CN105102984B - sCD14或它的片段或衍生物用于风险分级、诊断和预后的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的方法和用于评价受试者发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的方法。进一步提供了用于评价受试者的死亡风险、用于评价受试者是否将受益于某种治疗或受试者是否需要住院治疗或受试者是否可以出院的方法。本发明提供了sCD14或其片段或衍生物(尤其包括sCD14‑ST)作为一般心血管风险的新标志物，更具体地作为心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的标志物。

Description

sCD14或它的片段或衍生物用于风险分级、诊断和预后的用途
技术领域
本发明涉及用于评估关于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的诊断或预后的方法的领域，和涉及用于评价受试者的心血管或动脉粥样硬化风险的方法。
更具体地，本发明涉及用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的新方法。提供了sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物作为用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的新标志物。本发明进一步包含一种用于评价受试者发展将来心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的方法。此外，提供了用于在表现出心血管疾病或病症或动脉粥样硬化征象的受试者中诊断急性心脏事件的方法。优选地，根据本发明的方法允许鉴别是否要将受试者收入医院或重症监护病房或受试者是否可以出院。本发明的方法可以进一步用于区分各种心血管疾病或病症。本发明也包括用于实现前述方法的装置和套件。
背景技术
当受试者由于任何种类的不适而送至急诊科时，为了鉴别引起他的不适的原因和避免对受试者的健康的后果，受试者的病理学状态的快速诊断是强制性的。一个高度相关的课题是决定患者是否收入医院——以便将来的、耗时的分析和/或重症监护治疗——或是否可以允许患者回家。
例如，在急性心血管事件的情况下，特定治疗方案的决策经常必须在短时间段内做出。心血管疾病，特别是心脏疾病，是西半球的发病率和死亡率的主要原因。心血管疾病可以在长时间段内保持无症状。但是，一旦发生急性心血管事件，诸如心肌梗塞(MI)或急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)，它们可能具有严重的后果。因此，存在快速诊断患者的指南，所述患者被送给医师，通常在急诊室中，且被怀疑遭受急性冠状动脉综合征(ACS) (即不稳定型心绞痛(UAP)或心肌梗塞(MI))或急性代偿失调性心力衰竭(ADHF, 参见J.Am.Coll.Cardiol. 2000; 36, 第959-969页)。在被怀疑具有急性MI的受试者中，记录心电图，并确定肌钙蛋白T或肌钙蛋白I (cTn)的水平。此外，分析被怀疑的受试者是否显示明显的综合征如胸痛、呼吸困难、心悸、恶心、呕吐和本领域技术人员已知的其它综合征。如果受试者在2/3的标准中是阳性的，那么将他或她收入医院以备将来检查。在被怀疑具有ADHF的受试者中，在被评价呼吸困难的、具有与心力衰竭相符的征象或症状的患者中推荐血浆BNP或NT-proBNP浓度的确定，参见J Card Fail 2010;16(6): 第e134-155页。
但是，被送至急诊室的受试者的组成是不均匀的，包括大约50%的遭受心血管疾病或病症(包括急性的、即缺血性病症和非缺血性病症两者)的受试者、10%的遭受肺并发症的受试者和40%的遭受其它并发症（例如肿瘤）且可能额外遭受心血管疾病或病症的受试者。常规诊断技术，特别是对于紧急情形而言，经常不允许覆盖这些不同病理学状态的可靠诊断和/或风险评估。其它缺点是进行复杂诊断技术和测定的足够人员的缺乏和急诊室的变化占用。
目前，不存在覆盖医师在急诊科中可能遇到的各种心血管疾病和病症的标准化诊断操作。因而，在急诊科中不可以以足够的准确度执行心血管疾病或病症的快速且准确的诊断，所述诊断允许决定受试者是否可以出院(排除)或必须收入医院(收进)以备将来检查或重症监护治疗(其可以是挽救生命的)。作为其后果，许多患者被错误地收进或错误地放行。
在某些情况下，所谓的分子标志物允许建立受试者的病理学状态的快速且足够准确的诊断。一个突出的例子是cTn（用于诊断急性MI，如前所述）或利钠肽、尤其是BNP和NT-proBNP（用于各种非缺血性心脏疾病，例如心力衰竭）。cTn的血液水平是心肌坏死的灵敏且特异性的标志物，其常规地用于诊断急性MI。关于cTn的确定，作为缺血性标志物的一个例子，参考Katus等人(Mol Cell Cardiol 1989; 21:1349-53)、Hamm等人(NEJM 1992; 327:146-50)、Ohmann等人(NEJM 1996; 335: 1333-34)、Christenson等人(ClinChem 1998;44: 494-501)和EP-A-0 394 819。尽管已经介绍了新一代的高灵敏度cTn试验，仍然缺乏心肌梗塞诊断的诊断灵敏度和特异性，特别是在被送至急诊室的有症状患者中，参见Apple和Christenson (Clin Chem 2012; 58: 54-61)；和Thygesen等人(JACC 2012, 60(16):1581-98)。
一项研究宣称，在老年成年人中存在sCD14水平和心血管风险之间的关联(ReinerAP等人.: Soluble CD14: Genomewide Association Analysis and Relationship toCardiovascular Risk and Mortality in Older Adults. Arterioscler Thromb VascBiol; 2012年11月15日在线公开)。但是，在中年人中的另一项研究指示，在sCD14和具有冠心病的受试者之间不存在关联(Morange PE等人.: TLR4/Asp299Gly, CD14/C-260T,plasma levels of the soluble receptor CD14 and the risk of coronary heartdisease: The PRIME Study. Eur J Hum Genet. 2004; 12:1041-1049)。
因此，需要诊断或预后措施，其允许进行评估和/或个别风险分级，特别是对于在症状发作以后及早送至急诊科的受试者。所述措施应当也允许在以前没有诊断出心血管疾病或病症、特别是急性心血管疾病的受试者中进行该评估/风险分级。
作为本发明基础的技术问题可以视作符合前述要求的装置和方法的提供。
在权利要求书和下文中表征的实施方案解决了该技术问题。
发明内容
本发明提供了以下方面、主题和优选的实施方案，它们分别单独地或组合地使用，进一步为解决本发明的目的做出贡献：
1. 一种用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的方法，所述方法包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，评价受试者的发展心血管疾病或病症的个体风险。
2. 一种用于诊断受试者的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的方法，所述方法包括
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定心血管疾病或病症的存在或不存在。
3. 一种用于在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中评价死亡风险的方法，所述方法包括
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定受试者的死亡风险。
4. 一种用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者是否将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗的方法，所述方法包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，评价所述可能性。
5. 一种用于确定受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院的方法，所述方法包括
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定所述受试者是否需要住院。
6. 根据项目1-5中的任一项的方法，所述方法另外包括下述步骤
a’) 在相同个体的相同或不同样品中确定至少一种额外标志物，
b’) 将在步骤a’)中确定的至少一种额外标志物的量与所述额外标志物的至少一个参比量对比，和
c’) 通过组合关于所述化合物在步骤b)中得到的结果和关于所述至少一种额外标志物在步骤b’)中得到的结果，执行各个步骤c)。
7. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的个体风险。
8. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，确定心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的存在或不存在。
9. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，确定受试者的死亡风险。
10. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，确定受试者是否将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗。
11. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，确定受试者是否需要住院。
12. 根据项目4或6的方法，其中所述抗生素不被肠再吸收。
13. 根据项目4、6或12中的任一项的方法，其中所述抗生素是氨基糖苷。
14. 根据项目4、6、12或13中的任一项的方法，其中所述抗生素是新霉素或巴龙霉素。
15. 根据项目4、6或12-14中的任一项的方法，其中所述受试者具有心血管疾病或病症，优选急性心力衰竭。
16. 根据项目6的方法，其中步骤c’)包括，通过组合在步骤b)中分别关于所述化合物和关于所述至少一种额外标志物得到的结果，确定受试者是否需要住院。
17. 根据项目6-16中的任一项的方法，其中所述至少一种额外标志物选自：神经激素标志物、水平衡调节剂、缺血性心脏标志物、细胞因子、炎症标志物和细胞粘附分子。
18. 根据项目6-17中的任一项的方法，优选地其中所述至少一种额外标志物选自：原降钙素、C-反应蛋白、肽素和转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物；和/或神经激素标志物、缺血性心脏标志物；炎症标志物和任选的白介素-1受体家族的标志物。
19. 根据项目1-18中的任一项的方法，其中所述受试者显示选自以下的一种或多种心血管疾病或病症的症状：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和短暂脑缺血发作。
20. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断慢性心力衰竭，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是115 pg/ml或更高，更优选150 pg/ml或更高，甚至更优选260 pg/ml或更高。
21. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断慢性心力衰竭，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是115 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选150 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选260 pg/ml至2000 pg/ml之间。
22. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断不稳定型心绞痛，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是214 pg/ml或更高，更优选216 pg/ml或更高，甚至更优选222 pg/ml或更高。
23. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断不稳定型心绞痛，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是214 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选216pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选222 pg/ml至2000 pg/ml之间。
24. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断急性心力衰竭，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是295 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml或更高。
25. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断急性心力衰竭，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是295 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选354 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选455 pg/ml至2000 pg/ml之间。
26. 根据项目1-19、24或25中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)。
27. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断心肌梗塞，优选地其中sCD14-ST的量是260 pg/ml或更高，更优选276 pg/ml或更高，甚至更优选295 pg/ml或更高。
28. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断心肌梗塞，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是260 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选276 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选295 pg/ml至2000 pg/ml之间。
29. 根据项目1-19、27或28中的任一项的方法，其中所述方法用于诊断非-ST升高的心肌梗塞。
30. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于区分慢性心力衰竭和急性心力衰竭，其中优选地在得自具有急性心力衰竭的受试者的样品中的所述化合物(优选sCD14-ST)的量是340 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml或更高。
31. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于鉴别具有高死亡风险的、具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是500 pg/ml或更高，更优选800 pg/ml或更高，甚至更优选1300 pg/ml。
32. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于鉴别具有高死亡风险的、具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者，优选地其中所述化合物(优选sCD14-ST)的量是500 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选800 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选1300 pg/ml至2000 pg/ml之间。
33. 根据项目1-19、31或32中的任一项的方法，其中所述方法用于鉴别具有高死亡风险的、具有急性心力衰竭的受试者亚组。
34. 根据项目1-33中的任一项的方法，其中所述方法用于评估具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者的预后。
35. 根据项目1-19中的任一项的方法，其中所述方法用于评价不具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的临床征象的受试者发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险。
36. 根据项目35的方法，其中如果在得自受试者的样品中确定的所述化合物(优选sCD14-ST)的量优选地是225 pg/ml或更高，更优选240 pg/ml或更高，甚至更优选260pg/ml或更高，那么所述受试者具有发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险。
37. 根据项目1-36中的任一项的方法，其中在健康受试者中的所述化合物(优选sCD14-ST)的参比量优选地是在223 pg/ml至262 pg/ml之间。
38. 根据项目1-37中的任一项的方法，其中所述样品是血液样品。
39. 根据项目38的方法，其中所述样品是已经从受试者分离的样品。
40. 根据项目1-39中的任一项的方法，所述方法在体外进行。
41. 根据项目1-40中的任一项的方法，其中确定所述化合物的量和/或所述至少一种额外标志物的量包括以下步骤：(i) 使所述肽与特异性配体接触，(ii) (任选地)除去未结合的配体，(iii) 测量结合的配体的量。
42. 根据项目1-41中的任一项的方法，其中通过免疫测定来确定所述化合物的量和/或所述至少一种额外标志物的量。
43. 根据项目1-42中的任一项的方法，其中所述化合物是sCD14-ST，且使用对sCD14-ST具有特异性的抗体确定sCD14-ST的量。
44. 根据项目43的方法，其中所述对sCD14-ST具有特异性的抗体不结合sCD14。
45. 根据项目1-44中的任一项的方法，其中所述在步骤b)或b’)中的对比分别是计算机辅助的。
46. 根据项目45的方法，其中通过计算机程序将所述化合物、sCD14-ST和/或所述至少一种额外标志物的确定量的值与各个参比量的对应值进行对比。
47. 根据项目46的方法，其中所述计算机程序评价对比的结果并以合适的输出形式提供评价的结果。
48. 选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物作为心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的标志物的用途。
49. 根据项目48的用途，其中所述心血管疾病或病症选自：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风、短暂脑缺血发作和肺栓塞。
50. 根据项目48或49的用途，其中所述标志物用在体外测定中。
51. 用于治疗受试者的选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质，所述受试者具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化且具有增加的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的血浆水平。
52. 用于根据项目51的用途的物质，其中所述抗生素不被肠再吸收。
53. 用于根据项目51或52的用途的物质，其中所述抗生素是氨基糖苷。
54. 用于根据项目51-53中的任一项的用途的物质，其中所述抗生素是新霉素或巴龙霉素。
55. 用于根据项目51-54中的任一项的用途的物质，所述物质不是用于治疗脓毒症或与吞噬细胞功能障碍有关的疾病诸如***、血清调理素活性下降、补体缺乏、先天性吞噬功能障碍、慢性肉芽肿病、髓过氧化物酶缺陷、白血病、恶性淋巴瘤、细菌性心内膜炎、糖尿病和肝硬化。
56. 用于根据项目51-55中的任一项的用途的物质，其中所述增加的血浆水平是345 pg/ml或更高，优选800 pg/ml或更高，更优选1300 pg/ml或更高。
57. 一种套件，其用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化、用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险、用于评价在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中的死亡风险、用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗的可能性和/或用于评价受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院，所述套件包括
a) 用于确定在得自受试者的样品中的sCD14-ST的量的工具；
b) 基于通过a)确定的sCD14-ST的量进行诊断和/或风险评价的说明书；和任选的
c) 用于确定至少一种额外标志物的量的工具，和基于确定的所述至少一种额外标志物的量进行诊断和/或风险评价的说明书。
58. 根据项目1-47中的任一项的方法，其中所述死亡风险是心脏外科手术以后的死亡风险，或所述受试者已经经历心脏外科手术。
59. 根据项目3的方法，其中所述死亡风险是心脏外科手术以后的死亡风险，或所述受试者已经经历心脏外科手术。
60. 选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物作为评价心脏外科手术以后受试者中的死亡风险的标志物的用途。
61. 一种用于在呈现胸痛的受试者中区分心脏性和非心脏性胸痛的方法，所述方法包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤(b)中得到的结果，确定心脏性胸痛的存在或不存在。
62. 选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物作为用于区分心脏性和非心脏性胸痛的标志物的用途。
附图说明
图1：健康对照组和不同受试者组中的sCD14-ST血浆浓度；
图2：用于在健康对照组和具有CHF的受试者之间区分的ROC分析；
图3：与心脏肌钙蛋白I (cTnI)的浓度相比，在收入急诊室时健康对照组和具有不稳定型心绞痛(UAP)的受试者的sCD14-ST血浆浓度；
图4：用于区分具有不稳定型心绞痛(UAP)的受试者和健康对照组的sCD14-ST (上图)和心脏肌钙蛋白I (cTnI；下图)的ROC曲线的对比；
图5：在收入急诊室时健康对照组和具有非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI)的受试者的sCD14-ST和心脏肌钙蛋白I (cTnI)值；
图6：在收入急诊室时sCD14-ST用于检测非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI)的诊断有效性的ROC分析：健康对照组和送至急诊室的具有NSTEMI的患者之间的AUC曲线的对比；阈值: sCD14-ST = 276 pg/ml; cTnI = 0.012 ng/ml；
图7：用于诊断非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI)的sCD14-ST (下图)和PATHFASTcTnI (上图)的交互点图的对比；
图8：sCD14-ST用于在送至急诊室的具有急性呼吸困难的受试者中检测急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)的诊断有效性的ROC分析；AUC = 1.000 (95%CI：0.976-1.000)；SENS=100%，SPEC=100%；阈值=311 pg/ml；
图9：用于区分急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)和慢性心力衰竭(CHF)的sCD14-ST的ROC曲线；AUC = 0.993 (95%CI：0.951-1.000)；SENS= 98.3%，SPEC=95%；阈值=354 pg/ml；
图10：用于在健康对照组相对于急性代偿失调性心力衰竭之间(ADHF；阈值311pg/ml)和慢性心力衰竭(CHF)相对于ADHF之间(阈值354 pg/ml)区分的sCD14-ST的对比；
图11：与NT-proBNP相比，在存活者和非存活者中的sCD14-ST值；
图12：sCD14-ST用于死亡风险预测的ROC曲线；
图13：用于死亡风险预测的ROC曲线的对比。
图14：与NT-proBNP相比，存活者和非存活者中的sCD14-ST值。
图15：在可选心脏外科手术以后用于死亡风险预测的sCD14-ST的ROC曲线。
图16：在可选心脏外科手术以后用于死亡风险预测的ROC曲线的对比。
图17：在不稳定型心绞痛(UAP)和具有非心脏性胸痛的患者中的sCD14-ST。
图18：用于区分心脏性和非心脏性胸痛的sCD14-ST的ROC曲线。
图19：在(A)总研究组和(B)具有急性心力衰竭(AHF)的患者中通过sCD14-ST和sCD14水平预测死亡率的ROC曲线的对比。
图20：在心脏病中的sCD14-ST和sCD14的方法对比：Bablok - Passing回归分析显示sCD14和sCD14-ST的足够关联(在具有急性心力衰竭AHF的患者中的死亡率预测)。
图21 ：sCD14-ST与额外标志物的组合：用于区分存活者和非存活者的ROC曲线。
具体实施方式
现在通过优选的实施方案和实施例更详细地描述本发明，但是所述实施方案和实施例仅仅为了说明性目的而呈现，且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
本发明是基于以下意外发现：在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中，以及在不具有心血管疾病或动脉粥样硬化的任何临床征象、但是具有发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的受试者中，sCD14-ST升高。
sCD14-ST以前已经被用作用于与心血管疾病或病症或动脉粥样硬化领域完全无关的应用的标志物。适用于标准实验室以及所谓的重点照护情形二者的诊断技术已经可用于脓毒症，其可以容易地通过采用基于sCD14-ST的测量的***而评估(EP 1 746 104 A1)。已经提出将sCD14-ST用于评价吞噬细胞功能(EP 2 280 279 A1)。
现已令人惊讶地发现，确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物，并将它与所述化合物的各个参比量进行对比，就心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而言具有突出诊断能力。还已经发现，这样的化合物可以用于预测受试者中的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化，其中所述受试者可能是以前被诊断出具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者或不具有心血管疾病或动脉粥样硬化的任何临床征象的受试者。此外，确定这样的化合物在受试者中的水平，允许区分特定的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化。
具体地，根据本发明的方法提供了用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的工具，其基于确定受试者中的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量。此外，根据本发明的方法允许用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险以及用于评价受试者的总死亡风险。在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法还提供了用于区分受试者中的特定心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的工具。可替换地，所述方法允许用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者是否将受益于使用一种或多种选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗。所述方法还可以用于确定受试者是否需要住院，这基于存在于得自所述受试者的样品中的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法包括以下步骤
a) 在受试者的样品中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量，
b) 将在步骤a)中确定的所述化合物的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，阐述诊断或风险/利益评价。
具体地，如上所述的诊断或评价独立于任意其它临床迹象或症状。
已经有利地发现，确定受试者中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量是足够的，并会提供用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化和/或用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的重大益处。关于现有技术方法(尤其是心脏肌钙蛋白cTn的测量)，根据本发明的方法具有以下优点：不需要第二或其它测量(例如用于确定标志物的升高和下降或任意其它动力学)，从而允许更有效的诊断和/或评价。
此外，根据本发明的方法的诊断和预后能力优于现有技术。已经令人惊讶地发现，根据本发明的方法会提供以突出的灵敏度和/或特异性为特征的结果。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法包括，同时确定与选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物组合的额外标志物，所述额外标志物选自神经激素标志物、作为水平衡调节剂的标志物、缺血性心脏标志物、转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物和/或炎症标志物，然后将确定的量分别与确定的标志物的参比量对比。根据本发明，还已经令人惊讶地发现，当在受试者的相同或不同样品中与选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物组合地确定选自神经激素标志物、作为水平衡调节剂的标志物、缺血性心脏标志物、转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物、白介素受体家族的标志物（例如白介素1受体-样1、也被称作IL1RL1和ST2）或嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白(NGAL)和/或炎症标志物的额外标志物时，在以下方面达到甚至更高的准确度：诊断受试者的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化，鉴别受试者是否处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险，或鉴别是否将受试者收入医院，或预测受试者的死亡风险。另外，独立于和不论受试者的其它诊断或已知疾病状态，实现这样的显著高的预测值，即使对于不具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的临床迹象或明显症状的受试者。
在某些实施方案中，所述至少一种额外标志物可以优选地选自神经激素标志物(例如NT-proBNP)、缺血性心脏标志物(例如hsTnT)、炎症标志物(例如C-反应蛋白、CRP)和白介素-1受体家族的标志物(例如IL1RL1/ST2)。在这样的实施方案中，所述疾病或病症是在本发明的含义内的疾病或病症，即心血管疾病或病症或动脉粥样硬化。它可以是或包括，例如，急性心力衰竭。例如，所述疾病或病症也可以选自：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和/或短暂脑缺血发作。
本文中使用的术语“水平衡调节剂”表示这样的物质：其作用于受试者中的体内平衡控制机制，以便调节和维持流体摄取和输出之间的平衡。
本文中使用的术语”受试者”是指动物，优选哺乳动物，且更优选人类。
在本发明的一个优选实施方案中，受试者不会表现出心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的任何症状。具体地，受试者不会遭受如美国心脏病学会（American College ofCardiology）所定义的急性心血管事件，例如胸部不适、呼吸困难、ECG变化和如上所述的其它。更优选地，受试者不会表现出在先前的24 h内持续至少5 min的一次或多次心绞痛发作，且当使用常规测定时不具有正cTn值，或不知道是预先存在的且不可归因于共存障碍的至少0-5 mm的暂时的或持久的ST-段降低。可替换地，受试者不会表现出在静止时增加或发生的缺血症状，或确保急性心肌梗塞的觉察，最后一次发作是在先前48 h内。必须通过心电描记术(ST降低=0·1 mV或T-波倒置=0·1 mV)或通过升高的生化标志物(肌酸激酶[CK]-MB >6 ug/L, 高灵敏度肌钙蛋白T > 13pg/ml，定性cTn试验为阳性，或CK、CK-B或CK MB的催化活性高于心肌梗塞的局部诊断限度)来验证心肌缺血。
在本发明的含义内的“心血管疾病或病症”可以是受试者中的任何生理学情形，其被技术人员公认为受试者的异常状态，其特征在于涉及心血管***的改变的现象或与所述现象有关。心血管疾病或病症是，例如，急性冠状动脉综合征(ACS)、急性心力衰竭、急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和短暂脑缺血发作。ACS患者可以表现出不稳定型心绞痛(UAP)或心肌梗塞(MI)。MI可以是ST-升高MI (STEMI)或非-ST升高的MI (NSTEMI)。ACS的发生可以继之以左心室功能障碍(LVD)或心力衰竭的发展。进一步优选的心血管疾病或病症包括心脏缓慢型或快速型心律失常，包括突然的心源性死亡和中风(脑血管事件或事故)。最优选地，所述心血管并发症是ACS和ADHF。
在一个优选的实施方案中，为了分别提供“收进”或“排除”诊断，使用所述方法。在本发明的含义中，“收进”表示这样的诊断：其允许肯定地确定某种疾病或病症在受试者中的存在。另一方面，术语“排除”表示这样的诊断：其能够排除某种疾病或病症。本文中使用的术语“收进”也可以表示需要收入医院的情形，而“排除”可以表示允许受试者的出院的情形。
本发明还提供了选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物作为用于区分心脏性和非心脏性胸痛的标志物的用途。在某些实施方案中，本发明因而也提供了用于在呈现胸痛的受试者中区分心脏性和非心脏性胸痛的方法。
例如，当选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量（优选sCD14-ST的量）是例如200 pg/ml或更高、210 pg/ml或更高、220 pg/ml或更高、230 pg/ml或更高、240 pg/ml或更高、250 pg/ml或更高、255 pg/ml或更高、300 pg/ml或更高、或380 pg/ml或更高时，可以将胸痛鉴别为心脏性胸痛。优选地，所述化合物的量是220 pg/ml或更高，或255 pg/ml或更高。
例如，当sCD14-ST的量没有超过例如200 pg/ml、210 pg/ml、220 pg/ml、230 pg/ml、240 pg/ml、250 pg/ml、255 pg/ml、300 pg/ml、或380 pg/ml时，可以将胸痛鉴别为非心脏性胸痛。优选地，sCD14-ST的量没有超过220 pg/ml或255 pg/ml。
有利地，当受试者首先呈现胸痛时，例如在入院阶段(例如，收入急诊室中)，进行心脏性和非心脏性胸痛之间的区分。优选地，肌钙蛋白最初是阴性的。
在某些实施方案中，受试者经历心脏外科手术，例如可选的心脏外科手术或紧急心脏外科手术。本发明提供了，例如，评价或预测受试者在经历心脏外科手术(例如可选的心脏外科手术或紧急心脏外科手术)以后的死亡风险的方法。本发明提供了，例如，鉴别受试者在心脏外科手术(例如可选的心脏外科手术或紧急心脏外科手术)以后具有高死亡风险的方法。本发明因而提供了选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物作为用于评价或预测心脏外科手术(例如可选的心脏外科手术或紧急心脏外科手术)以后受试者中的死亡风险的标志物的用途。
当受试者经历心脏外科手术时，可以例如在手术前、手术中或手术后进行所述方法。所述方法可以在外科手术的1、2、3、4或5天内完成，例如在手术后第一天。
当受试者经历心脏外科手术时，可以确定高死亡风险存在，例如，当选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量（优选sCD14-ST的量）是例如300 pg/ml或更高时，例如，325 pg/ml或更高，例如，350 pg/ml或更高、371 pg/ml或更高、375 pg/ml或更高、400 pg/ml或更高、500 pg/ml或更高、600 pg/ml或更高、800 pg/ml或更高、1000 pg/ml或更高、1300 pg/ml或更高、1600 pg/ml或更高、或1900 pg/ml或更高。
术语“样品”表示体液样品、分离的细胞的样品或得自组织或器官的样品。体液的样品可以通过众所周知的技术得到，且优选地包括血液、血浆、血清或尿的样品，更优选血液、血浆或血清的样品。组织或器官样品可以得自任何组织或器官，例如，通过活组织检查。分离的细胞可以通过分离技术（诸如离心或细胞分选）得自体液或组织或器官。优选地，细胞-、组织-或器官样品得自表达或产生肽（在本文中被称作标志物）的那些细胞、组织或器官。
最优选地，根据本发明的方法和用途的化合物是sCD14-ST。
在本文中，片段或衍生物可以是，例如，除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物。
在本文中，sCD14的片段或衍生物(例如sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的片段或衍生物)可以通过它与一种或多种抗体的特异性结合来定义，所述抗体特异性地结合
- 表位，其位于在本文中定义的片段、衍生物或序列内，
- 肽，其氨基酸序列包含在本文中定义的片段、衍生物或序列或由在本文中定义的片段、衍生物或序列组成，
或通过它与使用肽制备的一种或多种抗体的特异性结合来定义，所述肽的氨基酸序列包含在本文中定义的片段、衍生物或序列或由在本文中定义的片段、衍生物或序列组成。
sCD14的片段或衍生物(例如sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的片段或衍生物)可以特异性地结合
- 抗体，其特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26内的表位, 和/或
- 抗体，其特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68内的表位，和/或
- 抗体，其特异性地结合特定肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26或由SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26组成，和/或
- 抗体，其特异性地结合特定肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68或由SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68组成，和/或
- 使用肽制备的抗体，所述肽包含SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26或由SEQ ID NO:1的氨基酸17-26组成，和/或
- 使用肽制备的抗体，所述肽包含SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68或由SEQ ID NO:1的氨基酸53-68组成。
在本文中，sCD14的片段或衍生物(例如除了sCD14-ST以外的片段或衍生物)可以包含，例如，SEQ ID NO: 1的至少10、15、16、20、30、40、50、51、52、60、68、70、80、90、100、110、120、150或200个连续氨基酸。优选地，sCD14的片段或衍生物(例如除了sCD14-ST以外的片段或衍生物)包含SEQ ID NO: 1的至少10个连续氨基酸。在某些优选的实施方案中，片段或衍生物可以包含SEQ ID NO: 1的至少20或30个连续氨基酸。片段或衍生物也可以包含SEQ ID NO: 1的至少52个、68个或例如75个连续氨基酸。片段或衍生物也可以包含SEQ IDNO: 1的至少90或100个连续氨基酸。
在某些实施方案中，片段或衍生物包含SEQ ID NO: 1的N-端氨基酸或N-端5、6、7、8、9、10、11或12 (优选地例如11)个氨基酸。片段或衍生物可以可替换地包含SEQ ID NO: 1的C-端或C-端5、6、7、8、9、10、11或12 (优选地例如11)个氨基酸。在某些实施方案中，片段或衍生物既不包含SEQ ID NO: 1的N-端，也不包含SEQ ID NO: 1的C-端。在某些实施方案中，片段或衍生物的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、150或200个氨基酸内。在某些实施方案中，片段或衍生物的N-端距离SEQ ID NO: 1的N-端的至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、150或200个氨基酸。在某些实施方案中，片段或衍生物的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、150或200个氨基酸内。在某些实施方案中，片段或衍生物的C-端距离SEQ ID NO:1的C-端至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、150或200个氨基酸。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少10个连续氨基酸，且它的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20或30个氨基酸内。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少20个连续氨基酸，且它的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20或30个氨基酸内。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少40个连续氨基酸，且它的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20或30个氨基酸内。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少60个连续氨基酸，且它的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20或30个氨基酸内。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少100个连续氨基酸，且它的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，所述片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少10个连续氨基酸，且它的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少20个连续氨基酸，且它的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少40个连续氨基酸，且它的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少60个连续氨基酸，且它的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，片段或衍生物可以例如包含SEQ ID NO: 1的至少100个连续氨基酸，且它的C-端位于SEQ ID NO: 1的C-端的10、20或30个氨基酸内。
在其它实施方案中，例如片段或衍生物的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端的10个氨基酸内，且所述片段或衍生物的C-端距离SEQ ID NO: 1的C-端至少30、50或100个氨基酸。
在其它实施方案中，例如片段或衍生物的N-端位于SEQ ID NO: 1的N-端30个氨基酸内，且所述片段或衍生物的C-端距离SEQ ID NO: 1的C-端至少30、50或100个氨基酸。
在其它实施方案中，例如片段或衍生物的N-端距离SEQ ID NO: 1的N-端至少30个氨基酸，且所述片段或衍生物的C-端距离SEQ ID NO: 1的C-端至少30、50或100个氨基酸。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以包含SEQ ID NO: 1的氨基酸1-350、5-356、1-10、1-11、1-15、1-16、1-17、1-20、1-26、1-30、1-40、1-50、1-52、1-53、1-60、1-68、1-80、1-100、1-120、1-140、1-160、1-180、1-200、1-220、1-240、1-260、1-280、1-300、1-320、1-340，和/或1-356。
在某些实施方案中，片段或衍生物可以包含SEQ ID NO: 1的氨基酸17-26和/或53-68，或SEQ ID NO: 1的氨基酸17-68。
在本文中的某些实施方案中，片段或衍生物可以例如组合2种或更多种选自以下的性能: -
- 具有13±2 kDa的分子量，如在非还原条件下通过电泳(例如SDS-PAGE)测得的；
- 包含SEQ ID NO: 1的位置1-11的氨基酸序列；和/或
- 特异性地结合使用肽制备的抗体，所述肽由SEQ ID NO: 1的位置53-68的氨基酸序列组成(和/或特异性地结合这样的抗体：所述抗体特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68内的表位；和/或特异性地结合这样的抗体：所述抗体特异性地结合肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68或由SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68组成)。
在其它实施方案中，片段或衍生物不具有一种或多种选自以下的性能: -
- 具有13±2 kDa的分子量，如在非还原条件下通过电泳(例如SDS-PAGE)测得的；
- 包含SEQ ID NO: 1的位置1-11的氨基酸序列；和/或
特异性地结合使用肽制备的抗体，所述肽由SEQ ID NO: 1的位置53-68的氨基酸序列组成(和/或特异性地结合这样的抗体：所述抗体特异性地结合位于SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68内的表位；和/或特异性地结合这样的抗体：所述抗体特异性地结合肽，所述肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68或由SEQ ID NO: 1的氨基酸53-68组成)。
SEQ ID NO: 1的356-氨基酸序列对应于根据例如Genbank登记号AAH10507.1已知的人CD14分子的序列的位置20-375。
本文中使用的术语“sCD14-ST”表示肽，其也被称作“可溶性的CD14亚型”或“前腐败素（presepsin）”。sCD14-ST衍生自sCD14 (可溶性的CD14)，其存在至少2种较高分子量形式(49 kDa和55 kDa)，且其中sCD14-ST是片段。sCD14的蛋白酶解导致sCD14-ST的产生。sCD14-ST当在非还原条件下电泳时，具有13±2 kDa的表观分子量。可以得到特异性地结合sCD14-ST、而不结合sCD14的抗体，从而允许区分sCD14-ST和sCD14。另一方面，可以有益地排除可结合sCD14、但是不识别sCD14-ST的抗体。
本文中使用的术语“肽或多肽”或“标志物”是指选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物或本文描述的其它合适的预测标志物(尽管最优选sCD14_ST)，其中根据一个特定实施方案，确定标志物的组合，包括、但不限于如上面分别解释的神经激素标志物、缺血性心脏标志物、转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物、白介素受体家族的标志物（例如白介素1受体-样1，也被称作IL1RL1和ST2）或嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白(NGAL)和/或炎症标志物。术语“肽或多肽”或“标志物”可以另外是指本领域已知作为风险标志物的另一种肽。
已经发现，神经激素标志物、作为水平衡调节剂的标志物、缺血性心脏标志物、转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物、白介素受体家族的标志物（例如白介素1受体-样1，也被称作IL1RL1和ST2）或嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白(NGAL)和炎症标志物代表独立风险指示剂的集合。因而，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（作为新心血管标志物）与本发明提供的所述标志物集合的标志物的组合，会产生进一步增加的灵敏度和特异性，且因此在诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化中或在评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险中或在评价受试者的死亡风险中产生更高准确度。还可能以增加的准确度鉴别将从某种治疗受益的受试者。所述增加的准确度也允许区分各种心血管疾病或病症，诸如区分慢性心力衰竭和急性心力衰竭。另外，根据本发明的方法的准确度会提供将需要住院治疗的受试者与可以出院的受试者区分开的工具。在本发明的一个优选实施方案中，所述增加的准确度允许鉴别具有心肌梗塞的受试者(收进)和没有遭受心肌梗塞的受试者(排除)。
根据该优选实施方案的根据本发明的方法包括，确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物，其中在得自相同受试者的相同或不同样品中，确定所述化合物的量以及神经激素标志物、水平衡调节剂、缺血性心脏标志物、转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物、白介素受体家族的标志物（例如白介素1受体-样1，也被称作IL1RL1和ST2）或嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白(NGAL)和/或一种炎症标志物的量。
所述神经激素标志物可以选自，例如，心房利钠肽(ANP)、脑(B-型)利钠肽(BNP)或各种前肽NT-proANP、proANP和NT-proBNP的N-端片段，NT-proBNP作为神经激素标志物是优选的。水平衡的标志物可以选自，例如，从前-加压素原（pre-provasopressin）衍生出的肽，优选肽素。肽素是前-加压素原的C-端部分。
例如，可以将cTn确定为缺血性心脏标志物，优选地作为心肌梗塞的标志物。在多标志物方案中，缺血性心脏标志物优选地是cTnT或cTnI，且更优选高灵敏度cTnT (hsTnT)或高灵敏度cTnI，且缺血性心脏标志物的参比量优选地是约8 pg/ml。
所述炎症标志物可以选自，例如，C-反应蛋白(CRP)、白介素尤其是IL-6和粘附分子诸如VCAM和ICAM。优选地将CRP或IL-6确定为炎症标志物。
关于根据一个特定实施方案炎症标志物的应用，除了确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量以外，在受试者的相同或不同样品中确定C-反应蛋白(CRP)、尤其是高灵敏度C-反应蛋白(hs-CRP)的量，所述优选实施方案会提供确定结果的极大增强的灵敏度和区分以下受试者的特异性：要收入医院并最终进行干预的受试者或处于死亡风险的受试者，和不考虑进一步临床或医学治疗的受试者。通过已知方法(Roberts等人, Clin Chem 2001, 47: 418-425 [Erratum, Clin Chem 2001;47:980.])，例如通过比率浊度法或通过单克隆抗体、固相、夹心型酶免疫测定(例如IMX,Abbott Laboratories,North Chicago)，用世界卫生组织的关于CRP免疫测定的国际参比标准(85/506)校准(WHO Expert Committee on Biological Standardization. Thirty-seventh report. World Health Organ Tech Rep Ser 1987; 760:21-22)，可以测定C-反应蛋白。通过测定检测的值的范围通常是0.05-30 μg/ml。C-反应蛋白的中位正常值通常是0.8 μg/ml，正常值的90%<3 μg/ml且99%<10.0 μg/ml。参比量（即≥4 μg/ml的C-反应蛋白水平，和特别是>10 μg/ml的C-反应蛋白水平）应当优选地是收入医院的阈值。
在多标志物方案中，所述炎症标志物优选地是原降钙素(PCT)，且PCT的参比量优选地是约0.5 ng/ml、2.0 ng/ml和10 ng/ml。
转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物可以选自例如TGF-ß亚型，优选地可以确定MIC-1或GDF-15；转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物的参比量优选地是约1.0ng/ml。
作为白介素受体家族的标志物，优选地可以选择IL1RL1/ST2。
水平衡的标志物可以选自，例如，前-加压素原衍生的肽，优选肽素。肽素的参比量优选地是11.25 pmol/L。
作为肾损伤的标志物，优选地可以选择嗜中性粒细胞明胶酶-相关的脂质运载蛋白(NGAL)。
在某些实施方案中，除了选自神经激素标志物(例如NT-proBNP)、缺血性心脏标志物(例如hsTnT)、炎症标志物(例如C-反应蛋白，CRP)和白介素-1受体家族的标志物(例如IL1RL1/ST2)的至少一种额外标志物的量以外，确定sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的量。在这样的实施方案中，所述疾病或病症是在本发明的含义内的疾病或病症，即心血管疾病或病症或动脉粥样硬化。它可以是或包括例如急性心力衰竭。例如，所述疾病或病症也可以选自急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风，和/或短暂脑缺血发作。
优选地，根据本发明的受试者被送至急诊科，优选地在医院中，甚至更优选医学急诊科。
在本发明的上下文中，术语“急诊科”表示，感觉不适的受试者或寻求评价他们的发展某种某种疾病的个体风险的受试者所在的任何地方，以便咨询具有医学背景的人，优选医师，以得到他们的生理学状态和/或引起他们的不适的原因的分析。典型例子是医院的急诊科或急诊室、救护车、医生的诊所或医生的办公室和适合于诊断和/或治疗受试者的其它机构。
本发明的方法优选地是体外方法。此外，它可以包括除了上面明确地提及的那些以外的步骤。例如，其它步骤可以涉及样品预处理或通过所述方法得到的结果的评价。所述方法可以手工地进行或通过自动化来辅助。优选地，步骤(a)和/或(b)可以完全地或部分地通过自动化来辅助，例如，通过合适的机器人和感觉设备，以实现在步骤(a)中的确定或在步骤(b)中的计算机执行的对比。
本文中使用的术语“评价”是指，评估受试者是否处于发展心血管病症或疾病的高风险，受试者是否需要住院治疗，或受试者是否将受益于特定治疗。本领域技术人员会理解，这样的评估经常无意对于所有(即100%)要鉴别的受试者而言都是正确的。但是，该术语要求，可以鉴别出统计上显著部分的受试者(例如在组群研究中的组群)。本领域技术人员使用各种众所周知的统计评价工具，例如，置信区间的确定、p-值确定、Student氏t-检验、Mann-Whitney检验等，可以不费周折地确定一个部分是否是统计上显著的。细节参见Dowdy和Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p-值优选地是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。更优选地，通过本发明的方法可以适当地鉴别出群体中的至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的受试者。
本文中使用的术语“预测”表示评估可能性，根据该可能性，受试者将在将来在确定的时间窗(预测窗)内死亡。所述预测窗是受试者根据预测的可能性将在其中死亡的区间。所述预测窗可以是通过本发明的方法分析以后受试者的整个剩余寿命。但是，优选地，所述预测窗是心血管并发症出现以后(更优选地和精确地，已经得到要通过本发明的方法分析的样品以后) 1个月、6个月或1、2、3、4、5或10年的区间。本领域技术人员会理解，这样的评估经常无意针对100%的要分析的受试者都是正确的。但是，该术语要求，评估对于要分析的受试者的统计上显著的部分而言是有效的。本领域技术人员使用各种众所周知的统计评价工具，例如，置信区间的确定、p-值确定、Student氏t-检验、Mann-Whitney检验等，可以不费周折地确定一个部分是否是统计上显著的。细节参见Dowdy和Wearden, Statisticsfor Research, John Wiley & Sons, New York 1983。优选的置信区间是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p-值优选地是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，通过本发明预见到的可能性允许，所述预测对于给定组群的至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的受试者而言是正确的。
本文中使用的术语“死亡率”是指由心血管并发症、肺疾病、肺栓塞、血栓形成、血栓栓塞性并发症、中风、肿瘤和恶性疾病、脓毒症、脓毒性休克、出血障碍、器官衰竭、急性肾脏疾病、感染性疾病、胃肠的并发症、胰腺病（pancreatits）、风湿病和其它病症造成的死亡率。
本文中使用的表述“评价死亡风险”是指，要通过本发明的方法分析的受试者被分配进具有正常（即未升高的）死亡风险的群体的受试者组中，或被分配进具有显著高风险的受试者组中。根据本发明提及的高风险是指，受试者在预定预测窗内的死亡风险与受试者群体中的平均死亡风险相比显著升高。优选地，对于1年的预测窗，平均风险是0.5-3.0%的范围内，优选1.5%。就1年的预测窗而言，本文中使用的高风险优选地是指超过3.0%的风险，优选地超过5.0%，且最优选地在3.0%至8.0%内。这样的风险分级可以应用的时间范围(也就是说，可以预测其预后风险的阶段)可以是1天至5年，更优选1周至2年，和1个月至1年。
一般而言，在健康的参比群体中和在遭受心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物或至少一种额外标志物的量，以便分别确定与某种生理学状态有关的各种标志物的参考值和阈值。通过技术人员已知的统计方法，诸如ROC (受试者操作特征)分析，分析测量的结果。为特定心血管疾病或病症或动脉粥样硬化或为受试者的某种风险状态确定阈值，其中以这样的方式选择所述阈值，从而得到适合于特定用途的测定特异性和/或灵敏度。
在一个优选的实施方案中，考虑到所述值在群体中的分布来选择所述阈值。可能有用的是，例如，选择健康组和/或非健康组的中位值、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%，以便分别建立参考值和阈值。
然后将在受试者的样品中确定的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量与健康参比群体中的所述化合物的量对比。基于已经为给定的生理学状态设定的阈值做出诊断/评价。
优选地进行根据本发明的组合确定，以便在一个或多个得自要研究的患者的样品中进行标志物的平行确定。优选地，同时地或立即依次在一个或多个试验中研究从患者收集的一个或多个样品，例如，全血样品或血浆样品或血清样品。特别优选地在单个患者样品中进行所述确定。
大体而言，基于任何已知方法使用普通的商业测定可以进行标志物的组合确定。例如，自动化的分析仪可以用于确定。作为一个替代方案，还可以使用快速测定，或用在急诊室中、医院病房或重症监护站中、救护车或医生的诊室中的重点照护(POC)分析***的测定，或作为患者自试验。
确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物或在本说明书中提及的任意其它肽或多肽(本文中使用的标志物)的量是指测量所述量或浓度，优选半定量地或定量地。测量可以直接地或间接地进行。直接测量是指，基于从肽或多肽本身得到的信号测量肽或多肽的量或浓度，且所述信号的强度与存在于样品中的肽分子的数目直接相关。例如，通过测量肽或多肽的特定物理或化学性质的强度值，可以得到这样的信号（在本文中有时被称作强度信号）。间接测量包括，测量从第二组分(即不是肽或多肽本身的组分)或生物读出***得到的信号，例如，可测量的细胞应答、配体、标记或酶反应产物。
优选地，使用对所述化合物特异性的抗体（诸如多克隆抗体和优选的单克隆抗体），测量选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量。在一个优选的实施方案中，所述抗体特异性地结合sCD14-ST，而不结合sCD14或CD14。例如，如果针对CD14二级结构中的b3和b4之间的区域(即人CD14中的氨基酸36-79)产生抗体，得到这样的特异性。
根据本发明，通过用于确定样品中的肽的量的所有已知方式，可以确定肽或多肽(本文中使用的标志物)的量。所述方式包括可以以不同的夹心、竞争或其它测定形式利用经标记的分子的免疫测定装置和方法。所述测定将产生指示肽或多肽的存在或不存在的信号。此外，信号强度可以优选地与样品中存在的多肽的量直接地或间接地相关(例如成反比)。其它合适的方法包括，测量肽或多肽特有的物理或化学性质，诸如它的精确分子质量或NMR谱。所述方法优选地包括生物传感器、与免疫测定偶联的光学装置、生物芯片、分析装置诸如质谱仪、NMR-分析仪或色谱法装置。此外，方法包括基于微板ELISA的方法、完全自动化的或机器人的免疫测定(AccuTnI, Beckmann-Coulter Diagnostics; Architect cTnIand AxSYM cTnI, Abbott Diagnostics;ADVIA Centaur XP cTNI, Bayer Healthcare;Immulite 2500 cTnI, Diagnostics Product Corporation; Elecsys cTnT, RocheDiagnostics), CBA (酶促钴结合测定，可在例如Roche-Hitachi分析仪上得到), LIAISON®BRAHMS PCT®, KRYPTOR Random Access Analyser, BRAHMS PCT LIA, BRAHMS PCT-Q和胶乳凝集测定(可在例如Roche-HitachiTM分析仪上得到，PATHFAST化学发光酶免疫测定***(CLEIA), Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japan)。
优选地，确定肽或多肽(本文中使用的标志物)的量包括以下步骤：(a)使能够引起细胞应答的细胞与所述肽或多肽接触适当的时间段，所述细胞应答的强度指示肽或多肽的量，(b)测量所述细胞应答。为了测量细胞应答，优选地将样品或经加工的样品加入细胞培养物中，并测量内部或外部细胞应答。所述细胞应答可以包括报道基因的可测量表达或物质（例如肽、多肽或小分子）的分泌。所述表达或物质会产生与肽或多肽的量相关的强度信号。
也优选地，确定肽或多肽(本文中使用的标志物)的量包括测量可从样品中的肽或多肽得到的特定强度信号的步骤。如上所述，这样的信号可以是在质谱图中观察到的肽或多肽特有的m/z变量处或肽或多肽特有的NMR谱中观察到的信号强度。
确定肽或多肽(本文中使用的标志物)的量可以优选地包括以下步骤：(a)使所述肽与特异性配体接触，(b) (任选地)除去未结合的配体，(c)测量结合的配体的量。结合的配体将产生强度信号。根据本发明的结合包括共价和非共价结合。根据本发明的配体可以是与本文描述的肽或多肽结合的任意化合物，例如，肽、多肽、核酸或小分子。优选的配体包括抗体、核酸、肽或多肽，诸如肽或多肽及其片段的包含肽的结合结构域的受体或结合配偶体，和适体，例如核酸或肽适体。制备这样的配体的方法是本领域众所周知的。例如，商业供应商也会提供合适的抗体或适体的鉴别和生产。本领域技术人员熟知开发这样的具有较高亲和力或特异性的配体的衍生物的方法。例如，可以将随机突变引入核酸、肽或多肽中。然后可以根据本领域已知的筛选操作，例如噬菌体展示，试验这些衍生物的结合。本文提及的抗体包括多克隆和单克隆抗体以及它们的片段，诸如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。本发明还包括单链抗体和人源化的杂交抗体，其中将表现出期望的抗原特异性的非人供体抗体的氨基酸序列与人受体抗体的序列组合。所述供体序列经常至少包括供体的抗原结合氨基酸残基，但是还可以包括供体抗体的其它在结构上和/或在功能上有关的氨基酸残基。这样的杂合体可以通过本领域众所周知的几种方法来制备。优选地，配体或试剂特异性地结合肽或多肽。根据本发明的特异性结合是指，配体或试剂不会实质上结合(“交叉反应”)存在于要分析的样品中的另一种肽、多肽或物质。优选地，特异性地结合的肽或多肽应当以比任意其它有关的肽或多肽高至少3倍的亲和力结合，更优选地高至少10倍，且甚至更优选地高至少50倍。非特异性结合可以是可容许的，只要它仍然可以明确地区分和测量，例如根据它在蛋白质印迹上的大小，或通过它在样品中相对较高的丰度。通过本领域已知的任意方法，可以测量配体的结合。优选地，所述方法是半定量或定量。在下面描述合适的方法。
首先，可以直接地测量配体的结合，例如通过NMR或表面等离子体共振。
其次，如果配体也充当目标肽或多肽的酶活性的底物，那么可以测量酶反应产物(例如通过测量切割的底物的量，例如在蛋白质印迹上，可以测量蛋白酶的量)。可替换地，所述配体本身可以表现出酶促性能，且“配体/肽或多肽”复合物或被肽或多肽结合的配体分别可以与合适的底物接触，从而允许通过强度信号的产生而进行检测。为了测量酶反应产物，优选地底物的量是饱和的。在反应之前，也可以用可检测的标记物标记所述底物。优选地，所述样品与底物接触适当的时间段。适当的时间段表示产生可检测的、优选地可测量的量的产物所必需的时间。作为测量产物的量的替代，可以测量给定的(例如可检测的)量的产物出现所必需的时间。
第三，可以使配体与标记物共价地或非共价地偶联，从而允许检测和测量配体。可以通过直接或间接方法进行标记。直接标记包括，将标记物与配体直接地(共价地或非共价地)偶联。间接标记包括第二配体与第一配体的结合(共价地或非共价地)。第二配体应当特异性地结合第一配体。所述第二配体可以与合适的标记物偶联，和/或是结合第二配体的第三配体的靶标(受体)。第二、第三或甚至更高级配体的应用，经常用于增加信号。合适的第二和更高级配体可以包括抗体、第二抗体和众所周知的抗生蛋白链菌素-生物素***(Vector Laboratories, Inc.)。配体或底物也可以用本领域已知的一种或多种标签“标记”。这样的标签则可以是更高级配体的靶标。合适的标签包括生物素、地高辛配基、His-标签、谷胱苷肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-标签、甲型流感病毒血细胞凝集素(HA)、麦芽糖结合蛋白等。在肽或多肽的情况下，所述标签优选地是在N-端和/或C-端。合适的标记是通过适当的检测方法可检测的任何标记。典型的标记包括金颗粒、胶乳珠子、9,10-二氢化吖啶(acridan)酯、鲁米诺、钌、酶活性的标记、放射性的标记、磁性标记(例如“磁珠”，包括顺磁和超顺磁标记)和荧光标记。酶活性的标记包括例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、及其衍生物。对于检测而言合适的底物包括二-氨基-联苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基联苯胺、NBT-BCIP (4-硝基四氮唑蓝氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸，可作为现成的储备溶液从Roche Diagnostics得到)、CDP-Star™(AmershamBiosciences)、ECF™(Amersham Biosciences)。合适的酶-底物组合可以产生有色的反应产物、荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法(例如使用光敏胶片或合适的照相机***)来测量。关于测量酶反应，上面给出的标准类似地适用。典型的荧光标记包括荧光蛋白(诸如GFP及其衍生物)、Cy3、Cy5、德克萨斯红、荧光素和Alexa染料(例如Alexa 568)。其它荧光标记可得自例如Molecular Probes (Oregon)。也预见到量子点作为荧光标记的用途。典型的放射性标记包括35S、125I、32P、33P等。通过已知的和适当的任意方法，例如光敏胶片或磷光体成像仪，可以检测放射性标记。根据本发明的合适的测量方法也包括沉淀(特别是免疫沉淀)、电化学发光(电产生的化学发光)、RIA (放射免疫测定)、ELISA (酶联免疫吸附测定)、夹心酶免疫试验、电化学发光夹心免疫测定(ECLIA)、解离增强的镧系元素荧光免疫测定(DELFIA)、闪烁迫近测定(SPA)、比浊法、浊度法、胶乳增强的比浊法或浊度法或固相免疫试验。本领域已知的其它方法(诸如凝胶电泳、2D凝胶电泳、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、蛋白质印迹法和质谱法)可以单独使用，或者与如上所述的标记或其它检测方法联合使用。
也可以如下优选地确定肽或多肽(本文中使用的标志物)的量：(a)使固体支持物与包含肽或多肽的样品接触，所述固体支持物包含如上文所述的肽或多肽的配体，和(b)测量与所述支持物结合的肽或多肽的量。所述配体优选地选自核酸、肽、多肽、抗体和适体，优选地存在于呈固定化形式的固体支持物上。用于制造固体支持物的材料是本领域众所周知的，尤其包括市售的柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁性珠、胶体金属微粒、玻璃和/或硅芯片和表面、硝酸纤维素条、膜、薄片、duracyte、反应盘的孔和壁、塑胶管，等。配体或试剂可以结合多种不同的载体。众所周知的载体的例子包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龙、直链淀粉、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁体。为了本发明的目的，载体的性质可以是可溶性的或不溶性的。固定/固定化所述配体合适的方法是众所周知的，包括、但不限于离子相互作用、疏水相互作用、共价相互作用等。也预见到使用“悬浮阵列(suspension array)”作为根据本发明的阵列(Nolan 2002, TrendsBiotechnol. 20(1):9-12)。在这样的悬浮阵列中，载体(例如微珠或微球)存在于悬浮液中。阵列由可能是被标记的、携带不同配体的不同微珠或微球组成。产生这样的阵列的方法通常是已知的(US 5,744,305)，例如基于固相化学法和光不稳定的保护基的方法。
本文中使用的术语“量”包括多肽或肽(本文中使用的标志物)的绝对量、所述多肽或肽的相对量或浓度、以及与其相关或可以由其得到的任何数值或参数。这样的数值或参数包括得自通过直接测定法由所述肽得到的所有具体的物理性质或化学性质的强度信号值，例如质谱图或NMR谱中的强度值。此外，包括通过在本说明书的别处具体描述的间接测定法得到的所有数值或参数，例如响应于肽或从特异性结合的配体得到的强度信号而从生物读出***确定的应答水平。应当理解，还可以通过所有标准数学运算得到与上述量或参数相关的值。
本文中使用的术语“对比”包括，将待分析样品所包含的肽或多肽(本文中使用的标志物)的量与在本说明书的别处具体描述的合适的参比源的量相对比。应当理解，本文中使用的“对比”表示相应参数或数值的对比，例如，将绝对量与绝对参比量相对比，而将浓度与参比浓度相对比，或者将从试验样品得到的强度信号与参比样品的同一类型的强度信号相对比。在本发明的方法的步骤(b)中提及的对比可以手工进行或者用计算机辅助进行。对于计算机辅助的对比，可以将确定的量的值与通过计算机程序存储在数据库中的合适参比的相应值进行对比。计算机程序可以进一步评价对比的结果，即以合适的输出形式自动提供期望的评估。基于在步骤a)中确定的量与参比量的对比，可能评估受试者是否对心脏介入敏感，即是否属于可以通过心脏介入得到成功治疗的受试者集合。因此，要选择这样的参比量，使得在对比的量中的差异或相似性允许鉴别试验受试者属于对心脏介入敏感的受试者组，或者鉴别对心脏介入不敏感的那些试验受试者。
因此，本文中使用的术语“参比量”表示本文中使用的各种标志物的量，其允许评估是否将受试者收入医院或重症监护病房，或可以出院回家。因此，所述参比物可以例如衍生自(i)已知已经成功地收入医院的受试者，即其已经进行进一步检查和随后基于进一步研究的结果而治疗或重症监护治疗，没有发生不良作用诸如由不适应的治疗方案造成的死亡或副作用，或(ii)已知尚未收入医院的受试者，且其死亡或发展由不适应的治疗方案造成的副作用。此外，参比量可以限定阈值量，由此大于阈值的量会指示应当收入医院以便将来检查和/或加强治疗的受试者，而低于阈值量的量会指示不可出院回家的受试者。对于各个受试者可适用的参比量可以随多种生理学参数诸如年龄、性别或亚种群(subpopulation)以及用于确定本文所述的多肽或肽(本文中使用的标志物)的装置而改变。通过本发明的方法从待分析的参比样品连同试验样品一起(即同时或序贯)，可以确定合适的参比量。从正常参考上限(URL)，即在显然健康的受试者群体中发现的生理量值的上限，可以推导出优选的用作阈值的参比量。给定的受试者群体的URL可以通过各种众所周知的技术确定。一种合适的技术可以是，确定在本发明方法中要测定的肽或多肽量的群体的中位值。选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的优选阈值(即参比量)至少是检测下限的1-2倍。例如，在该背景下提及的PATHFAST sCD14-ST测定的检测下限优选地是20 pg/ml。
因而，在本发明的一个优选实施方案中，限定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（优选sCD14-ST）的阈值量的参比量是20 pg/ml，且低于明显健康的群体的99%、低于97.5%或低于95%或低于90%。
大于参比量的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量更优选地指示具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者或处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险中的受试者。在另一个优选的实施方案中，高于参比量的化合物的量是这样的受试者的特征：其生理学状态需要开始合适的治疗性措施和/或收入医院。高于参比量的化合物的量优选地指示这样的受试者：其将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗。在另一个优选的实施方案中，高于参比量的化合物的量指示处于增加的死亡风险的受试者。
有利地，在本发明的基础研究中已经发现，对于有此需要的受试者，即遭受心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者，特别是受急性心血管事件或心力衰竭（例如急性心力衰竭）影响的受试者，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物是用于评估心脏介入成功的可靠的预后生物标志物。由于本发明，在对患者实施心脏介入之前，可以容易地进行风险/成功分层。在确认患者对心脏介入不敏感的情况下，可以避免所述风险性大、耗时长和/或成本高的疗法。因此，除了防止受试者受伴随心脏介入的不利和严重副作用以外，本发明的方法由于将节约资源而有益于健康***。应当理解，根据上下文所述的本发明方法，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量或其测定工具可以用于制备诊断组合物，所述诊断组合物用于鉴别对心脏介入敏感的受试者。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法用于具有多器官功能障碍综合征(MODS)的受试者中的风险评估。
额外地或可替换地，以上本发明的方法可以用于鉴别对重症监护病房中的重症监护治疗敏感的受试者。所述重症监护治疗可以包括额外的诊断操作，例如经胸超声心动描记术(TTE)、经食管超声心动描记术(TEE)、腹部超声检查、胸部CT-扫描、胸部放射摄影术、高分辨率CT-扫描、心脏导管***术(左6右心脏)、灌注/吸入闪烁描记术、压缩超声检查、跑台运动ECG、支气管镜检查、静脉造影术、血管造影术和脑的CT动脉搏描记图(CTA)或磁共振动脉搏描记图(MRA)。在心脏疾病、血栓栓塞性并发症、中风或肺栓塞、癌症和其它额外心脏疾病的情况下，治疗包括PCI、不同的外科手术（例如栓子清除术）和特定的药物治疗例如氧、口服抗凝剂和维生素K拮抗剂、抗凝剂和未分级分离的肝素、LMW肝素、其它抗血栓剂、溶血栓药物、乙酰基水杨酸、clopidigrel、髓袢利尿剂和其它利尿剂、β-阻滞剂、ACE抑制剂、毛地黄属、钙拮抗剂、硝酸盐、类固醇、茶碱、β-2模拟物、其它支气管扩张剂、NSAID、阿片剂、抗生素等。治疗干预包括所有种类的外科手术和药物治疗。
优选地，通过本发明的方法为受试者选出所述疗法，所述疗法是基于药物的疗法。更优选地，所述药物是：ACE抑制剂，优选卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利或群多普利，AT-1受体阻滞剂，优选坎地沙坦、氯沙坦或缬沙坦，ß-受体阻滞剂，优选比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或琥珀酸盐，或醛固酮拮抗剂，优选螺内酯(spironolacton)或依普利酮，优选使用乳果糖、益生菌和抗生素的治疗。
在本发明的一个优选实施方案中，将抗生素用于治疗，其不会被肠再吸收。在另一个优选的实施方案中，采用氨基糖苷抗生素。优选地，使用新霉素和巴龙霉素。
根据本发明为受试者选出的另一种优选疗法是介入疗法。本文提及的介入疗法是基于对受试者的物理介入的疗法，例如通过PCI、外科手术和/或电生理学介入。更优选地，所述介入疗法是心脏再同步疗法(CRT)或以心律转变器除颤器(ICD)的植入为基础。
本发明进一步包括适合用于实现本发明的方法的、用于鉴别要收入医院的受试者的装置，包括用于确定受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量的工具，和用于将所述量与参比量对比、由此鉴别处于高风险的受试者（需要开始合适的治疗性措施）或指示受试者应当收入医院的工具。
本文中使用的术语“装置”是指工具***，其至少包括上述彼此可操作地连接以允许预测的工具。在上面结合本发明的方法公开了用于确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量的优选工具和用于进行对比的工具。如何以操作方式将所述工具连接起来将取决于包括在装置内的工具的类型。例如，在采用自动确定肽量的工具的情况下，则可以通过例如计算机程序处理由所述自动运行工具获得的数据，从而获得期望的结果。优选地，在这样的情况下，工具被包括在单个装置中。因此，所述装置可以包括用于测量所用样品中的肽或多肽的量的分析单元和用于处理所得数据进行评价的计算机单元。可替换地，在使用试验条等工具确定肽或多肽的量的情况下，用于对比的工具可以包括对照条或供所确定的量与参比量对照的表格。优选地，试验条与特异性地结合本文所述的肽或多肽的配体偶联。优选地，试验条或装置包括用于检测所述肽或多肽与所述配体的结合的工具。结合与上述本发明的方法有关的实施方案，公开了优选的检测工具。在这样的情况下，所述工具被可操作地连接，因为***的用户根据在手册中给出的说明和解释将量的测定结果与其诊断或预后值结合在一起。在这样的一个实施方案中，工具可以呈单独的装置，并且优选地一起包装为套件。本领域技术人员会认识到如何不费周折地连接工具。优选的装置是无需专门临床医师的专有知识便可应用的那些装置，例如仅需要加载样品的试验条或电子器件。结果可以作为原始数据的输出而给出，其需要临床医师的解读。但是，优选地，装置的输出是经过处理的（即经过评价的）原始数据，其解读不再需要临床医师。进一步优选的装置包括分析单元/装置(例如生物传感器、阵列、与特异性地识别利钠肽的配体偶联的固体支持物、表面等离子体共振装置、NMR谱仪、质谱仪等)或上面根据本发明的方法提及的评价单元/装置。
此外，本发明还涉及适合用于实现本发明的方法的、用于预测受试者的死亡或其它急性心血管事件的风险的装置，该装置包括用于确定受试者的相同或不同样品中的肽或多肽(本文中使用的标志物)的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而预测受试者是否处于死亡或急性心血管事件的风险。
进一步预见到适合用于实现本发明的方法的、决定将受试者收入医院的装置，所述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物或其变体的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而决定是否将受试者收入医院。
本发明也涉及用于评价发展需要开始合适治疗性措施的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的装置，所述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而预测所述受试者是否处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险。
本发明也涉及适合用于实现本发明的方法的、用于评价受试者的死亡风险的装置，所述装置包括用于确定所述受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，从而预测所述受试者是否处于死亡风险。
此外，本发明预见这样的套件，其用于实现本发明的方法，用于鉴别处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险或要收入医院的受试者，决定将受试者收入医院，或预测受试者的死亡风险。所述套件包括用于确定在受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物或其变体的化合物的量的工具以及将所述量与参比量对比的工具，其中鉴别处于发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险或要收入医院的受试者，做出开始合适的治疗性措施或将受试者收入医院或重症监护病房的决定，或预测受试者的死亡风险。
本文中使用的术语“套件”表示前述工具的集合，优选地，所述工具单独提供或者提供在单个容器中。也优选地，所述容器包括用于实施本发明方法的说明书。
应当理解，在上面和下面做出的术语的定义和解释相应地适用于在本说明书和附带的权利要求书中描述的所有实施方案。
1. 评价受试者的发展心血管疾病的风险
确定选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物并将它与各个参比量对比，会提供用于鉴别受试者是否处于发展需要合适治疗性措施的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的高预测值。具体地，所述方法允许也在受试者中确定发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险，所述受试者不具有指示这样的疾病或病症或动脉粥样硬化的任何临床征象或症状。
优选地，具有发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的高风险的受试者的特征在于，在得自所述受试者的样品中确定的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量优选地是225 pg/ml或更高，更优选240pg/ml或更高，甚至更优选260 pg/ml或更高。
通常，应用与健康参比群体的对比，以便鉴别关于选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的高水平的阈值。在健康受试者中的这样的化合物(最优选sCD14-ST)的参比量优选地是在223 pg/ml至262 pg/ml之间。
2. 诊断受试者中的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化
根据本发明的一个优选实施方案，提供了用于诊断受试者的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的方法。优选地，提供了选自急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风和短暂脑缺血发作的一种或多种心血管疾病或病症的诊断。
所述方法进一步可用于评估具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者的预后。
在一个优选的实施方案中，所述方法用于区分各种心血管疾病或病症或动脉粥样硬化。
a) 慢性心力衰竭的诊断
根据本发明，提供了用于诊断慢性心力衰竭的方法，优选地其中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量是115 pg/ml或更高，更优选150 pg/ml或更高，甚至更优选260 pg/ml或更高。在一个替代实施方案中，所述化合物(优选sCD14-ST)的量是115 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选150pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选260 pg/ml至2000 pg/ml之间。
b) 心绞痛的诊断
作为本发明的另一个实施方案，提供了用于诊断心绞痛的方法，优选地其中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量是214 pg/ml或更高，更优选216 pg/ml或更高，甚至更优选222 pg/ml或更高。可替换地，在具有心绞痛的受试者中的化合物(优选sCD14-ST)的量是214 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选216 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选222 pg/ml至2000 pg/ml之间。
c) 急性心力衰竭的诊断
通过根据本发明的方法，可以诊断急性心力衰竭。其中，在具有急性心力衰竭的受试者中的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量是295 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml或更高。可替换地，化合物(优选sCD14-ST)的量是295 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选354pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选455 pg/ml至2000 pg/ml之间。
在另一个优选的实施方案中，应用用于诊断受试者中的急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)的方法。
此外，根据本发明的方法允许辨别慢性心力衰竭和急性心力衰竭。其中，在得自具有急性心力衰竭的受试者的样品中的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量优选地是340 pg/ml或更高，更优选354 pg/ml或更高，甚至更优选455 pg/ml或更高。
d) 心肌梗塞的诊断
在本发明的一个优选实施方案中，所述方法用于诊断心肌梗塞。已经发现，心肌梗塞的特征在于，在得自受试者的样品中存在的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量，其优选地是260 pg/ml或更高，更优选276 pg/ml或更高，甚至更优选295 pg/ml或更高。
可替换地，指示心肌梗塞的化合物(优选sCD14-ST)的量是260 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选276 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选295 pg/ml至2000 pg/ml之间。
使用根据本发明的方法，使用选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物排除心肌梗塞，在收入急诊科时已经是可能的。有利地，根据本发明，可以立即提供基于所述化合物的诊断，且单个样品是足够的。就常规cTn测量而言，这是一个具体优点，所述常规cTn测量依赖于cTn的升高和/或下降的检测，因而要求至少2次cTn测量。此外，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的诊断和预后能力优于现有技术标志物诸如cTn。
可替换地，可以与sCD4-ST的量组合地确定cTn水平，以便甚至进一步增加准确度。
3. 受试者的死亡风险的评价
根据本发明，提供了用于鉴别具有高死亡风险的、具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者的方法。
其中，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物（最优选sCD14-ST）的量优选地是500 pg/ml或更高，更优选800 pg/ml或更高，甚至更优选1300 pg/ml。
可替换地，在具有高死亡风险的受试者中的化合物(优选sCD14-ST)的量是500pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选800 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选1300 pg/ml至2000 pg/ml之间。
具体地，通过使用选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的确定，可以评估具有急性心力衰竭的患者中的死亡风险。具有心力衰竭、特别是具有急性心力衰竭的患者通常表现出高死亡率。选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的浓度可以鉴别具有高死亡风险的心力衰竭患者。通过sCD14-ST浓度评估的具有高死亡风险的患者通常具有比存活的那些患者更晚期的心力衰竭。
4. 评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者是否将受益于特定治疗
活性载体介导的肠运输在急性慢性心力衰竭中减少，从而指示上皮功能障碍作为与炎症有关的水肿性心力衰竭中的肠缺血和较高脂多糖(LPS)浓度的后果。该发现与低氧性和/或水肿性肠的观察结果相一致，其导致上皮屏障功能的破坏和细菌的穿透，如也已经在具有肝硬化和门静脉高血压的患者的自发性细菌性腹膜炎中所发现的。
已经发现，选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的高水平，指示将受益于抗生素应用的受试者、特别是具有心力衰竭的受试者。因而，将根据本发明的方法用于评价受试者是否将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗。
优选地，采用不会被肠吸收的抗生素，诸如新霉素或巴龙霉素。通常，氨基糖苷抗生素是优选的。当应用于那些受试者时，使用乳果糖和益生菌（其可以改变肠菌群）的其它治疗也是特别有益的。
基于该发现，本发明提供了新治疗概念，其中提供选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质用于治疗受试者，所述受试者具有增加的选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的血浆水平。优选地，其中化合物(优选sCD14-ST)的血浆水平是345 pg/ml或更高，优选800 pg/ml或更高，更优选1300 pg/ml或更高。
根据本发明，提供了用在治疗中的物质，所述治疗不是脓毒症或与吞噬细胞功能障碍有关的疾病诸如***、血清调理素活性下降、补体缺乏、先天性吞噬功能障碍、慢性肉芽肿病、髓过氧化物酶缺陷、白血病、恶性淋巴瘤、细菌性心内膜炎、糖尿病和肝硬化的治疗。
5. 确定个别受试者是否需要住院
优选地，根据本发明的方法允许鉴别是否要将受试者收入医院或重症监护病房(“收进”)或可以出院(“排除”)。在大多数情况下，将受试者送至急诊科。所述方法是基于所述受试者的样品中选自sCD14、sCD14-ST或除了sCD14-ST以外的sCD14的片段或衍生物的化合物的确定。因而，提供了用于确定受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院的方法。
如果化合物(优选sCD14-ST)的量是260 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选276 pg/ml至3000 pg/ml之间，更优选295 pg/ml至2000 pg/ml之间，更优选340 pg/ml至4000 pg/ml之间，更优选354 pg/ml至3000 pg/ml之间，甚至更优选455 pg/ml至2000 pg/ml之间，通常要求受试者的住院治疗。
实施例1
我们在此证实，通过评价sCD14-ST的诊断和预后能力并预期性地检查sCD14-ST浓度引导的决定（其关于心血管疾病或病症的出院、收入医院、重症监护治疗、预防和治疗性措施而做出）的临床影响，sCD14-ST的应用会改善处于发展心血管疾病或病症的高风险的受试者的检测，急性冠状动脉综合征(ACS)、急性心肌梗塞(MI)和急性心力衰竭(AHF)的诊断，以及在急诊室中做出决定，和送至急诊科的患者的总体处理。
在得自健康个体的对照组和具有不同心脏疾病的患者的样品中测量sCD14-ST：
● 慢性心力衰竭(HF)，n = 40
● 心绞痛(AP)和不稳定型心绞痛(UAP)，n = 17
● 非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI)，n = 29
● 急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)，n = 60
● 对照组，n = 119
测量的sCD14-ST水平在健康对照和具有心血管疾病的患者之间以及在不同患者组之间以非常显著的方式存在差异(图1)。
使用PATHFAST前腐败素测定(Mitsubishi Chemical Medience)确定sCD14-ST。
实施例2
参比区间
使用的健康对照组(参比群体)包括60位男性和59位女性(年龄范围为21-69岁，中位年龄为42岁)，他们满足以下标准：通过问卷调查排除慢性疾病和药物摄入；未产生病理学发现的体格检查，血压评估，ECG登记和口服葡萄糖耐量试验；N-端B-型利钠肽原的血浆浓度≤125 pg/ml；TSH、肌酸酐和HbA1c的浓度为正常；通过心脏磁共振成像，包括多巴酚丁胺负荷试验，排除心血管疾病。
使用PATHFAST测定，在对照组的EDTA血浆样品中确定sCD14-ST浓度。根据临床实验室标准学会(Clinical Laboratory Standard Institute，CLSI)指南C28 - A3，99%参考上限(URL)是258 (90%CI: 237 - 276) pg/ml。结果显示在表1中。
表1：健康参比群体的sCD14-ST浓度(N=119):
*)稳健方法CLSI C28-A3。
实施例3
具有慢性心力衰竭(CHF)的患者中的sCD14-ST水平
在得自40位具有慢性心力衰竭(纽约健康协会(New York Health Association，NYHA)分类I - III)的患者的EDTA血浆样品中测量sCD14-ST浓度。
表2：与对照组相比在具有CHF的患者中的sCD14-ST浓度(pg/ml)
与对照组相比，sCD14-ST值在CHF患者中显著地(p=0.0004)升高(表2)。ROC分析(参见表3)揭示0.689的AUC (灵敏度=70%，NPV=86%；特异性=64%，PPV=41.2%)，从而表明sCD14-ST在健康对照和具有CHF的患者之间的区分能力(参见图2)。该作用可能是由于在心脏疾病的发病机制中涉及的潜在炎症性过程。
表3：用于在对照和具有CHF的患者之间区分的ROC分析的结果
实施例4
在具有不稳定型心绞痛(UAP)的患者中的sCD14-ST水平
在急诊室中在呈现不稳定型心绞痛的患者中测量了sCD14-ST值(表4)。与健康对照组的对应值的差异揭示了高显著性(p<0.0001)，其优于心脏肌钙蛋白I (cTnI；参见图3)。
表4：在具有不稳定型心绞痛(UAP，n=17)的患者中的sCD14-ST：
平行地，使用PATHFAST cTnI测定，测量cTnI浓度。令人惊奇地，与cTnI相比，sCD14-ST表现出在健康对照组和UAP患者之间的更高区分能力。该发现可以通过ROC分析(图4)来证实，从而揭示sCD14-ST的显著更高AUC (0.996相对于0.681, p=0.0001)。
结果解释了以下发现：升高的sCD14-ST浓度反映了动脉粥样硬化性疾病和心血管疾病的发病机制中的炎症过程，其可以通过不具有急性心血管疾病的患者中的sCD14-ST增加来证实。该发现可以通过以下观察结果来强调：与sCD14-ST相比，cTnI值在对照和UAP患者之间具有更低的差异显著性。总之，在不具有急性心血管疾病或病症（例如，CHF或心绞痛）的患者中sCD14-ST浓度的增加反映了动脉粥样硬化和心血管疾病的发病机制中的炎症作用。
实施例5
在具有非ST-升高心肌梗塞的患者中的sCD14-ST值
使用PATHFAST测定，测量收入急诊室的连续患者的血浆样品中的sCD14-ST浓度。在收入后立即进行血液取样。包括28位具有非-ST-升高心肌梗塞(NSTEMI)的患者。
关于受试者出院时的出院诊断（其在患者的临床进程中独立地建立），解释sCD14-ST测量的结果。
表5：在具有NSTEMI的患者(N=28)中的sCD14-ST:
在表5中显示了在血浆样品中测量的sCD14-ST值，所述血浆样品在入院时在急诊室得自具有NSTEMI的患者。
健康对照和具有NSTEMI的患者之间的差异是非常显著的(p<0.0001) (表6)。平行地确定cTnI。尽管如图5所示两种标志物在健康对照组和具有NSTEMI的患者之间非常显著地不同，得自ROC分析的AUC曲线的对比证实，sCD14-ST显示出较高区分能力(图6)。
通过包括ROC衍生出的sCD14-ST阈值和PATHFAST cTnI的99%截止值(0.02 ng/m)，可以证实在急诊室中呈现胸痛的患者中的NSTEMI诊断的优越诊断准确度。结果显示在图7中，该图证实了在290 pg/ml截止值时sCD14-ST的100%灵敏度，而根据国际指南使用生产商推荐的健康参比群体的99%浓度的截止值，PATHFAST cTnI显示74.1%的灵敏度。如果最初测量的cTn值低于截止值且检测到在99%截止值以上的至少1个值的升高和/或下降，该指南推荐在入院以后3-6小时确定cTn。
表6：健康对照组和具有NSTEMI的患者的sCD14-ST值
实施例6
急性心力衰竭的诊断
使用PATHFAST测定，在得自60位被收入急诊室的具有急性呼吸困难的患者的血浆样品中确定sCD14-ST浓度，通过超过300 pg/ml阈值浓度的升高的NT-proBNP值，评估所述患者中的急性心力衰竭。所有患者表现出≥361 pg/ml的NT-proBNP血浆水平，从而证实急性心力衰竭的诊断(表7)。
表7：在具有急性心力衰竭的患者(n=60)中的sCD14-ST和NT-proBNP值(pg/ml)
ROC分析的结果表明，就区分健康对照组和具有ADHF的患者而言，在311 pg/ml的sCD14-ST阈值，分别具有100%的灵敏度和特异性的急性心力衰竭的“收进”和“排除”是可能的(图8)。
就区分具有CHF的患者和具有急性心力衰竭的患者而言，在354 pg/ml的sCD14-ST阈值和0.993的AUC，ROC分析显示98.3%的灵敏度和95.0%的特异性(图9)。
这些结果证实，使用sCD14-ST血浆浓度，在急诊室“收进”和“排除”呈现急性呼吸困难的患者中的急性心力衰竭显然是可能的(图10)。
实施例7
具有急性心力衰竭的患者中的死亡风险预测
在研究中包括60位由于急性呼吸困难被收入急诊室的患者，在他们中通过超过300 pg/ml阈值浓度的升高的NT-proBNP值评估急性心力衰竭(Chen AA, 等人. NT-proBNPlevels, echocardiographic findings, and outcomes in breathless were patients:results from the ProBNP Investigating of Dyspnea in the Emergency Room(PRIDE) echocardiographic substudy. Euer Heart J 2006;27:839-845)。25位患者在2年随访期间死亡。
表8：存活者和非存活者中的sCD14-ST值
尽管sCD14-ST在存活者和非存活者之间以非常显著的方式存在差异，NT-proBNP值在两组之间没有表现出显著差异。
用于对比sCD14-ST与9种炎症性生物标志物和心血管生物标志物（它们在常规诊断或临床研究中已经确立）的结果预测的ROC分析的结果揭示了sCD14-ST在具有急性心力衰竭的患者中的优良预后有效性(图13)。
实施例8
可选的心脏外科手术以后患者中的死亡风险预测
测量在EDTA血浆样品中的sCD14-ST和NT-proBNP浓度，所述样品在手术后第一天得自49位接受可选的心脏外科手术的患者。24位患者在2年随访期间死亡。
表9：存活者和非存活者中的sCD14-ST值
sCD14-ST和NT-proBNP在存活者和非存活者之间非常显著地不同，但是NT-proBNP在两组之间仅表现出微小差异(图14)。
用于对比sCD14-ST (AUC = 0.957，截止值371 pg/ml，灵敏度100%，特异性=92.0%)和NT-proBNP (AUC = 0.895，截止值= 4249 pg/ml，灵敏度87.5%，特异性84.0%)的结果预测的ROC分析的结果揭示了sCD14-ST在接受可选的心脏外科手术的患者中的优良预后有效性(图15和16)。
实施例9
在入院时心脏性和非心脏性胸痛之间的区分
目的和方法
在研究中包括30位被收入急诊室的、疑似急性心肌梗塞(AMI)的胸痛患者。肌钙蛋白最初是阴性的。根据当前的指南，通过标准诊断操作（包括系列肌钙蛋白测量、心电描记术(ECG)和用于证实最初胸痛症状的非心脏起源的进一步护理）排除AMI、急性冠状动脉综合征(ACS)或不稳定型心绞痛(UAP)。在入院时确定sCD14-ST，并与在入院时在17位具有心脏性胸痛、但是不具有AMI的患者组中测量的sCD14-ST值对比，在所述患者中建立最终的诊断UAP。
结果
与具有非心脏性胸痛的患者组相比，具有UAP和最初的心脏性胸痛的患者组表现出显著更高的sCD14-ST值(p<0.0001；表9, 图17)。
表9：在收入急诊室时具有心脏性和非心脏性胸痛的患者中的sCD14-ST浓度
用于区分心脏性和非心脏性胸痛的接收者操作者特性(ROC)分析揭示0.981的AUC值，其具有94.1%的对应灵敏度和96.0%的特异性(参见图18)。
结论
ROC分析的结果证实了sCD14-ST用于区分心脏性和非心脏性胸痛的高区分能力。ROC衍生的截止值为255 pg/ml，且根据在心脏疾病的诊断中建立的sCD14-ST的其它阈值。
结果表明，具有低于255 pg/ml截止值的sCD14-ST值的胸痛患者可以分配至具有非心脏性胸痛的患者，且不经进一步诊断操作（例如系列肌钙蛋白测量、ECG或进一步护理）从急诊室出院。
实施例10
sCD14和sCD14-ST作为具有急性心力衰竭(AHF)的患者中的死亡风险预测的心脏 标志物
方法
在基线血浆样品中测量sCD14和sCD14-ST浓度，所述样品得自35位到达急诊科的患者(32-89岁，中位值67岁；13位女性，22位男性)。根据PRIDE研究使用300 ng/L的NT-proBNP截止值，通过NT-proBNP确定来证实急性心力衰竭(AHF)的诊断(Januzzi J等人.:The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE) study. Am J Cardiol 2005;95:948-54)。结果量度是在28天内的死亡率。使用Quantikine人sCD14免疫测定(R&D Systems Inc. Minneapolis, MN, USA)测量sCD14。使用PATHFAST前腐败素测定(Mitsubishi Chemical Medience)确定sCD14-ST。使用ELECSYSproBNP测定(Roche Diagnostics)测量NT-proBNP。
结果
分别对于NT-proBNP、sCD14和sCD14-ST，研究组的基线浓度范围为17 - 2264 ng/L，中位值= 208 ng/L；6677 - 26000 ng/L，中位值= 12800 ng/L和300 - 8893 ng/L，中位值952 ng/L。15位患者显示高于截止水平300 ng/L的NT-proBNP值，从而证实AHF的诊断。在28-天随访期间，总研究组的5位患者(14.3%)和AHF组的3位患者(20.0%)死亡。从用于区分总研究组和AHF组的存活者和非存活者的ROC分析得到的曲线下面积(AUC)显示在表10中，且ROC曲线显示在图19 (图(A): 总研究组；图(B): AHF组)中。尽管发现sCD14的浓度是sCD14-ST的大约10倍，两种标志物显示出足够的关联，如通过Bablok - Passing回归所证实的(图20)。与总研究组相比，sCD40、sCD14-ST和NT-proBNP的ROC-AUC显示出在AHF组的存活者和非存活者之间显著更高的区分能力(表10, 图19)。
表10：ROC分析的结果
结论
与已经建立的心脏标志物NT-proBNP相比，sCD14和sCD14-ST显示得自用于具有急性心力衰竭的患者中的死亡风险预测的ROC分析的优良结果，从而证实sCD14和sCD14-ST可以用作心脏标志物。
实施例11
用于具有急性心力衰竭(AHF)的患者的风险分级的多标志物方案
该研究证实了与额外标志物组合地同时评估sCD14-ST的额外诊断和预后价值。在具有急性心力衰竭的患者中，与以下标志物配对组合地评估sCD14-ST :-
-白介素-1受体家族的标志物(ST2 -可溶性ST2的血浆浓度在炎性疾病中和在心脏疾病中增加，特别是在急性心力衰竭中增加)，
-神经激素标志物(NT-proBNP)，
-缺血性心脏标志物(高灵敏度cTnT，即hsTnT)，或
-炎症标志物(CRP)。
方法: 在基线血浆样品中测量标志物浓度，所述样品得自60位到达急诊科的具有急性心力衰竭的患者(50-90岁，中位值77岁；26位女性，34位男性)。排除具有心肌梗塞或脓毒症的患者。结果量度是在2年时的死亡率。使用Presage ST2测定(CriticalDiagnostics, San Diego, CA, USA)测量ST2。使用PATHFAST前腐败素测定(MitsubishiChemical Medience)确定sCD14-ST。使用ELECSYS试验(Roche Diagnostics)测量氨基端B-型利钠肽原(NT-proBNP)、高灵敏度心脏肌钙蛋白T (hscTnT)和C-反应蛋白(CRP)。
结果：研究组的基线NT-proBNP浓度范围为361 - 27287 ng/L，中位值(IQR) =5773 (2207 - 8488) ng/L，从而证实了急性心力衰竭的诊断。在2年随访期中，25位患者(41.7%)死亡。用于区分存活者和非存活者的Mann-Whitney独立样品检验和ROC-分析的结果总结在表11中。
表12含有标志物ST2、CRP、hsTnT和NT-proBNP与sCD14-ST的组合的ROC分析和净重新分类的结果。标志物组合的同时评估会增强预后有效性，如AUC值和净重新分类指数的增加所证实的。
表11：AHF中的死亡率预测的预后有效性标准
表12：使用标志物与sCD14-ST的组合的死亡风险预测
结论：与单独标志物的确定相比，在具有急性心力衰竭的患者中的sCD14-ST和ST2、sCD14-ST和NT-proBNP、sCD14-ST和hsTnT、或sCD14-ST和CRP的同时评估会改善死亡风险预测。
序列表
<110> MITSUBISHI CHEMICAL MEDIENCE CORPORATION
Spanuth, Eberhardt
<120> sCD14或它的片段或衍生物用于风险分级、诊断和预后的用途
<130> 168857 m10
<150> EP 12199701.9
<151> 2012-12-28
<160> 1
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 356
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Thr Thr Pro Glu Pro Cys Glu Leu Asp Asp Glu Asp Phe Arg Cys Val
1 5 10 15
Cys Asn Phe Ser Glu Pro Gln Pro Asp Trp Ser Glu Ala Phe Gln Cys
20 25 30
Val Ser Ala Val Glu Val Glu Ile His Ala Gly Gly Leu Asn Leu Glu
35 40 45
Pro Phe Leu Lys Arg Val Asp Ala Asp Ala Asp Pro Arg Gln Tyr Ala
50 55 60
Asp Thr Val Lys Ala Leu Arg Val Arg Arg Leu Thr Val Gly Ala Ala
65 70 75 80
Gln Val Pro Ala Gln Leu Leu Val Gly Ala Leu Arg Val Leu Ala Tyr
85 90 95
Ser Arg Leu Lys Glu Leu Thr Leu Glu Asp Leu Lys Ile Thr Gly Thr
100 105 110
Met Pro Pro Leu Pro Leu Glu Ala Thr Gly Leu Ala Leu Ser Ser Leu
115 120 125
Arg Leu Arg Asn Val Ser Trp Ala Thr Gly Arg Ser Trp Leu Ala Glu
130 135 140
Leu Gln Gln Trp Leu Lys Pro Gly Leu Lys Val Leu Ser Ile Ala Gln
145 150 155 160
Ala His Ser Pro Ala Phe Ser Cys Glu Gln Val Arg Ala Phe Pro Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Leu Asp Leu Ser Asp Asn Pro Gly Leu Gly Glu Arg Gly
180 185 190
Leu Met Ala Ala Leu Cys Pro His Lys Phe Pro Ala Ile Gln Asn Leu
195 200 205
Ala Leu Arg Asn Thr Gly Met Glu Thr Pro Thr Gly Val Cys Ala Ala
210 215 220
Leu Ala Ala Ala Gly Val Gln Pro His Ser Leu Asp Leu Ser His Asn
225 230 235 240
Ser Leu Arg Ala Thr Val Asn Pro Ser Ala Pro Arg Cys Met Trp Ser
245 250 255
Ser Ala Leu Asn Ser Leu Asn Leu Ser Phe Ala Gly Leu Glu Gln Val
260 265 270
Pro Lys Gly Leu Pro Ala Lys Leu Arg Val Leu Asp Leu Ser Cys Asn
275 280 285
Arg Leu Asn Arg Ala Pro Gln Pro Asp Glu Leu Pro Glu Val Asp Asn
290 295 300
Leu Thr Leu Asp Gly Asn Pro Phe Leu Val Pro Gly Thr Ala Leu Pro
305 310 315 320
His Glu Gly Ser Met Asn Ser Gly Val Val Pro Ala Cys Ala Arg Ser
325 330 335
Thr Leu Ser Val Gly Val Ser Gly Thr Leu Val Leu Leu Gln Gly Ala
340 345 350
Arg Gly Phe Ala
355

Claims (29)

1.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险的诊断制剂中的用途，所述评价包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的个体风险，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
2.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于诊断受试者的心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的诊断制剂中的用途，所述诊断包括
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的存在或不存在，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
3.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中评价死亡风险的诊断制剂中的用途，所述评价包括
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定受试者的死亡风险，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
4.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者是否将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗的诊断制剂中的用途，所述评价包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，评价可能性，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
5.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于确定受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院的诊断制剂中的用途，所述确定包括
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤b)中得到的结果，确定所述受试者是否需要住院，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
6.根据权利要求1-5中的任一项的用途，另外包括下述步骤：
a’) 在相同个体的相同或不同样品中确定至少一种额外标志物，
b’) 将在步骤a’)中确定的至少一种额外标志物的量与所述额外标志物的至少一个参比量对比，和
c’) 通过组合关于所述sCD14-ST在步骤b)中得到的结果和关于所述至少一种额外标志物在步骤b’)中得到的结果，执行各个步骤c)。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述至少一种额外标志物选自：神经激素标志物、水平衡调节剂、缺血性心脏标志物、细胞因子、炎症标志物和细胞粘附分子。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述至少一种额外标志物选自：原降钙素、C-反应蛋白和转化生长因子-ß细胞因子超家族的标志物，和/或神经激素标志物、缺血性心脏标志物；炎症标志物和任选的白介素-1受体家族的标志物。
9.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述受试者显示选自以下的一种或多种心血管疾病或病症的症状：急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、出血性中风、短暂脑缺血发作。
10.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述慢性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是115 pg/ml或更高。
11.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述慢性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是150 pg/ml或更高。
12.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述慢性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是260 pg/ml或更高。
13.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心绞痛中，所述sCD14-ST的量是214 pg/ml或更高。
14.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心绞痛中，所述sCD14-ST的量是216 pg/ml或更高。
15.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心绞痛中，所述sCD14-ST的量是222 pg/ml或更高。
16.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述急性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是295 pg/ml或更高。
17.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述急性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是354 pg/ml或更高。
18.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述急性心力衰竭中，所述sCD14-ST的量是455 pg/ml或更高。
19.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心肌梗塞中，所述sCD14-ST的量是260 pg/ml或更高。
20.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心肌梗塞中，所述sCD14-ST的量是276 pg/ml或更高。
21.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中所述心肌梗塞中，所述sCD14-ST的量是295 pg/ml或更高。
22.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于鉴别具有高死亡风险的、具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者的诊断制剂中的用途，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 急性心力衰竭；
(ii) 心脏外科手术。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述sCD14-ST的量是500 pg/ml或更高。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述sCD14-ST的量是800 pg/ml或更高。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述sCD14-ST的量是1300 pg/ml。
26.根据权利要求1-5和22-25中的任一项所述的用途，其中所述用途用于评价不具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的临床征象的受试者发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险。
27.a)-c)在制备用于诊断心血管疾病或病症或动脉粥样硬化、用于评价受试者的发展心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的风险、用于评价在具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者中的死亡风险、用于评价具有心血管疾病或病症或动脉粥样硬化的受试者将受益于使用选自抗生素、益生菌和乳果糖的物质的治疗的可能性和/或用于评价受试者是否由于心血管疾病或病症或动脉粥样硬化而需要住院的套件中的用途，
a) 用于在得自受试者的样品中确定sCD14-ST的量的工具；
b) 基于通过a)确定的量进行诊断和/或风险评价的说明书；和任选的
c) 用于确定至少一种额外标志物的量的工具，和基于确定的所述至少一种额外标志物的量进行诊断和/或风险评价的说明书，
其中所述心血管疾病或病症是以下的任一种：
(i) 慢性心力衰竭；
(ii) 不稳定型心绞痛；
(iii) 急性心力衰竭；
(iv) 非ST-升高心肌梗塞。
28.根据权利要求3所述的用途，其中所述死亡风险是心脏外科手术以后的死亡风险，或所述受试者已经经历心脏外科手术。
29.用于确定sCD14-ST的量的工具在制备用于在呈现胸痛的受试者中区分心脏性和非心脏性胸痛的诊断制剂中的用途，所述区分包括下述步骤：
a) 在所述受试者的样品中确定sCD14-ST的量，
b) 将在步骤a)中确定的量与至少一个参比量对比，和
c) 基于在步骤(b)中得到的结果，确定心脏性胸痛的存在或不存在。
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