CN105153072B - 甘松香酮c及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘松香酮C及其制备方法与应用,所述甘松香酮C从败酱科甘松属植物甘松的根茎中分离纯化而得,具有5‑羟色胺转运体(SERT)抑制活性,可在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、精神***症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性等神经精神疾病以及慢传输性便秘、肠道易激综合征、和功能性腹胀等消化***功能紊乱疾病的药物方面进行应用,具有重要的药物开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种植物提取物及其制备方法与应用,尤其是甘松香酮C及其制备方法与应用。
背景技术
5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白,约含630个氨基酸残基,其编码基因(SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上,由跨度约为35kb的14个外显子组成。SERT蛋白包含12-13个跨膜区,N端及C端位于胞质中,靠近N端处有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点,在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分,是N-连接的糖基化位点。
SERT属于Na+/Cl-依赖型转运蛋白,主要位于5-HT能神经元。SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元,直接影响突触间隙5-HT浓度,改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间。此外,发现SERT在胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺和小肠等器官亦有分布,提示SERT参与多种生理功能。
SERT是转运5-HT的重要分子,与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功能相关,SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症,甚至精神***症,并与药物成瘾性密切相关;此外,发现SERT在胃肠道功能性疾病中扮演了重要角色,如临床上慢传输性便秘、肠道易激综合征、功能性腹胀等胃肠功能性疾病,采用针对SERT的抗抑郁药、抗焦虑药物取得了疗效。
SERT是临床药物研发的重要靶点,选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等,临床常用于治疗抑郁症、焦虑症和强迫症等,此类药物镇静作用小,也不损伤精神运动功能,对心血管和自主神经***功能影响很小。
甘松(Nardostachys chinensis Batal.)是败酱科甘松属植物,具有理气止痛,开郁醒脾;外用祛湿消肿的功效,甘松已经报道的生物活性包括(1)作用于神经***,如抗抑郁、镇静和抗惊厥、抗帕金森和记忆恢复;(2)作用于心血管***,如降血压、抗心律失常、抗心肌缺血、抗心血管损伤;(3)作用于呼吸***,如增强耐缺氧能力;(4)抑菌;(5)抗肝损伤等。甘松的化学成分包括倍半萜、三萜、环烯醚萜、香豆素、酚酸、黄酮等,倍半萜是其主要成分,但未见这类化合物在SERT抑制活性方面的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种甘松香酮C。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘松香酮C的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述甘松香酮C的应用。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种甘松香酮C(kanshone C),具有如下结构通式(I),
优选的,上述甘松香酮C,其物理化学和波谱性质:无色粉末(二氯甲烷)。UV(MeOH)λmax:197、333nm;CD(c 0.05,MeOH)λ(Δε):251(+0.72)、224(+0.19)、203(+0.94)nm;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δH 3.63(1H,br s,H-1)、1.82(1H,m,H-2α)、2.17(1H,m,H-2β)、1.24(1H,m,H-3α)、1.45(1H,ddd,4.0,13.2,16.8,H-3β)、1.67(1H,m,H-4)、2.01(1H,d,J=8.0Hz,H-6)、2.31(1H,d,J=8.0Hz,H-7)、1.31(3H,s,12-CH3)、1.41(3H,s,13-CH3)、1.21(3H,s,14-CH3)、1.02(3H,d,J=6.8Hz,15-CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz):δC66.0(C-1)、26.0(C-2)、24.3(C-3)、38.4(C-4)、36.8(C-5)、44.2(C-6)、39.6(C-7)、194.1/188.9(C-8)、188.9/194.1(C-9)、64.6(C-10)、31.1(C-11)、19.8(C-12)、30.8(C-13)、17.8(C-14)、15.8(C-15)。
优选的,上述甘松香酮C,其化学结构特点:马兜铃烷型倍半萜母核上1,10-位形成三元氧环,8、9-位双酮羰基取代。
上述甘松香酮C的制备方法,具体步骤如下:
(1)甘松根茎用70%(v/v)乙醇浸提3次,每次48小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏;然后用70%乙醇热提上述药渣3次,每次2小时,合并提取液,减压浓缩,再次得粗提物浸膏;合并两次粗提物浸膏获得粗提物总浸膏;
(2)所得粗提物总浸膏经水分散后,分别用等体积的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取,得到石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水层;
(3)将石油醚部位经硅胶柱色谱,石油醚:乙酸乙酯=100:0(100:0指100%石油醚洗脱情况)-100:50溶剂***梯度洗脱,得22个流份Fr.1-22;
(4)石油醚:乙酸乙酯=100:5-100:7溶剂洗脱流份——流份Fr.9经反复硅胶柱层析,石油醚:乙酸乙酯=100:0(100:0指100%石油醚洗脱情况)-100:10梯度洗脱,分离得到甘松香酮C。
上述甘松香酮C在制备用于治疗神经精神疾病和/或药物成瘾性的药物方面的应用,其中,神经精神疾病包括抑郁症、焦虑症、精神***症、强迫症或神经退行性疾病。
上述甘松香酮C在制备用于治疗消化***功能紊乱疾病的药物方面的应用,其中,消化***功能紊乱疾病包括慢传输性便秘、肠道易激综合征或功能性腹胀。
具有上述甘松香酮C的药物组合物,包含治疗和/或预防有效量的上述化合物(甘松香酮C)以及任选的药学可接受的赋形剂。
上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂,特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态,用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等,必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
上述药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式,各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的有益效果是:
上述甘松香酮C从败酱科甘松属植物甘松(Nardostachys chinensis Batal.)的根茎中分离纯化而得,具有抑制5-羟色胺转运体(SERT)活性,可作为治疗抑郁症、焦虑症、精神***症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性等神经***疾病以及慢传输性便秘、肠道易激综合征、和功能性腹胀等消化***功能紊乱疾病的治疗药物,具有重要的药物开发价值。
附图说明
图1是甘松香酮C对SERT活性的抑制作用,其中,阳性对照药分别为2.0MFluoxetine和1.0 M Tianeptine,*p<0.05,***p<0.001。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案,下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实验仪器与试剂:傅里叶变换核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司,AVIII型400MHz及600MHz);显色剂:10%硫酸乙醇。
实施例1
活性成分甘松香酮C化合物的制备(提取分离流程):
甘松药材饮片购自安徽济人药业有限公司(批号:110709,规格:1kg/袋,产地:四川),约20kg。甘松根茎20kg用70%(v/v)乙醇浸提3次,每次48小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏3kg;然后用70%乙醇热提上述药渣3次,每次2小时,合并提取液,减压浓缩,得粗提物浸膏400g;合并两次粗提物得总浸膏3.4kg;所得粗提物总浸膏,经水分散后,依次用等体积的石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取,得到石油醚部位320g、乙酸乙酯部位1kg、正丁醇部位600g、水层1.2kg;将石油醚部位320g经硅胶柱色谱(100-200目拌样硅胶400g,200-300目柱硅胶3.3kg,石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:50溶剂***梯度洗脱),得22个流份Fr.1-22;流份Fr.9(石油醚:乙酸乙酯=100:5-100:7溶剂洗脱流份),经反复硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=100:0-100:10梯度洗脱),分离得到该化合物甘松香酮C。
经测定,甘松香酮C(Kanshone C),无色粉末(二氯甲烷)。UV(MeOH)λmax:197、333nm;CD(c 0.05,MeOH)λ(Δε):251(+0.72)、224(+0.19)、203(+0.94)nm;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δH 3.63(1H,br s,H-1)、1.82(1H,m,H-2α)、2.17(1H,m,H-2β)、1.24(1H,m,H-3α)、1.45(1H,ddd,4.0,13.2,16.8,H-3β)、1.67(1H,m,H-4)、2.01(1H,d,J=8.0Hz,H-6)、2.31(1H,d,J=8.0Hz,H-7)、1.31(3H,s,12-CH3)、1.41(3H,s,13-CH3)、1.21(3H,s,14-CH3)、1.02(3H,d,J=6.8Hz,15-CH3);13C-NMR(CDCl3,100MHz):δC 66.0(C-1)、26.0(C-2)、24.3(C-3)、38.4(C-4)、36.8(C-5)、44.2(C-6)、39.6(C-7)、194.1/188.9(C-8)、188.9/194.1(C-9)、64.6(C-10)、31.1(C-11)、19.8(C-12)、30.8(C-13)、17.8(C-14)、15.8(C-15)。所述甘松香酮C化合物的结构中马兜铃烷型倍半萜母核上1,10-位形成三元氧环,8、9-位双酮羰基取代。结构式如下:
实施例2
本发明所述化合物对5-羟色胺转运体(SERT)的影响
采用稳定转染的hSERT-HEK293细胞株,以4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1-methylpyridinium(APP+)为荧光底物,在高内涵***上检测化合物甘松香酮C对SERT活性的影响。
1)实验仪器与试剂
实验仪器:
高内涵Operetta***和Columbus数据管理和分析***(PerkinElmer),超净台,移液枪(1000μL,200μL,20μL,10μL,2.5μL,美国Eppendorf公司)
试剂和材料:
人胚肾细胞系HEK293(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库),hSERT pcDNA3质粒(Addgene,plasmid 15483),MEM培养基(Gibco),APP+(Sigma),Hoechst 33342(CellSignaling Technology),96孔板(Costar 3605)
2)实验操作过程
首先建立并鉴定了稳定表达hSERT-HEK293细胞株{安磊,李静,金增亮等.人源5-羟色胺转运体稳定表达细胞系的建立及其功能探究[J].军事医学2011,35(9):681-684}。以APP+为荧光底物,基于高内涵***检测SERT的功能{Fowler A,Seifert N,Acker V.etal.A nonradioactive high-throughput/high-content assay for measurement of thehuman serotonin reuptake transporter function in vitro[J].Journal ofBiomolecular Screening,2006,11(8):1027-1034}
具体步骤:
(1)精密称取实施例1所得甘松香酮C,用DMSO配制成20mM的母液,用无酚红MEM基础培基稀释药物至10.0μM,1.0μM,0.1μM。
(2)按1.0×104细胞/孔的密度接种稳定转染的hSERT-HEK293细胞至96孔板中,在37℃,5%CO2条件下培养24h。
(3)实验设立空白对照组,阳性对照2.0μM氟西汀组和1.0μM噻奈普汀组,测试药物分别设立10.0μM,1.0μM,0.1μM组。细胞弃去培养基,用PBS缓冲液洗2遍,按照80μL/孔体积加入各待测样品,每个浓度3个复孔,在37℃,5%CO2条件下避光孵育2-3h。
(4)孵育完成后,每孔加入20μL APP+,孵育10分钟。
(5)弃去孔内的液体,用PBS缓冲液洗2遍,每孔加入1.0μg/mL Hoechst50μL,避光孵育20min。
(6)弃去孔板内的液体,PBS洗2-3遍,采用高内涵***检测细胞内的荧光强度
Hoechst 33342Excitation:360-400nm,Emission:410-480nm
APP+Excitation:460-490nm,Emission:505-550nm
3)数据分析:
采用Columbus数据管理和分析***进行图像分析,根据Hoechst 33342荧光识别细胞核方式来确定细胞,根据胞内APP+荧光强度来确定SERT转运活性,计算相对荧光强度=(药物组的胞内APP+荧光强度/对照组的胞内APP+荧光强度)进行单因素方差分析(oneway ANOVA)。
4)实验结果
如图1所示,单因素方差分析结果显示甘松香酮C显著抑制SERT转运活性(F(5,36)=344.3,p<0.0001),Dunnett多重比较事后检验(Dunnett's multiple comparison posthoc test)证实3个测试剂量甘松香酮C与空白对照组比较均显著抑制了SERT活性,10.0μM(q=23.66,p<0.001),1.0μM(q=4.938,p<0.001),0.1μM(q=2.788,p<0.05),阳性对照组2.0μM氟西汀与空白对照组相比显著抑制了SERT活性(q=28.20,p<0.001),阳性对照组噻奈普汀在1.0μM时能显著增强SERT活性(q=5.053,p<0.001)。
综上可知,所述5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的Na+/Cl-依赖型转跨膜转运蛋白,在中枢神经***主要位于5-HT能神经元,通过从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元,直接影响突触间隙5-HT浓度,改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间,从而参与多种生理心理功能(如情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等);在消化***SERT主要位于肠粘膜上皮细胞,重新摄取肠道黏膜层嗜铬细胞释放的5-HT来调节胃肠功能,此外,在胎盘组织、生殖道、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺和胰腺等器官均有分布,提示SERT参与多种生理功能。
SERT是临床药物研发的重要靶点,至今报道的5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)有噻奈普汀,临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。噻奈普汀对人体的作用特点包括:对心境紊乱有一定作用,介于镇静性抗抑郁药和兴奋性抗抑郁药之间;对躯体不适,尤其是对于焦虑和心境紊乱有关的胃肠不适有明显作用;对酒精中毒病人在戒酒期间出现的人格和行为紊乱有一定作用;而且,噻奈普汀对下列方面无不良作用:睡眠和警觉;心血管***;胆碱能***(无抗胆碱能症状);药物成瘾。噻奈普汀属于一种SSRE,其作用特点提示了5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)在临床应用中的特点和优势。
本发明通过对从甘松根茎中分离得到的甘松香酮C进行体外影响5-羟色胺转运体(SERT)活性的研究,发现甘松香酮C能够显著抑制SERT转运活性,从而确证甘松香酮C为调节SERT失衡引起的相关生理心理疾病和消化***功能紊乱疾病有效成分。因此,甘松香酮C可以用来制备治疗抑郁症和焦虑症等神经精神疾病和肠道易激综合征等胃肠道功能紊乱疾病的药物。
实施例3
制备方法:按上述比例将甘松香酮C、乳糖和淀粉均匀混合,过200目筛,用水均匀润湿,把润湿后的混合物干燥再过筛,加入硬脂酸镁,然后将混合物压片,每片重250mg,活性成分含量为10mg。
实施例4
胶囊剂:甘松香酮C 20mg
半乳糖 188mg
硬脂酸镁 2mg
制备方法:按上述比例将甘松香酮C与半乳糖均匀混合,过200目筛,把得到的混合物,加入硬脂酸镁,装入2号胶囊,即得。
上述参照具体实施方式对该甘松香酮C及其制备方法与应用进行的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改,应属本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种甘松香酮C在制备抑制5-羟色胺转运体活性方面药物的应用,所述甘松香酮C具有如下结构通式(I),
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |