下，接着将初始部分(约25％)的1N氯化氢于乙醇中的溶液装入反应器中。在60-70℃的温度下用盐酸AP24534的合格种晶处理溶液以引发结晶。使过程继续至单元操作4.4。
单元操作4.4：结晶
一旦通过目视观察验证反应器中存在固体，即缓慢添加其余(约75％)1N氯化氢的乙醇溶液至搅拌混合物中。使混合物老化至少10分钟，并且进行IPC-1以测定溶液的pH。如果满足IPC标准，则冷却混合物至5-15℃的温度，并且在搅拌下老化。
单元操作4.5：分离/干燥
通过过滤来分离固体产物，并且用乙醇在5-15℃的温度下洗涤。通过在环境温度下缓慢搅拌和氮气流动来自固体产物移除过量乙醇。接着在60-70℃下在真空下干燥固体。通过IPC-2(LOD，重量分析)监测干燥。如果满足IPC-2标准，则排出呈灰白色至黄色固体状的盐酸泊那替尼，并且包装在双重聚乙烯袋中以在20-30℃下于塑料筒中储存。
应了解先前描述在性质上是示例性和说明性的，并且意图说明目前公开的总体发明构思和它的优选实施方案。通过常规实验，得益于本公开的本领域技术人员可认识到不脱离本公开的精神和范围下的明显修改和变化。因此，本公开不受以上描述限制，而是受以下权利要求和它们的等效物限制。
Claims (125)
1.结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺盐酸盐。
2.基本上纯的权利要求1所述的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺盐酸盐。
3.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形A。
4.如权利要求3所述的晶形A，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形A是基本上纯的。
5.如权利要求3或4所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰如图4中所示的x射线粉末衍射图。
6.如权利要求3或4所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.9；7.1；10.0；12.5；16.4；19.3；21.8；23.8；和26.1处的x射线粉末衍射图。
7.如权利要求3或4所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.9；7.1；10.0；12.5；13.6；14.1；15.0；16.4；17.7；18.6；19.3；20.4；21.8；22.3；23.8；24.9；26.1；27.0；28.4；30.3；31.7；和35.1处的x射线粉末衍射图。
8.如权利要求3-7中任一项所述的晶形A，其中所述基本上纯的晶形A是无水的。
9.如权利要求3-7中任一项所述的晶形A，其中所述基本上纯的晶形A在其晶系内基本上不含乙醇。
10.如权利要求3所述的晶形A，其具有在约262℃至约264℃之间的起始熔融温度。
11.如权利要求10所述的晶形A，其具有约264.1℃的起始熔融温度。
12.如权利要求3-12中任一项所述的晶形A，其包括具有任一以下频带的FT-IR光谱：
13.一种用于制备3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形A的方法，其包括使3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺与盐酸接触。
14.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形B。
15.如权利要求14所述的晶形B，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形B是基本上纯的。
16.如权利要求14或15所述的晶形B，其包括以2θ度数表示的特征峰如图15中所示的x射线粉末衍射图。
17.如权利要求14或15所述的晶形B，其包括以2θ度数表示的特征峰在约3.1；6.5；12.4；13.8；15.4；16.2；17.4；18.0；20.4；23.2；24.4；26.1；和26.9处的x射线粉末衍射图。
18.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形C。
19.如权利要求18所述的晶形C，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形C是基本上纯的。
20.如权利要求18或19所述的晶形C，其包括以2θ度数表示的特征峰如图17中所示的x射线粉末衍射图。
21.如权利要求18或19所述的晶形C，其包括以2θ度数表示的特征峰在约3.1；6.5；12.4；13.8；17.4；18.0；20.6；22.0；23.0；25.5；26.5；27.4；28.4；和29.0处的x射线粉末衍射图。
22.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形D。
23.如权利要求22所述的晶形D，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形D是基本上纯的。
24.如权利要求22或23所述的晶形D，其包括以2θ度数表示的特征峰如图22中所示的x射线粉末衍射图。
25.如权利要求22或23所述的晶形D，其包括以2θ度数表示的特征峰在约8.2；10.1；10.9；14.9；16.0；16.3；16.8；17.7；18.7；20.2；22.9；24.0；25.6；26.7；和28.5处的x射线粉末衍射图。
26.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形E。
27.如权利要求26所述的晶形E，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形E是基本上纯的。
28.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形F。
29.如权利要求28所述的晶形F，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形F是基本上纯的。
30.如权利要求28或29所述的晶形F，其包括以2θ度数表示的特征峰如图27中所示的x射线粉末衍射图。
31.如权利要求28或29所述的晶形F，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.8；9.8；12.4；16.2；17.9；19.0；24.0；和25.1处的x射线粉末衍射图。
32.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形G。
33.如权利要求32所述的晶形G，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形G是基本上纯的。
34.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形H。
35.如权利要求34所述的晶形H，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形H是基本上纯的。
36.如权利要求34或35所述的晶形H，其包括以2θ度数表示的特征峰如图34中所示的x射线粉末衍射图。
37.如权利要求34或35所述的晶形H，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.9；8.1；9.5；10.7；13.4；16.0；17.0；22.0；22.8；24.7；和28.3处的x射线粉末衍射图。
38.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形I。
39.如权利要求38所述的晶形I，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形I是基本上纯的。
40.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形J。
41.如权利要求40所述的晶形J，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形J是基本上纯的。
42.如权利要求40或41所述的晶形J，其包括以2θ度数表示的特征峰如图43中所示的x射线粉末衍射图。
43.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的晶形K。
44.如权利要求43所述的晶形K，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐的所述晶形K是基本上纯的。
45.如权利要求43或44所述的晶形K，其包括以2θ度数表示的特征峰如图44中所示的x射线粉末衍射图。
46.一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐以及药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是基本上纯的。
48.如权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J、晶形K或任何前述形式的组合。
49.如权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是晶形A。
50.一种用于治疗有需要的受试者的CML或Ph+ALL的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是基本上纯的。
52.如权利要求50或51所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J、晶形K或任何前述形式的组合。
53.如权利要求50或51所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是晶形A。
54.结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺。
55.基本上纯的权利要求54所述的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺。
56.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形A。
57.如权利要求56所述的晶形A，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形A是基本上纯的。
58.如权利要求56或57所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰如图51中所示的x射线粉末衍射图。
59.如权利要求56或57所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；8.8；9.9；11.2；12.3；12.9；13.5；13.8；14.2；14.4；16.0；16.4；17.2；17.6；18.0；18.2；19.3；19.5；19.8；20.6；21.5；21.9；22.2；22.6；23.1；24.0；24.4；25.1；25.6；25.9；26.8；27.4；27.8；29.1；和29.8处的x射线粉末衍射图。
60.如权利要求56或57所述的晶形A，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；12.3；13.8；14.4；16.0；16.4；17.2；17.6；18.2；19.5；19.8；20.6；21.5；22.2；24.0；25.9；26.8；27.4；和27.8处的x射线粉末衍射图。
61.如权利要求56-60中任一项所述的晶形A，其中所述基本上纯的晶形A是脱水物形式。
62.如权利要求56-61中任一项所述的晶形A，其中所述基本上纯的晶形A在其晶系内基本上不含乙醇。
63.如权利要求56所述的晶形A，其具有在约199℃至约200℃之间的起始熔融温度。
64.如权利要求63所述的晶形A，其具有约199.6℃的起始熔融温度。
65.如权利要求56-64中任一项所述的晶形A，其包括具有以cm-1表示的以下频带的任一个或组合的FT-IR光谱：1605；1415；1295；1250；1150；1145；1110；1100；895；855；和790。
66.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形B。
67.如权利要求66所述的晶形B，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形B是基本上纯的。
68.如权利要求66或67所述的晶形B，其包括以2θ度数表示的特征峰如图54中所示的x射线粉末衍射图。
69.如权利要求66-68中任一项所述的晶形B，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.6；7.2；9.8；10.8；12.1；12.5；12.8；14.5；15.3；15.8；17.0；17.3；17.5；18.5；19.0；19.5；20.0；20.3；21.1；21.6；22.4；22.8；23.5；24.1；24.5；25.3；26.0；26.4；27.0；27.5；28.4；30.8；和32.0处的x射线粉末衍射图。
70.如权利要求66-69所述的晶形B，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.6；12.0；14.0；15.0；15.5；16.8；18.1；20.1；和26.0处的x射线粉末衍射图。
71.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形C。
72.如权利要求71所述的晶形C，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形C是基本上纯的。
73.如权利要求71或72所述的晶形C，其包括以2θ度数表示的特征峰如图64中的上部图样中所示的x射线粉末衍射图。
74.如权利要求71-73中任一项所述的晶形C，其包括以2θ度数表示的特征峰在约3.2；11.1；11.7；12.8；13.3；13.5；14.2；17.1；18.2；20.8；22.3；和26.5处的x射线粉末衍射图。.
75.如权利要求71-74中任一项所述的晶形C，其包括以2θ度数表示的特征峰在约3.2；12.8；14.2；17.1；18.2；20.8；22.3和26.5处的x射线粉末衍射图。
76.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形D。
77.如权利要求76所述的晶形D，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形D是基本上纯的。
78.如权利要求76或77所述的晶形D，其包括以2θ度数表示的特征峰如图67中的中间图样中所示的x射线粉末衍射图。
79.如权利要求76-78中任一项所述的晶形D，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；8.0；10.8；11.5；12.4；13.5；13.8；14.5；15.6；16.5；17.6；18.5；19.3；19.8；20.1；20.8；21.6；22.1；23.8；26.0；27.1；和29.6处的x射线粉末衍射图。
80.如权利要求76-79中任一项所述的晶形D，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；10.8；12.4；13.8；14.5；15.6；16.5；18.5；20.2；20.8；21.6；26.0；和27.1处的x射线粉末衍射图。
81.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形E。
82.如权利要求81所述的晶形E，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形E是基本上纯的。
83.如权利要求81或82所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰如图70中的上部图样中所示的x射线粉末衍射图。
84.如权利要求83所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；7.0；10.0；13.0；15.1；16.4；17.2；18.5；20.4；20.5；22.5；24.4；25.6；和27.0处的x射线粉末衍射图。
85.如权利要求83或84所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；7.0；10.0；15.1；16.4；17.2；18.5；20.4；20.524.4；和27.0处的x射线粉末衍射图。
86.如权利要求81或82所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰如图70中的中间图样中所示的x射线粉末衍射图。
87.如权利要求86所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；7.0；8.7；9.8；12.1；12.5；13.0；15.2；16.4；17.2；18.5；20.0；21.0；23.0；24.4；25，0；和26.2处的x射线粉末衍射图。
88.如权利要求86或87所述的晶形E，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；7.0；15.2；16.4；17.2；18.5；20.0；21.0；24.4；和26.2处的x射线粉末衍射图。
89.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形F。
90.如权利要求89所述的晶形F，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形F是基本上纯的。
91.如权利要求89或90所述的晶形F，其包括以2θ度数表示的特征峰如图83中自顶部开始的第五个图样中所示的x射线粉末衍射图。
92.如权利要求89-91中任一项所述的晶形F，其包括以2θ度数表示的特征峰在约7.2；13.2；14.1；15.9；18.1；20.4；21.1；22.0；23.5；24.2；25.5；和26.8处的x射线粉末衍射图。
93.如权利要求89-92中任一项所述的晶形F，其包括以2θ度数表示的特征峰在约7.2；13.2；14.1；15.9；18.1；20.4；23.5；25.5和26.8处的x射线粉末衍射图。
94.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形G。
95.如权利要求94所述的晶形G，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形G是基本上纯的。
96.如权利要求94或95所述的晶形G，其包括以2θ度数表示的特征峰如图83中自顶部开始的第四个图样中所示的x射线粉末衍射图。
97.如权利要求94-96中任一项所述的晶形G，其包括以2θ度数表示的特征峰在约7.2；13.2；14.1；15.9；18.1；20.4；21.1；22.0；23.5；24.2；25.5；和26.8处的x射线粉末衍射图。
98.如权利要求94-97中任一项所述的晶形G，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.0；6.5；9.5；14.0；15.0；16.5；17.2；18.4；20.0；和22.8处的x射线粉末衍射图。
99.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形H。
100.如权利要求99所述的晶形H，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形H是基本上纯的。
101.如权利要求99或100所述的晶形H，其包括以2θ度数表示的特征峰如图74中的图1-5中的任一个中所示的x射线粉末衍射图。
102.如权利要求99-101中任一项所述的晶形H，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；6.5；10.1；12.0；13.2；15.0；15.5；16.0；16.5；18.0；19.1；19.6；20.5；21.1；23.0；23.7；和25.5处的x射线粉末衍射图。
103.如权利要求99-103中任一项所述的晶形H，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.2；12.0；13.2；16.0；18.0；19.1；19.6；20.5；21.1；23.0；和25.5处的x射线粉末衍射图。
104.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形I。
105.如权利要求104所述的晶形I，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形I是基本上纯的。
106.如权利要求104或105所述的晶形I，其包括以2θ度数表示的特征峰如图79中所示的x射线粉末衍射图。
107.如权利要求104-106中任一项所述的晶形I，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.5；8.2；9.8；14.3；15.5；17.5；21.2；23.1；和26.5处的x射线粉末衍射图。
108.如权利要求104-107中任一项所述的晶形I，其包括以2θ度数表示的特征峰在约6.5；8.2；9.8；14.3；15.5；17.5；21.2；和26.5处的x射线粉末衍射图。
109.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形J。
110.如权利要求109所述的晶形J，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形J是基本上纯的。
111.如权利要求109或110所述的晶形J，其包括以2θ度数表示的特征峰如图80中的图样7或8中所示的x射线粉末衍射图。
112.如权利要求109或110所述的晶形J，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.8；7.0；12.1；15.1；16.8；18.1；18.6；19.1；19.5；20.1；21.1；21.8；22.8；25.0；25.7；和27.0处的x射线粉末衍射图。
113.如权利要求109、110或112所述的晶形J，其包括以2θ度数表示的特征峰在约5.8；7.0；12.1；15.1；16.8；18.6；19.1；19.5；21.8；22.8；25.0；25.7；和27.0处的x射线粉末衍射图
114.3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的晶形K。
115.如权利要求114所述的晶形K，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺的所述晶形K是基本上纯的。
116.如权利要求114或115所述的晶形K，其包括以2θ度数表示的特征峰在约10.0；11.0；13.4；14.6；15.2；16.0；17.0；17.5；18.0；19.6；20.9；22.1；22.8；24.1；24.8；26.5；27.1；28.5；和30.5处的x射线粉末衍射图。
117.如权利要求114-116所述的晶形K，其包括以2θ度数表示的特征峰在约10.0；11.0；13-4；14.6；15.2；16.0；19.6；20.9；22.1；22.8；24.1；24.8；和26.5处的x射线粉末衍射图。
118.一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺以及药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
119.如权利要求118所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺是基本上纯的。
120.如权利要求118或119所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺是晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J、晶形K或其任何组合。
121.如权利要求118或119所述的药物组合物，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺是晶形A。
122.一种用于治疗有需要的受试者的CML或Ph+ALL的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺是基本上纯的。
124.如权利要求122或123所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺是晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I、晶形J、晶形K或其任何组合。
125.如权利要求122或123所述的方法，其中所述结晶3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺单盐酸盐是晶形A。
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