CN105106171A - 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的组合物胶囊由匹伐他汀钙、预胶化淀粉、白糊精、龙胆乙醇胺、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成。所述的匹伐他汀钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的胶囊在提高胶囊稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊。
背景技术
匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。面对高血脂症发病率的日益提高，我们需要寻找更加高效的药物。
本发明提供一种匹伐他汀钙新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的胶囊在提高稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，所述的组合物胶囊由匹伐他汀钙、预胶化淀粉、白糊精、龙胆乙醇胺、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成；所述的匹伐他汀钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的匹伐他汀钙、38-42重量份的预胶化淀粉、98-100重量份的白糊精、11-13重量份的龙胆乙醇胺、1-3重量份的羟丙甲纤维素、37-39重量份的纯化水、4-6重量份的滑石粉制成。
本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的匹伐他汀钙、40重量份的预胶化淀粉、99重量份的白糊精、12重量份的龙胆乙醇胺、2重量份的羟丙甲纤维素、38重量份的纯化水、5重量份的滑石粉制成。
本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将处方量的匹伐他汀钙和处方量的预胶化淀粉按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；
（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；
（4）混合制粒：将预混完的原辅料混合物与剩余内加辅料白糊精、龙胆乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混15min；加入配好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60℃，干燥90-110min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/min、混合时间30min；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
本发明的第四优选技术方案为：所述的匹伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤：
将匹伐他汀钙溶解于45℃体积为匹伐他汀钙重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为匹伐他汀钙重量的9倍的乙醇与***的混合溶剂，乙醇、***的体积比为2:2，边加边搅拌，控制温度45℃，养晶3h；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为匹伐他汀钙重量的7倍的乙腈,养晶1h后，以10℃/h的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90r/min搅拌析晶、养晶3h；过滤，洗涤，减压干燥得到匹伐他汀钙晶体化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的匹伐他汀钙新晶型结构，并通过试验，表明该新晶型化合物制成的胶囊在提高稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的匹伐他汀钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：匹伐他汀钙晶体的制备：
将匹伐他汀钙溶解于45℃体积为匹伐他汀钙重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为匹伐他汀钙重量的9倍的乙醇与***的混合溶剂，乙醇、***的体积比为2:2，边加边搅拌，控制温度45℃，养晶3h；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为匹伐他汀钙重量的7倍的乙腈,养晶1h后，以10℃/h的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90r/min搅拌析晶、养晶3h；过滤，洗涤，减压干燥得到匹伐他汀钙晶体化合物。
制备得到的匹伐他汀钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：匹伐他汀钙胶囊的制备
处方：以重量份计
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将处方量的匹伐他汀钙和处方量的预胶化淀粉按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；
（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；
（4）混合制粒：将预混完的原辅料混合物与剩余内加辅料白糊精、龙胆乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混15min；加入配好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60℃，干燥90-110min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/min、混合时间30min；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
实施例3：匹伐他汀钙胶囊的制备
处方：以重量份计
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将处方量的匹伐他汀钙和处方量的预胶化淀粉按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；
（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；
（4）混合制粒：将预混完的原辅料混合物与剩余内加辅料白糊精、龙胆乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混15min；加入配好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60℃，干燥90-110min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/min、混合时间30min；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
实施例4：匹伐他汀钙胶囊的制备
处方：以重量份计
制备方法：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将处方量的匹伐他汀钙和处方量的预胶化淀粉按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；
（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；
（4）混合制粒：将预混完的原辅料混合物与剩余内加辅料白糊精、龙胆乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混15min；加入配好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60℃，干燥90-110min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/min、混合时间30min；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
试验例1：
取实施例2-4制备的匹伐他汀钙胶囊，分别检测溶出度（见表1）、有关物质（见表1）、体外抑制HMG-CoA还原酶活性（见表2）。
1、动物品系、体重和性别
Sprague-Dawley大鼠，180-220g，雄性。
2、大鼠高脂血症模型制备
大鼠高脂血症模型采用高脂饲料致高脂血症法。高脂饲料配方如下：基础饲料86.3％、胆固醇3％、猪油10％、甲基硫氧嘧啶0.2％、猪胆盐0.5％，保证成分混合均匀，连续2周。给药期间隔天给予高脂饲料。
3、体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验
以上市片力清之为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑制剂为空白对照。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。用该方法测定本发明组合物对HMG-CoA还原酶的抑制活性。
测量三个实施例制备的匹伐他汀钙胶囊对HMG-CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC50)，已测出的阳性对照药、本发明实施例的IC50结果见表2。
表1有关物质及溶出度试验结果
由表1可看出：本发明的匹伐他汀钙胶囊，较上市片力清之具有更高的溶出度，杂质含量远远低于上市片力清之。
表2各组对HMG-CoA还原酶的IC
50
由表2可看出：本发明的匹伐他汀钙胶囊，较上市片力清之具有更好的抑制HMG-CoA还原酶的活性。
试验例2：实施例加速试验和长期试验
加速试验：根据《中国药典2010年版》稳定性试验指导原则的要求，对本发明的匹伐他汀钙胶囊进行了长期试验。将实施例2-4样品用市售包装，置于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，按稳定性重点考察项目检测。
长期试验：根据《中国药典2010年版》稳定性试验指导原则的要求，对本发明的匹伐他汀钙胶囊进行了长期试验。将实施例2-4样品用市售包装，置于恒温恒湿箱中，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置24个月，按稳定性重点考察项目检测。
结果表明：本发明实施例2-4所制备的匹伐他汀钙胶囊加速试验6个月或长期试验24个月后，崩解时限、溶出度和有关物质无明显变化，溶出度高，稳定性好。
Claims (5)
1.一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由匹伐他汀钙、预胶化淀粉、白糊精、龙胆乙醇胺、羟丙甲纤维素、纯化水、滑石粉制成；所述的匹伐他汀钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的匹伐他汀钙、38-42重量份的预胶化淀粉、98-100重量份的白糊精、11-13重量份的龙胆乙醇胺、1-3重量份的羟丙甲纤维素、37-39重量份的纯化水、4-6重量份的滑石粉制成。
3.根据权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述的组合物胶囊由2重量份的匹伐他汀钙、40重量份的预胶化淀粉、99重量份的白糊精、12重量份的龙胆乙醇胺、2重量份的羟丙甲纤维素、38重量份的纯化水、5重量份的滑石粉制成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊，其特征在于，所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）称量：根据工艺处方称量；
（2）原辅料处理：将处方量的匹伐他汀钙和处方量的预胶化淀粉按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；
（3）粘合剂的配制：取处方量羟丙甲纤维素溶解于纯化水中，待用；
（4）混合制粒：将预混完的原辅料混合物与剩余内加辅料白糊精、龙胆乙醇胺加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混15min；加入配好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60℃，干燥90-110min，干燥后将物料20目整粒；
（6）混合：将整粒后颗粒和滑石粉投入三维运动混合机，设置预混合速度10r/min、混合时间30min；
（7）胶囊填充：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行灌装；
（8）包装。
5.根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物，其特征在于，所述的匹伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤：
将匹伐他汀钙溶解于45℃体积为匹伐他汀钙重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为匹伐他汀钙重量的9倍的乙醇与***的混合溶剂，乙醇、***的体积比为2:2，边加边搅拌，控制温度45℃，养晶3h；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为匹伐他汀钙重量的7倍的乙腈,养晶1h后，以10℃/h的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90r/min搅拌析晶、养晶3h；过滤，洗涤，减压干燥得到匹伐他汀钙晶体化合物。
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