CN105169506B - 用于生产中空纤维的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产聚合物溶液和沉淀剂的中空纤维的方法，所述方法包括以下步骤，包括：检查当前中空纤维特性并将所述当前中空纤维特性与对于体外血液处理而言最佳的期望中空纤维特性和相应地所述中空纤维特性的额定范围进行比较，以及在需要时，重新调整所述选定制造参数，直到接近/达到所述期望中空纤维特性、或所述当前中空纤维特性处于所述中空纤维特性的所述额定范围内。

Description

用于生产中空纤维的方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产中空纤维的方法。
背景技术
中空纤维生产及其进一步处理成用于透析的膜基本是已知的，例如可从帕布斯特科学出版社(Pabst Science Publishers)2004年刊出的Uhlenbusch-
Figure GDA0002336929550000011
Bonnie-Schorn·E.、Grassmann·A.和Vienken·J.(编著)的“了解膜和透析器(UnderstandingMembranes and Dialyzers)”获知。因此，纤维纺丝是以6个基本工艺步骤实施。这种生产工艺基本上在图1中示出。
因此，第一且是最重要的部分工艺在于产生中空纤维形式。这是在混合或环形的喷嘴中完成，其中在纵向中心方向上流入环形喷嘴的沉淀剂被注入到聚合物溶液(如聚砜)的环(环形流)中，以便轴向流出环形喷嘴。第二部分工艺是聚合物膜的实际沉淀，所述实际沉淀是在所述喷嘴轴向下方的回火水槽中进行。在下一步骤中，所得中空纤维经由偏转滚筒引导而穿过漂洗槽，并且在所述漂洗槽中进行漂洗以脱除沉淀工艺的残余物，使得在进行干燥的后续部分工艺中仅纯净中空纤维得到处理。最后，中空纤维卷绕在线圈上，直至达到对应于待构建透析器表面的纤维数量。就过滤器制造而言，纤维束从线圈上缠绕的中空纤维切出并经处理以安装在透析器壳体中。
现有技术
在现有技术中，尤其尝试借助于选定膜参数来优化透析器的流量和压力特性，以便实现改进的中分子间隙。
从US 5 730 712 A中，总体已知一种用于体外血液处理的装置和方法。在此，透析器中提供流动阻力，以便部分地抑制透析流体流过透析器。因此，透析流体中高于流动阻力的压力足以产生透析流体的非线性压力分布。以此方式，就可通过一个单透析器从患者血液中去除大量水分。
EP 1 406 685 A1(WO 02/098490)描述一种在壳体中具有一束多根中空纤维的透析器。透析流体是从透析器壳体的轴向入口穿过纤维束而流至透析器壳体的轴向相反出口，而患者的血液根据对流原理来在透析器壳体内轴向流到中空纤维外侧。在该透析器壳体内，纤维束形成了流动通道，所述流动通道是与入口流体连通并由提供在纤维束中的遍布纤维束周缘的多个纵向凹槽组成。
从EP 1 344 542 A1中，已知一种包括近似圆柱形的壳体的透析器，在壳体中，提供了中空纤维束。所述中空纤维束特别地布置在热收缩管中。
从DE 10 2007 009 208 A1中，已知一种中空纤维、一种中空纤维束以及一种由中空纤维或中空纤维束制成的过滤器和一种用于制造中空纤维或中空纤维束的方法。中空纤维包括瓶颈作为流动阻力。
此外从US 2007/011978 A1中，已知一种用于改进血液透析的装置和方法。根据这篇文档，一或多个纳米孔管被用作血液透析膜。这些管适于用具有约在5nm与10nm之间的平均孔径的纳米孔壁结构制成。在现有技术中，透析膜孔大小通过确定膜的筛分特性来间接地确定。在此上下文中，假定孔大小遵循拟正态分布。
然而，现有技术中凭经验开发的中空纤维膜尤其地显示出以下缺点：
1.先前已知的中空纤维膜未优化成用作体外血液处理的透析器。对于高通量透析器，中空纤维膜的孔径小于6nm且孔大小低于30nm2，并且对于高截断透析器(high-cutoffdialyzer)，孔径小于10nm且孔大小低于80nm2。根据本发明，已经证实，这些数值对中分子物质净化而言并不是最佳的。
2.此外，在现有技术中，在对中空纤维膜的判断(性能评估)期间，膜的孔密度和自由流动面积都未被考虑到。
将包括聚砜中空纤维膜和以其它方式具有同等参数的透析器进行比较，得到以下结果：
透析器1 透析器2 透析器3
孔大小nm<sup>2</sup> 87 164 183
孔/μm<sup>2</sup> 62 126 122
自由流动面积/％ 1.32 2.84 3.21
间隙细胞色素C/ml/min(具有血液流量300) 100 127 140
此处可清楚地看到，根据具有优化的膜参数的示例性透析器1至3的实施方式促进细胞色素C的输送。即透析器间隙大体上随自由流动面积的增加而增大。
然而，根据本发明，在透析中，需要具有一孔数量和孔大小分布的膜，借助于所述膜，可以实现输送多于500Da且小于60kDa的物质的低流动阻力，并且同时确保输送多于60kDa的物质的优选地高流动阻力。
发明内容
本发明的目标在于提供一种用于生产中空纤维膜的方法，所述方法包括质量控制，孔结构和相应地孔特性通过所述质量控制而得到更好地调整，以符合对用于透析目的(尤其是体外血液处理)的中空纤维膜过滤器的需求。
这个目标通过根据本发明所述的用于生产中空纤维的方法而实现。
在原理上，本发明是基于以下方法：
生产根据本发明的所述中空纤维期间，根据本发明选择的制造参数(如疏水性聚合物与亲水性聚合物之间的比率)优选地凭经验(或根据“反复试验”法)调整或设置以使得此类调整/设置将会产生具有根据本发明的特性的中空纤维(经过优化以用作透析膜)。所述透析膜的特性优选地为：
-孔大小分布的类型，和/或
-孔大小，和/或
-1/mm2的孔密度，和/或
-所述膜以膜表面积的百分比来表示的自由流动面积。
在生产/纺出所述中空纤维之后，可以针对膜特性来直接检查所述膜的品质，从而使得以此方式可适当地控制所述选定制造参数(影响所述膜特性的变量)。
因此，根据本发明的从聚合物溶液和沉淀剂来生产中空纤维的方法包括优选地在给定顺序中的至少以下步骤：
a)(预先)设置所述聚合物溶液(聚合物混合物)的优选选定制造参数，
b)在(环形)喷嘴中产生中空纤维形式，在所述喷嘴中，具有预确定的浓度的沉淀剂注入到由所述聚合物溶液制成的环中，
c)将所述中空纤维/聚合物膜沉淀于在所述喷嘴下方的回火水槽中，
d)经由偏转滚筒引导所述中空纤维来穿过漂洗槽，
e)在所述漂洗槽中漂洗所述中空纤维以去除所述沉淀工艺的残余物，
f)干燥所述纯净中空纤维，
g)将所述中空纤维卷绕在线圈上，直至达到对应于所述透析器表面的中空纤维数量，
h)检查当前中空纤维特性(尤其是孔大小和孔密度及优选地孔大小分布和自由流动面积)，
i)将所述当前中空纤维特性与期望中空纤维特性(对于体外血液处理而言是最佳的)和相应地所述中空纤维特性的额定范围进行比较，并且在需要时，重新调整所述选定制造参数，优选地是所述聚合物溶液的调整，直到接近/达到所述期望中空纤维特性、或所述当前中空纤维特性处于所述中空纤维特性的所述额定范围内。
优选地，所述聚合物包含聚砜作为疏水组分以用于生产所述中空纤维。在所述方法的另一优选实施方式中，所述聚合物另外包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为亲水组分以用于生产所述中空纤维。
此外，可以施加修改所述纤维特性的层。以此方式，例如可以提高所述中空纤维的血液相容性。
特别地，所述疏水性聚合物与所述亲水性聚合物之间的比率被设置成预确定的/分析限定的值。
在所述方法的另一优选实施方式中，所述中空纤维以多层或多个绕组卷绕到线圈上。
优选地，在所述膜内部，即所述膜与血液接触的部分，经由所述方法将要达到/接近的期望孔大小等于至少30nm2，优选地至少80nm2。或者，以此方式限定的期望孔大小在30nm2-80nm2范围内。
以更优选方式，将要达到/接近的孔密度等于至少50个孔/μm2。
更优选地，所述自由流动面积等于整个膜表面积(被测定为所述膜的“血液接触面积”)的至少2.5％。
优选地，作为在将所述中空纤维组合成的中空纤维束并入透析器壳体(对应于步骤h))前的另外步骤，所述方法包括以下步骤：通过电子显微镜确定所述膜的孔大小和可选地所述中空纤维内表面的另外参数。
特别地，通过电子显微镜确定所述膜的孔大小和可选地所述中空纤维内表面的另外参数包括以下准备步骤：
-优选地在液氮中快速冷冻中空纤维，
-使得所快速冷冻的中空纤维破裂以暴露出所述中空纤维的所述内表面，
以及
-将所述中空纤维与对象载体对准，使得所述电子显微镜的电子束入射在内部。
所述方法的步骤h)优选地包括用于分析/检查所制成的产品的以下子步骤：
-将所检测的孔大小应用至柱状图，并且调节e函数以适应于所述孔大小的分布，
-根据所有孔大小的总和和膜表面，确定每μm2孔数量和所述膜的自由流动面积。
优选地，根据本发明的所述中空纤维/透析膜包括这样的特征：所述孔大小的分布遵循指数函数且尤其是e函数。特别地，所述e函数的指数系数(K)的相反值等于至少30nm2且尤其是等于至少80nm2。
本发明的所述中空纤维/透析膜优选地包括至少50个孔/μm2。
更优选地，在本发明的所述中空纤维/透析膜中，所述透析膜的表面中的自由流动面积份额等于至少2.5％。
本发明尤其提供了以下优点：
-实现中分子物质输送的效率增加。
-同样，可为患者确保最佳处理质量。
-总之，在500Da与60k Da之间的中分子物质的净化是通过所述中空纤维膜内表面上的新孔结构优化。
附图说明
在下文中，参考附图，借助优选实施方式来详细阐述本发明。
图1示出用于生产适于并入透析器的中空纤维的的装置的基本/功能结构，
图2示出通过使用电子显微镜得到的根据本发明的中空纤维/膜的图片，
图3示出根据图2的图片的数学处理，以表示形成在膜中的孔及孔分布，以及
图4示出根据图2的表示来绘制的包括孔大小分布的柱状图。
具体实施方式
用于从聚合物溶液和沉淀剂生产根据本发明的中空纤维的方法可分为以下步骤。
首先，通过在喷嘴1中将预确定的浓度的沉淀剂注入到选定(预先调整的)聚合物溶液的环中，在喷嘴1中产生中空纤维形式。随后，将所述中空纤维/聚合物膜沉淀在喷嘴1下方(下游方向)的回火水槽2中。经由偏转滚筒4引导所述中空纤维穿过漂洗槽6，在漂洗槽6中，净化所述中空纤维以将来自先前工艺步骤的残余物去除。在这之后进行漂洗操作，在所述漂洗操作中，在漂洗槽中使所述中空纤维脱除沉淀工艺的残余物。最后，在干燥器8中干燥此时已净化的中空纤维，并且将所述中空纤维卷绕到线圈10上。进行卷绕操作直至达到对应于透析器表面的中空纤维数量。目前为止，所述生产方法与现有技术是一致的。
用于生产中空纤维的聚合物优选地是用作疏水组分的聚砜，并且聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)优选地用作所述聚合物的亲水组分。两种组分比率最初被设定为预确定值(经验值)。
透析膜是通过以下步骤从以此方式生产的中空纤维制成：
中空纤维束(由于从现有技术中已知，因此并未详细示出)从卷绕到线圈10上的中空纤维切出。所切出的中空纤维束并入到透析器壳体(同样从现有技术中已知，因此并未详细示出)中并充当透析过滤器.
为了维护透析膜的属性/特性，确定中空纤维膜的单独参数，优选地是孔大小、或孔大小分布，并可选地，通过电子显微镜来检查中空纤维内表面的另外参数。在此方面，参考图2至图4。
因此，中空纤维通过使用电子显微镜以成像方式进行检测，由此，得到(例如)根据图2的中空纤维的表面图示。所述图示随后经受数学处理过程，从中得到近似根据图3的黑白表示，其中仅示出孔。在这个黑白表示中，孔大小及其(孔)数量可以(例如)借助于像素数量或借助于图片标度来确定。由此，可以通过应用(例如)“频率”与“像素数量”的关系而建立根据图4的具有孔大小分布的柱状图，或者其中“像素数量”也可以用表面积(nm2)来代替，并且显然可适当地转换。
在现有技术中，对透析膜的这些参数的验证目前为止根本尚未实施、或者只是间接/在有限程度上实施。因此，在现有技术中，关于膜中的孔的分布仅做出了对应假设。特别地，以简化方式假设孔大小的拟正态分布，因为其对用于特定目的(体外血液处理)的中空纤维的合适性的直接影响尚未被检测出，或被低估。因此，仅基于从膜的筛分特性得而出的结论来评估孔大小。孔大小不是直接测量的。
相反，在现有技术中，膜已借助于膜的筛分特性来表征，即借助于允许穿过所述膜的分子的大小来表征。
然而，根据本发明，为了判断所生产的膜的品质并且因此调整中空纤维生产工艺，优选地通过电子显微测量技术来检查中空纤维/膜的孔大小。纤维内表面的特性参数可以通过电子显微镜来确定。孔的直接电子显微显现处于当前技术的分辨率极限，并且提供属实测量结果作为确定中空纤维的特性/品质的基础，并且在适当时，作为制造参数的重新调整的基础。
对于样本制备而言，单独纤维在液氮中快速冷冻。随后，使得纤维破烂，以便拍摄纤维内部的表面的图片。最后，在对象载体上对准所述纤维，使得电子束可直接指向所述纤维的内表面。
优选地，扫描电子显微镜图片是通过(例如)在3kV加速电压下操作并允许50,000倍放大的扫描电子显微镜来拍摄。如前所述，样本制备通过以下步骤执行：在液氮中快速冷冻单独中空纤维；使得中空纤维破裂，以便暴露所述中空纤维的内表面，使得可以拍摄纤维内表面的图片；以及在对象载体上对准所述中空纤维，使得电子显微镜的电子束入射在内部。
柱状图中示出孔大小的分布。可根据本发明再次通过e函数描述柱状图中的孔大小分布，其中使用所述e函数的特性参数，即，指数系数(K)的相反值。后者可容易地确定，因为在这点上，所述类型的e函数f(x)＝A*e^(-(K)*x)采用值{(1/e)A}(其中A＝最大值)。
此外，可以根据所有孔大小的总和膜表面确定每μm2的孔数量，并且确定所述膜的自由流动面积。孔密度是每μm2的孔数量，并且自由流动面积使得所有孔大小的总和与测量表面成比例。
在孔大小的分布期间，以此方式而生产的中空纤维/透析膜呈现指数函数且尤其是e函数。作为尤其地合适的中空纤维/透析膜，它们经过选择，其中所述e函数的指数系数(K)的相反值等于至少30nm2，并且尤其等于至少80nm2。尤其期望的孔密度是至少50个孔/μm2，并且所述透析膜的总表面积中的自由流动面积份额等于至少2.5％。
总之，根据本发明的膜包括以下特性：
I.孔大小分布遵循了指数函数。
II.在高通量透析器情况下，指数系数(K)的相反值等于至少30nm2，并优选地等于至少80nm2。
III.孔密度等于至少50个孔/μm2。
IV.自由流动面积等于至少2.5％。
因此，本发明涉及一种透析膜以及一种作为预产物的中空纤维和一种用于生产所述中空纤维的方法。根据本发明的中空纤维/透析膜包括遵循指数函数且尤其是e函数的孔大小分布。所述e函数的指数系数(K)的相反值等于至少30nm2且尤其等于至少80nm2。所述中空纤维/透析膜包括至少50个孔/μm2，并且所述中空纤维/透析膜表面上的自由流动面积份额等于至少2.5％。

Claims (8)

1.一种从聚合物溶液和沉淀剂来生产中空纤维的方法，所述方法包括以下步骤：
a)预先设置所述聚合物溶液的选定制造参数，
b)在喷嘴中产生中空纤维形式，在所述喷嘴中，所述沉淀剂以预确定的浓度注入到由所述聚合物溶液制成的环中，
c)将所述中空纤维沉淀在回火水槽中，
d)经由偏转滚筒引导所述中空纤维来穿过漂洗槽，
e)在所述漂洗槽中漂洗所述中空纤维以去除步骤c)的残余物，
f)干燥在步骤e)后净化的所述中空纤维，
g)将所述中空纤维卷绕在线圈上，
h)检查当前中空纤维特性：孔大小和孔密度及孔大小分布和自由流动面积，
i)将所述当前中空纤维特性与对于体外血液处理而言最佳的期望中空纤维特性和相应地所述中空纤维特性的额定范围进行比较，以及在需要时，重新调整所述选定制造参数，直到接近/达到所述期望中空纤维特性、或所述当前中空纤维特性处于所述中空纤维特性的所述额定范围内。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述选定制造参数包括所述聚合物溶液的设置。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于生产所述中空纤维的所述聚合物包含聚砜作为疏水组分，且用于生产所述中空纤维的所述聚合物包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为亲水组分。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，疏水性聚合物与亲水性聚合物的比例被设置成预确定的和/或分析限定的值作为制造参数。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征为以下步骤：使得所述中空纤维在所述线圈上卷绕多层。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征为以下步骤：通过电子显微镜确定所述中空纤维的所述孔大小和所述中空纤维内表面的另外参数。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，通过电子显微镜确定所述中空纤维的所述孔大小和所述中空纤维内表面的另外参数包括以下步骤：
在液氮中快速冷冻中空纤维，
使得所述中空纤维破裂以暴露出所述中空纤维的所述内表面，
在对象载体上对准所述中空纤维，使得所述电子显微镜的电子束入射在所述内表面上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征为以下步骤：
将所述孔大小应用于柱状图，并且调节e函数以适应于所述孔大小的分布，
根据所有孔大小的总和和膜表面，确定每μm2孔数量和所述膜内部的自由流动面积。
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