CN105102453A

CN105102453A - 作为布罗莫结构域抑制剂的苯并咪唑酮衍生物

Info

Publication number: CN105102453A
Application number: CN201480018645.6A
Authority: CN
Inventors: E·阿克图蒂安纳基斯; G·钦; B·K·考奇; J·杜; K·埃尔贝尔; R·H·蒋; 小林哲也; R·马蒂内; S·E·梅托博; M·米什; S·舍维克; D·斯佩兰迪奥; H·杨; J·扎布罗奇
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2014-03-27
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2034-03-27
Also published as: MD4531B1; CA2907502C; US20160031868A1; NZ711586A; JP2016515584A; UY35516A; PL2978759T3; EA029497B1; PH12015502246A1; US9255089B2; CY1119165T1; RS56050B1; CL2015002871A1; DK2978759T3; KR20150135476A; MD20150104A2; AU2014241152A1; TW201504233A; IL241186A0; KR101847698B1

Abstract

本申请涉及作为包含布罗莫结构域的蛋白质(包括包含布罗莫结构域的蛋白质4(BRD4))的抑制剂起作用、或者可以调节其活性的化合物，并且涉及包含这样的化合物的组合物和制剂，以及使用这样的化合物的方法及其制备方法。所述化合物包括式(I)的化合物，其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R³和X如本文所述。

Description

作为布罗莫结构域抑制剂的苯并咪唑酮衍生物

本申请要求2013年3月28日提交的美国临时申请号US61/805,995和2013年7月30日提交的美国临时申请号US61/860,230的利益，将这两篇文献的内容完整地引入本文参考。

技术领域

本申请涉及可以抑制、或者调节包含布罗莫结构域的蛋白质、包括包含布罗莫结构域的蛋白质4(BRD4)的活性的化学化合物和包含这样的化合物的组合物和制剂，以及使用和制备这样的化合物的方法。

背景技术

布罗莫结构域和末端外(extraterminal)(BET)家族蛋白(BET蛋白)是外遗传密码的阅读者，所述外遗传密码使组蛋白上的赖氨酸残基偶合乙酰化，以改变染色质结构和基因表达。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们均通过不同组织广泛地被表达，除了BRDT，其表达限于睾丸。参见Wu,S.Y.&Chiang,C.M.,J.Biol.Chem.,282：13141-13145(2007)。BET家族的每个成员包含N-末端区中的串联布罗莫结构域，所述N-末端区特异性地结合组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。文献同上。一旦结合组蛋白，则BET蛋白募集蛋白质复合物，该蛋白质复合物直接调节基因转录，例如转录激活物或阻抑物，或间接调节例如染色质重建复合物。BRD4是BET家族的最得到充分研究的成员，且已知它优先识别四-乙酰化组蛋白H4外遗传标记。参见Filippakopoulos,P.等人,Cell,149：214-231(2012)。BRD4将p-TEFb复合物募集至核小体，由此使RNA聚合酶II的C-末端尾磷酸化并且增加邻近基因的转录伸长。参见Yang,Z.等人,Mol.CellBiol.,28：967-976(2008)；Urano,E.等人,FEBSLett.,582：4053-4058(2008)。

外遗传密码包括组蛋白乙酰化在许多病理性疾病状态中被高度干扰，导致控制细胞命运、细胞分化、细胞存活和炎症过程的基因表达异常。参见，例如Cohen,I.等人,GenesCancer,2：631-647(2011)；Brooks,W.H.等人,J.Autoimmun.,34：J207-219(2010)；Wierda,R.J.等人,J.CellMol.Med.,14：1225-1240(2010)；Shirodkar,A.V.&Marsden,P.A.,Curr.Opin.Cardiol.,26：209-215(2011)；Villeneuve,L.M.等人,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,38：401-409(2011)。BET蛋白(包括BRD4)已经被鉴定为改变的基因表达特性的重要介体，所述改变的基因表达特性是在大量疾病中发现的，包括癌症、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、心血管病症和肾病症以及病毒感染。参见Muller,S.等人,ExpertRev.Mol.Med.,13：e29(2011)；Zhou,M.等人,J.Virol.,83：1036-1044(2009)；Chung,C.W.等人,J.Med.Chem.,54：3827-3838(2011)。例如，MYC牵涉大部分人体癌症，且BET蛋白被鉴定为c-Myc的调节因子；已经证实抑制BET(包括BRD4)下调MYC转录。参见Delmore,J.E.等人Cell,146,904-17(2011)；Lovén,J.等人,Cell,153,320-34(2013)。因此，需要BET蛋白包括BRD4的抑制剂和调节剂。

发明内容

本发明的一个方面提供了式(I)的化合物，

其中

R^1a和R^1b各自独立地是C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆羟基烷基、C₃-C₆环烷基或CH₂-C₃-C₆环烷基；

R^2a和R^2b各自独立地是H或卤素；

R³是

C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基或C₅-C₁₀杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；或

-S(O)₂NHR⁴，

其中R⁴是C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；或

下式的部分

其中

R⁶是H、OH或卤素；且R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或C₅-C₁₂杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；或

R⁶是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基；且R⁷和R⁸一起形成具有与R⁶、R⁷和R⁸各自连接的碳的双键的C₁-C₆亚烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基基团各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；

X是N-Q或O；

Q是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苄基或取代的苄基；

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂取代；

R^a和R^b各自独立地是H；或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基，其各自任选地被1－5个R²¹取代；或R^a和R^b与所连接的原子一起形成杂环，且；

R²¹各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或卤素；

或其药学上可接受的盐。

另一个方面提供选自实施例1-201中列出的标题化合物。

另一个方面提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

另一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗方法中的用途。这样的方面包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗具有对抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者中的用途；和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对具有抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者的药剂中的用途。另一个方面提供治疗对具有抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，包含布罗莫结构域的蛋白质是BRD4。在一些方面，所述疾病或病症是自身免疫病、炎性疾病、神经变性疾病、癌症、心血管病症、肾病症、病毒感染或肥胖。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、银屑病、***性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性气道病、肺炎、皮炎、脱发、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官的急性排斥反应、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肿瘤和实体瘤。在一些方面，所述疾病或病症是结肠、直肠、***、肺、胰腺、肝、肾、宫颈、胃、卵巢、乳腺、皮肤、脑、脑膜或中枢神经***的实体瘤(包括神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤)。在一些方面，所述疾病或病症是淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是伯基特氏淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是B-细胞淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是弥漫性大B细胞性淋巴瘤。在一些方面，所述疾病或病症是多发性骨髓瘤。在一些方面，所述疾病或病症是癌。在一些方面，所述疾病或病症是NUT中线癌(midlinecardinoma)。在一些方面，所述受试者是人。

另一个方面提供减量调节(下调)或减少受试者的MYC转录的方法，包括对受试者施用式(I)的化合物。另一个方面提供治疗受试者的其中牵涉MYC活化的疾病或病症的方法，包括对受试者施用式(I)的化合物。

在一些方面，通过静脉内、肌内、胃肠外、鼻或口服施用所述化合物。在一个方面，通过口服施用所述化合物。

还提供抑制受试者的布罗莫结构域的方法，包括对该受试者提供治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。还提供抑制细胞中布罗莫结构域的方法，包括对所述细胞提供式(I)的化合物。应当理解，给细胞提供通过对受试者施用所述化合物来进行。还提供抑制布罗莫结构域的方法，包括使布罗莫结构域接触式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对布罗莫结构域抑制有响应的疾病或病症的药剂中的用途。

还提供包括(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药盒。在一个方面，所述药盒包括使用说明书。在一个方面，药盒包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和该化合物在治疗上述疾病或病症中的使用说明书。

还提供包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。在一个实施方案中，容器可以是小瓶、缸瓶、安瓿、预装注射器或静脉内用袋。

详细描述

本文描述式(I)的化合物，包括式(Ia)和(Ib)的化合物，包含这样的化合物的组合物和制剂，以及这样的化合物的使用和制备方法。

本公开文本的一个方面涉及式(I)的化合物，

其中

R^2a和R^2b各自独立地是H或卤素；

R³是

-S(O)₂NHR⁴，

下式的部分

其中

X是N-Q或O；

Q是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苄基或取代的苄基；

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b,–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂取代；

或其药学上可接受的盐。

式(I)的化合物的一个子方面涉及式(Ia)的化合物，

其中

R³是

-S(O)₂NHR⁴，

下式的部分

其中

Q是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苄基或取代的苄基；

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b,–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a,–C(O)R^a,–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b,–N₃,–CN或–NO₂取代；

R^a和R^b各自独立地是H；或C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基，其各自任选地被1－5个R²¹取代；或R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成杂环，且；

或其药学上可接受的盐。

式(I)的化合物的另一个子方面涉及式(Ib)的化合物，

其中

R³是

-S(O)₂NHR⁴，

下式的部分

其中

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b,–NR^aC(O)R^b,–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂取代；

或其药学上可接受的盐。

在式(I)的一些化合物中，R^1a和R^1b各自独立地是C₁-C₆烷基。在式(I)的一些化合物中，R^1a和R^1b各自独立地是甲基、乙基或丙基。在式(I)的一些化合物中，R^1a和R^1b不同。在式(I)的一些化合物中，R^1a和R^1b相同。在式(I)的一些化合物中，R^1a和R^1b均为甲基。

在式(I)的一些化合物中，R^2a和R^2b均为H。在式(I)的一些化合物中，R^2a和R^2b均为卤素。在式(I)的一些化合物中，R^2a和R^2b之一是H，而另一个是卤素。在式(I)的一些化合物中，卤素是-F或-Cl。

在式(I)的一些化合物中，X是N-Q。

在式(I)或(Ia)的一些化合物中，Q是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在式(I)、(Ia)或(Ib)的一些化合物中，R³是C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基或C₅-C₁₀杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

在式(I)、(Ia)或(Ib)的一些化合物中，R³是苯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢噻吩基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、色烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、嘌呤基、喹啉基、喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、萘基或甘菊环基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

在式(I)、(Ia)或(Ib)的一些化合物中，R³是下式的部分

其中R⁶是H、OH或卤素；且R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或C₅-C₁₂杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。在一些化合物中，R⁶是OH。在一些化合物中，R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或C₅-C₁₂杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)的一些化合物中，R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₆芳基或C₆杂芳基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。在一些化合物中，R⁷和R⁸各自独立地是C₆芳基或C₆杂芳基(例如吡啶基)，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)的一些化合物中，R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

R³的其它非限制性实例包括如下：

R³的另外的非限制性实例包括如下：

在另一个方面，式(I)的化合物可以是如下化合物的任一种：

除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。必须注意，作为本文和待批权利要求中使用的，单数形式"一种(a)"、"和"和"该"包括复数指示物，除非上下文中另外有明确地描述。因此，所涉及的"该化合物"包括多个这样的化合物，且所涉及的"该测定法"包括所涉及的一种或多种测定法和本领域技术人员公知的等效方法等。

化学基团的前端或末端上的虚线是便利的描述形式；化学基团可以被描述为带有或不带有一个或多个虚线，但不会失去其通常的含义。结构上通过线拉出的波状线表示基团的连接点。虚线表示任选的键。除非化学或结构上需要，否则未按照其中化学基团书写的次序描述或隐含方向性。例如，基团“-SO₂CH₂-”与“-CH₂SO₂-”等效，且两者均以任一方向连接。前缀“C_u-v”表示后面的基团具有u-v个碳原子，在一些基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基等)中，其中的一个或多个可以被一个或多个杂原子或杂原子基团替代。例如，“C_1-6烷基”表示该烷基具有1-6个碳原子。

此外，可以使用、也可以不使用一些常用的可选化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别称作“亚烷基”基团或“烯基”基团、“亚芳基”基团或“芳烯基”基团。

“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的任意基团。烷基包括、但不限于甲基、乙基、丙基例如丙-1-基、丙-2-基(异-丙基)、丁基例如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异-丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔-丁基)、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另有指定，否则烷基具有1-约10个碳原子，例如1-10个碳原子，例如1-6个碳原子，例如1-4个碳原子。

“烯基”是指衍生自直链或支链饱和烃与至少一个碳-碳双键的任意基团。烯基包括、但不限于乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非另有指定，否则烯基具有2-约10个碳原子，例如2-10个碳原子，例如2-6个碳原子，例如2-4个碳原子。

“炔基”是指衍生自直链或支链饱和烃与至少一个碳-碳三键的任意基团，且包括那些具有一个三键和一个双键的基团。炔基的实例包括、但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、(E)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另有指定，否则炔基具有2-约10个碳原子，例如2-10个碳原子，例如2-6个碳原子，例如2-4个碳原子。

“芳基”是指衍生自一个或多个芳族环的任意基团，即单一芳族环、双环或多环环系。芳基包括、但不限于衍生自苊烯、蒽、甘菊环、苯、草屈、环戊二烯基阴离子、萘、荧蒽、芴、茚满、二萘嵌苯、菲那烯、菲、芘的那些基团等。

“芳基烷基”(也称作“芳烷基”)是指一个或多个芳基和一个或多个烷基的任意组合。芳基烷基包括、但不限于衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氢萘基的那些基团等。芳基烷基包含6-约30个碳原子，例如烷基可以包含1-约10个碳原子且芳基可以包含5-约20个碳原子。

“环烷基”是指环状烷基基团。环烷基可以具有一个或多个环且包括稠合和桥连基团。实例包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基等。

“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素替代。实例包括、但不限–CH₂Cl、–CH₂F、–CH₂Br、–CFClBr、–CH₂CH₂Cl、–CH₂CH₂F、–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂CCl₃等以及烷基基团，例如全氟烷基，其中全部氢原子被氟原子替代。

“杂烷基”是指烷基，其中碳原子的一个或多个(和任意连接的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替代。杂原子包括、但不限于N、P、O、S等。杂原子基团包括、但不限于-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或环杂烷基。术语“杂烷基”包括杂环烷基(环状杂烷基)、烷基-杂环烷基(连接至环杂烷基的直链或支链C1-C6烷基)等。杂烷基包括、但不限于-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃、-CH₂NRCH₃等，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可以任性地被取代。杂烷基可以包含1-约10个碳和杂原子，例如1-6个碳和杂原子。

“杂芳基”是指芳基，其中碳原子的一个或多个(和任意连接的氢原子)各自独立地被相同或不同的如上述所定义的杂原子或杂原子基团替代。杂芳基包括、但不限于衍生自如下的基团：吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、呫吨等。

“杂芳基烷基”是指芳基烷基，其中碳原子的一个或多个(和任意连接的氢原子)独立地被相同或不同的如上述所定义的杂原子或杂原子基团替代。杂芳基烷基包括、但不限于衍生自带有烷基取代基的杂芳基基团(例如甲基吡啶、乙基噻吩、甲基噻唑、二甲基异噁唑等)、氢化杂芳基基团(二氢喹啉例如3,4-二氢喹啉、二氢异喹啉例如1,2-二氢异喹啉、二氢咪唑、四氢咪唑等)、二氢吲哚、异二氢吲哚、异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮的基团等。

“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指带有如上述所定义的至少一个杂原子或杂原子基团的单一饱和或部分不饱和非芳族环或非芳族多环系。杂环包括、但不限于衍生自氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、喹宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶的基团等。

术语"药学上可接受的"在实质上是指一般被视为安全且适用的无过度的毒性、刺激性、过敏反应等、相当的合理的益处/风险比的物质。

“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其为药学上可接受的且具有期望的母体化合物的药理学活性(可以被转化成具有期望的母体化合物的药理学活性的形式)。这样的盐包括：与无机酸或有机酸形成的酸加成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；和在存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与无机碱例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等形成的配位化合物等。该定义中还包括铵和取代的或季铵化铵盐。药学上可接受的盐的有代表性的非限制性清单可以在S.M.Berge等人的J.PharmaSci.,66(1),1-19(1977)和Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy,R.Hendrickson,ed.,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),p.732,表38-5中找到，将这两篇文献引入本文参考。

“受试者”是指人、家养动物(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验室动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、家兔、狗和猴子)等。

疾病的“治疗”包括如下：

(1)预防或降低疾病发生的风险，即导致可能接触疾病或疑似接触疾病、但尚未经历或展示出疾病症状的受试者的疾病的临床症状不发生；

(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其临床症状发生；或

(3)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状消退。

“有效量”是指可以有效引起期望的生物学、临床或医学响应的用量，包括在适合于受试者以治疗疾病时足以进行这种治疗的化合物用量。有效量可以根据化合物、疾病及其严重性和所治疗的受试者的年龄、体重等的不同而改变。有效量可以包括一定范围的用量。

应当理解，可以使用化学基团的组合，且本领域技术人员可以认识到这一点。例如，基团“羟基烷基”可以指连接至烷基的羟基。大量这样的组合是易于考虑到的。

还提供化合物，其中连接至碳原子的1-n个碳原子可以被氘原子或D替代，其中n是分子上的氢原子数。正如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这样的化合物显示出可能对代谢增加的抗性，且由此可以用于在施用于哺乳动物时增加化合物的半衰期。参见，例如Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism,”TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域众所周知的方式合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子被氘替代的原料。

除非另有指定，否则本文所述的指定式的化合物包括所公开的化合物及其所有药学上可接受的盐、立体异构体、互变体、溶剂合物及其氘代形式。

可以通过施用具有类似用途的药剂的任意可接受的模式以单剂量或多剂量施用式(I)的化合物(包括式(Ia)和(Ib)的化合物)的药物组合物，所述用途例如在作为参考引入的专利和专利申请中所述的那些，所述的施用模式包括直肠、***、鼻内和透皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过浸渍或涂敷装置，例如支架，或动脉***的圆柱形聚合物。

在一个方面，本文所述的化合物可以通过口服施用。口服施用可以通过例如胶囊或肠溶衣片进行。在制备药物组合物的过程中，该药物组合物包括式(I)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，通常用赋形剂稀释活性成分和/或将活性成分包封在可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或液体物质形式(如上所述)，其作为活性成分的媒介物、载体或介质起作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊。扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(其包含例如至多10％重量的活性化合物)、软胶囊和硬胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装的粉末的形式。

一些适合的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟酯；甜味剂；和矫味剂。

可以配制包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的组合物，以便在通过使用本领域公知的方法施用于受试者后得到活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释递药***包括渗透泵***和包含聚合物涂敷的储器的溶出***或药物-聚合物基质制剂。美国专利US3,845,770；US4,326,525；US4,902,514；和US5,616,345中给出了控释***的实例。用于本发明方法中的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可以用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药物活性剂的透皮贴剂的结构和用途是本领域众所周知的。参见，例如美国专利US5,023,252、US4,992,445和US5,001,139。可以将这样的贴剂构造成用于可连续脉冲或根据要求递送药物活性剂。

在一些实施方案中，可以将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合于作为用于人体受试者和其它哺乳动物的单元剂量的结合了适合的药用赋形剂的物理分散单元(例如片剂、胶囊、安瓿)，每个单元包含预定量的活性物质，经计算它们可以产生期望的治疗效果。一般以药学有效量施用所述化合物。在一些实施方案中，对于口服施用，每个剂量单元包含约10mg-约1000mg本文所述的化合物，例如约50mg-约500mg，例如约50mg，约75mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg或约300mg。在其它实施方案中，对于胃肠施用，每个剂量单元包含0.1-700mg本文所述的化合物。然而，可以理解，实际施用的化合物用量通常由临床医师根据相关情况决定，包括所治疗的病症、选择的施用途径、施用的实际化合物及其相关活性、个体受试者的年龄、体重和响应和受试者症状的严重性。

在一些实施方案中，剂量水平可以是0.1mg-100mg/千克体重/天，例如约1mg-约50mg/千克，例如约5mg-约30mg/千克。在一些情况中，这样的剂量水平用于治疗上述病症。在其它实施方案中，剂量水平可以约为10mg-约2000mg/受试者/天。可以与媒介物合并产生单一剂型的活性成分的量可以根据所治疗的宿主和具体施用模式的不同而改变。单位剂型可以包含1mg-500mg的活性成分。

剂量频率也可以根据所用化合物和所治疗的具体疾病或病症的不同而改变。在一些实施方案中，例如，为了治疗自身免疫病和/或炎性疾病，使用4倍于每日或以下的剂量方案。在一些实施方案中，使用1或2倍于每日的剂量方案。然而，可以理解，对于特定受试者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径和***速率、药物组合和进行治疗方法的受试者的具体疾病的严重性。

为了制备固体组合物，例如片剂，可以将主要活性成分与药用赋形剂混合，形成固体前制剂组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物的均匀混合物。当涉及这些作为均匀的前制剂组合物时，可以将活性成分均匀地分散于组合物中，使得该组合物易于被再分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。

本文所述的片剂或丸剂可以是包衣的，或者将其混合成提供延长作用或防止其受到胃部的酸性条件影响的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者是在前者上面外包层的形式。两种成分可以通过肠溶层隔离，以抵抗在胃中崩解或延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，这样的材料包括大量聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样的材料的混合物。

本发明提供包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和适合的包装的药盒。在一个实施方案中，药盒还包括使用说明书。在一个方面，药盒包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物在治疗本文所述的疾病或病症中的使用说明书。

本发明提供在适合的容器中包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。所述容器可以是小瓶、缸瓶、安瓿、预装注射器和静脉内用药袋。

式(I)的化合物可以与一种或多种另外的抗癌药或抗炎药组合，包括如下药物的任一种。使用不同的激酶抑制剂且研发它们是为了治疗各种癌症。例如，在人体癌症中观察到磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径活化，研究了抑制PI3K的活性剂或将其研发为潜在的抗癌药并且用于抗癌疗法。另外的激酶抑制剂包括脾酪氨酸激酶(Syk)和Janus激酶(JAK)抑制剂。抑制相关途径的其它活性剂也被关注为抗癌药或抗炎药，包括抑制Ras/Raf/MEK/ERK途径和PI3K/PTEN/Akt/mTOR途径的活性剂。如本文所述，这样的抑制剂包括抑制所有靶标亚类(例如PI3Kα、β、δ和γ)的活性剂、主要抑制一种亚类的活性剂和抑制所有亚类的子类的活性剂。式(I)的化合物还可以与一种或多种另外的抗癌药或抗炎药组合，包括赖氨酰氧化酶-样2(LOXL2)的抑制剂或拮抗剂，和腺苷A2B受体抑制剂或拮抗剂。

在不同的方面，式(I)的化合物可以与一种或多种激酶抑制剂联用。激酶抑制剂的实例包括PI3K抑制剂、Syk抑制剂和JAK抑制剂。

PI3K抑制剂的实例包括化合物A、化合物B和化合物C：

PI3K抑制剂的另外的实例包括XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235,和GDC-0980。

mTOR抑制剂包括OSI-027、AZD2014和CC-223。

AKT抑制剂包括MK-2206、GDC-0068和GSK795。

Syk抑制剂的实例包括化合物D：

另外的Syk抑制剂包括R788(福他替尼)、R-406(tamatinib)和PRT062607。

JAK抑制剂的实例包括化合物E：

另外的JAK抑制剂包括Ruxolitinib、Tofacitinib、Baricitinib、CYT387、来妥替尼、Pacritinib和TG101348。

在其它方面，式(I)的化合物可以与一种或多种下列的抑制剂或调节剂(例如拮抗剂)组合：LOXL2、腺苷A2B受体、MMP-9、ASK1、BTK、mTOR、HDAC和MEK。

在其它方面，式(I)的化合物可以与一种或多种CHOP疗法的成分(环磷酰胺、亚德里亚霉素、长春新碱、***龙)组合。

在其它方面，式(I)的化合物可以与利巴韦林和干扰素的一种或多种组合。

在其它方面，式(I)的化合物可以与一种或多种活化或再活化潜在的人免疫缺陷病毒(HIV)的活性剂组合。例如，式(I)的化合物可以与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(上文列出的)或蛋白激酶C(PKC)激活物组合。例如，式(I)的化合物可以与罗米地新或帕比司他组合。

具体实施方案

通用方法.一些化合物和用于制备化合物的中间体的合成详细描述在如下部分中。为方便起见列出化合物编号。

牵涉湿度和/或氧敏感性材料的所有操作均在干燥氮气气氛中在预干燥的玻璃器具内进行。除非另有标注，否则材料得自商购来源且不经进一步纯化使用。

使用IscoCombiflashCompanion、应用TeledyneIsco的RediSepRf硅胶柱进行快速色谱法。使用购自E.Merck(硅胶60PF254,0.25mm)的预涂布板进行薄层色谱法且使用长波紫外光、随后用适合的染色试剂使斑点显影。

使用Varian400MHz共振分光仪记录核磁共振(“NMR”)光谱。以来自四甲基硅烷(“TMS”)的低场的百万分率(δ)、使用TMS或残留溶剂信号(CHCl3＝δ7.24,DMSO＝δ2.50)作为内标给出1HNMR化学位移。将1HNMR信息制成如下表格的形式：多样性(s,单峰；d,双峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰)，以赫兹计的偶合常数(J)，质子数。前缀app在未分辨真实的信号多样性的情况中临时使用，且br表示所述信号变宽。

使用ChemBioDrawUltra12.0版命名化合物。

使用带有PhenomenexLuna5微米C18柱的PESCIEXAPI2000光谱仪进行LCMS分析。

使用带有Phenomenex柱(Gemini10□,,C18,110A)和UV/VIS156检测器的GilsonHPLC215液体处理器进行制备型HPLC。

当未具体描述原料的生产时，化合物是已知的或可以按照与本领域公知的方法或如实施例中所公开的方法制备。本领域技术人员可以理解，本文所述的合成方法仅是制备本文所述化合物的方法的代表，且可以使用本文所述的其它方法和方法的变化形式。不同实施例中所述的方法或特征可以以不同方式组合或修改以得到制备本文所述化合物的另外的方式。

对于本领域技术人员而言，得到本文所述的新化合物的方法在例如如下反应方案和实施例以及本文所述的参考文献中显而易见。

实施例

对于本领域技术人员而言，显而易见可以使用在例如如下反应方案和实施例以及本文所述的参考文献中所述适合的方法得到本文所述的新化合物的方法。

方案1

可以通过使商购的式(a)的化合物与商购的如上所示的异噁唑硼酸酯在碱的存在下进行Suzuki偶合制备式(1-a)的化合物。化合物(a)上的取代基X可以是任意适合的离去基(例如Cl、Br、I、OTf)。适合的催化剂可以包括钯催化剂，例如(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。适合的碱可以包括，例如碳酸铯或1,8-二偶氮双环十一-7-烯。适合的溶剂可以包括有机溶剂和水的组合，包括，例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺和水。该反应可以在适合的溶剂中、在氮气气氛中、在约70℃-150℃的升温下进行约30秒至5小时。当反应基本上完成时，将该反应体系冷却至室温。可以使该反应混合物分配在水相与有机相之间。弃去水相，减压浓缩有机相，将残余物通过高效液相色谱法纯化，用适合的溶剂混合物例如乙腈和水洗脱，得到式(A)的化合物。

制备式(B)的化合物的另一种示例性方法如反应方案2中所示。

方案2

步骤1–式(B-1)的制备

可以通过使商购的化合物氯-溴取代的芳族杂环(可以带有如上所示的另外的杂芳基环作为两个可变的连接键)与商购的如上所示的异噁唑硼酸酯在碱的存在下进行Suzuki偶合制备式(B-1)的化合物。适合的催化剂可以包括钯催化剂，例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。适合的碱可以包括，例如碳酸铯或1,8-二偶氮双环十一-7-烯。适合的溶剂可以包括有机溶剂和水的组合，包括，例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺和水。该反应可以在适合的溶剂中、在氮气气氛中、在约70℃-150℃的升温下进行约30秒至5小时。当反应基本上完成时，将该反应体系冷却至室温。可以使该反应混合物分配在水相与有机相之间。弃去水相，减压浓缩有机相，将残余物通过高效液相色谱法纯化，用适合的溶剂混合物例如乙腈和水洗脱，得到式(B-1)的化合物。还可以通过其它常规方式，例如硅胶色谱法纯化式(B-1)的化合物。

步骤2–式(B-2)的制备

可以通过使式(B-1)的化合物与商购的带有如本说明书中对式(I)的化合物所定义的取代基R³的硼酸衍生物进行Suzuki偶合制备式(B-2)的化合物。适合的催化剂可以包括钯催化剂，例如(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。适合的碱可以包括，例如碳酸铯或1,8-二偶氮双环十一-7-烯。适合的溶剂可以包括有机溶剂和水的组合，包括，例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺和水。该反应可以在适合的溶剂中、在氮气气氛中、在约70℃-150℃的升温下进行约30秒至5小时。当反应基本上完成时，将该反应体系冷却至室温。可以使该反应混合物分配在水相与有机相之间。弃去水相，减压浓缩有机相，将残余物通过高效液相色谱法纯化，用适合的溶剂混合物例如乙腈和水洗脱，得到式(B-2)的化合物。

制备式(C-2)的化合物的另一种示例性方法如反应方案3中所示。

方案3

步骤1–式(C-1)的制备

使适合的羰基-递送试剂与式(C-1)的化合物(带有取代基Q，为H或甲基)在适合的溶剂中反应，使其在80-150℃的升温下反应例如1-5小时的期限。适合的溶剂包括有机溶剂，例如四氢呋喃。当反应基本上完成时，通过真空除去溶剂分离(C-1)的化合物，通过常规方式纯化，例如重结晶或在适合的溶剂混合物(例如己烷和乙酸乙酯)中研磨。

步骤2–式(C-2)的制备

可以通过使式(C-1)的化合物与如上所示的硼酸在碱的存在下进行Suzuki偶合制备式(C-2)的化合物。如上所示，硼酸被如本说明书中对式(I)的化合物所定义的碳连接的苯基、萘基或杂芳基R³基团取代，应当理解，硼酸酯或其它适合的硼复合物(即-BF₃K盐等)也可以用于替代硼酸。适合的催化剂可以包括钯催化剂，例如(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物(Peppsi-iPr)。适合的碱可以包括，例如碳酸铯或1,8-二偶氮双环十一-7-烯。适合的溶剂可以包括有机溶剂和水的组合，包括，例如1,4-二噁烷、THF、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺和水。该反应可以在适合的溶剂中、在氮气气氛中、在约70℃-150℃的升温下进行约30秒至5小时。当反应基本上完成时，将该反应体系冷却至室温。

可以使该反应混合物分配在水相与有机相之间。弃去水相，减压浓缩有机相，将残余物通过高效液相色谱法纯化，用适合的溶剂混合物(例如乙腈和水)洗脱，得到式(C-2)的化合物。或者，可以通过其它常规方式(例如硅胶色谱法或重结晶)纯化式(C-2)的化合物。

当反应基本上完成时，将该反应体系冷却至室温。然后可以浓缩该反应混合物，通过任意适合的方法纯化，包括，例如硅胶色谱法或制备型HPLC，得到式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，包括如下提供的实施例中的每种化合物。

步骤3：式(C1-C5)的制备

可以如下制备式(C-4、C-5和C-6)的化合物：使(C-1)与适合的如上所述的羰基源反应，得到(C-2)。然后使(C-2)与金属化的烷基或芳基试剂(例如、但不限于Li或Mg)反应，得到对称的伯醇(C-4)或转化成Weinreb酰胺(C-3)，然后与金属化的烷基和芳基试剂反应，得到酮(C-5)。然后可以使酮(C-5)再与金属化的烷基和芳基试剂反应，得到不对称伯醇(C-6)。

或者，可以通过将(C-1)转化成相应的2-烷氧基-苯并咪唑(C-7)制备上述化合物，然后使用上述方法进一步转化成(C-4)，包括(C-6)。

方案3

包括下列实施例以便显示一些优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，下文实施例中公开的技术代表发明人发现的在实施本发明中起作用的技术，且由此可以被视为构成其实施的一些优选模式。然而，本领域技术人员根据本公开文本的教导可以理解，可以对公开的具体实施方案进行许多改变，且让人得到不脱离本发明精神和范围的类似或相似的结果。

在如下实施例中使用如下缩写：

DME1,2-二甲氧基乙烷

DMF二甲基甲酰胺

EtOAc乙酸乙酯

Hepes4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

mCPBA间氯过苯甲酸

MeCN乙腈

NBSN-溴琥珀酰亚胺

Peppsi-iPr(或PEPPSIiPr或PEPPSI^TM-iPr)

(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物

PdCl₂dppf[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

POCl₃磷酰氯

rf潴留因素

TEA三乙胺

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

实施例1

N-环戊基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺

将2,3-二氨基-N-环戊基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯磺酰胺(58mg,0.17mmol)溶于DMF(2mL)。向该溶液中加入CDI(360mg,4mmol)和TEA(1mL)。将该反应体系在150℃在微波中加热10h。蒸发溶剂，通过制备型HPLC(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到N-环戊基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-磺酰胺。

C₁₇H₂₀N₄O₄S.377.0(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.34(s,1H),7.18(s,1H),3.63-3.58(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.70-1.60(m,4H),1.49-1.31(m,4H).

实施例2

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在150℃在微波反应器(Biotage,Optimizer)中在PEPPSIiPr(3.7mg,0.0055mmol,0.05当量)的存在下在1,4-二噁烷(3mL)中用6-甲基喹啉-5-基硼酸(30.9mg,0.165mmol,1.5当量)、2M-Na₂CO₃(水溶液)(1mL)将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(38.9mg,0.11mmol)处理20min。向该反应混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，然后从滤液中分离有机层。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)和硅胶色谱法(MeOH:CH₂Cl₂＝3:97～10:90)纯化粗产物，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：C₂₂H₁₈N₄O₂.MS.m/z371.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ9.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.58(t,J＝8.7Hz,1H),8.58(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H).

实施例3

4,6-双(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例2)类似的方式使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑和Cs₂CO₃合成4,6-双(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₆N₄O₃.MS.325.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(dd,J＝1.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H).

实施例4

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例2)类似的方式使用2-苯基吡啶-3-基硼酸和Cs₂CO₃合成6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₈N₄O₂.MS.383.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ8.89(dd,J＝5.7,1.5Hz,1H),8.60(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),7.51–7.39(m,5H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.03(s,3H).

实施例5

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例2)类似的方式使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和Cs₂CO₃合成4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₇N₅O₂.MS.324.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ7.51(s,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),3.74(s,3H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.00(s,3H).

实施例6

5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮

步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备

在100℃在微波反应器中在PdCl₂dppf(26.1mg,0.0357mmol,0.05当量)的存在下在DMSO(4mL)中用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(272.0mg,1.071mmol,1.5当量)、KOAc(210.2mg,2.142mmol,3.0当量)将5-溴-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(171.4mg,0.714mmol)处理20min。向该反应混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，然后从滤液中分离有机层。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)和硅胶色谱法(MeOH:CH₂Cl₂＝3:97～10:90)纯化粗产物，得到1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(117.2mg)。C₁₆H₂₂BNO₃.MS.m/z389.1(M+1).

步骤2：5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备

按照与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(实施例2)类似的方式使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和Cs₂CO₃合成5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。

5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮：C₂₂H₂₀N₄O₃.MS.m/z389.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.88–2.64(m,2H),2.64–2.46(m,2H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).

实施例7

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺的制备

向包含4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(1000mg,2.78mmol,1当量)的烧瓶中加入DMF(15mL,0.2M)，然后添加碳酸铯(1.4gm,4.17mmol,1.5当量)和碘甲烷(260μL,4.17mmol,1.5当量)。1小时后，用水使反应停止，使该反应体系分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法进行纯化，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(615mg,60％).

LCMS(m/z+1)373.85.¹HNMR(400MHz,cdcl₃)δ7.81(t,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.40(d,J＝16.8Hz,3H),2.26(d,J＝14.2Hz,3H).

步骤2：4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺的制备

向包含4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(610mg,1.64mmol,1当量)的微波小瓶中加入EtOH(12mL,0.25M)和氯化锡(II)(622mg,3.28mmol,2当量)。将该反应体系在110℃加热30min。然后将该反应体系在2NNaOH溶液中搅拌20分钟，然后分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法进行纯化，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺。

LCMS(m/z+1)344.02.

步骤3：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮的制备

向包含4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(299mg,0.87mmol,1当量)的烧瓶中加入THF(8mL,0.1M)和CDI(282mg,1.74mmol,2当量)。将该反应体系在120℃加热2hr。然后真空浓缩该反应体系，将固体与***一起研磨，然后风干，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为淡黄色固体。

LCMS(m/z+1)370.00.

步骤4：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入3,5-6-甲基喹啉-5-基硼酸(51mg,0.27mmol,2.5当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)，溶于DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。2hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应体系，用水和饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)385.23.¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(t,J＝7.1Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).

实施例8

7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(72mg,0.32mmol,3当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)，溶于DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。1hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应体系，用水和饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化，7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)338.19.¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ7.44(s,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),3.65(s,3H),.90(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,7H),1.95(s,3H).

实施例9

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(72mg,0.32mmol,3当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)，溶于DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。1hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应体系，用水和饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化，得到7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)339.15.¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H)3.11(d,J＝14.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.35–2.23(m,6H),2.15(s,3H).

实施例10

5,7-双(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮

在150℃在微波反应器中在PEPPSI-IPr(11.6mg,0.017mmol,0.05当量)的存在下在1,4-二噁烷(3mL)中用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(304.7mg,1.366mmol,4.0当量)、2M-Na₂CO₃(水溶液)(1mL)将5,7-二溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.341mmol)处理10min。向该反应混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，然后从滤液中分离有机层。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)和硅胶色谱法(MeOH:CH₂Cl₂＝3:97～10:90)纯化粗产物，得到5,7-双(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。

C₁₇H₁₅N₃O₄.MS.m/z326.0(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ7.08(s,1H),7.01(s,1H),2.433(s,3H),2.430(s,3H),2.28(s,3H),2.27(s,3H).

实施例11

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮

步骤1：

在120℃在油浴中在PdCl₂dppf(14.7mg,0.02015mmol,0.05当量)的存在下在DMSO(3mL)和水(1mL)中用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(89.8mg,0.4025mmol,1.0当量)、DBU(183.8mg,1.2075mmol,3.0当量)将5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.4025mmol)处理1h。向该反应混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，然后从滤液中分离有机层。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)和硅胶柱色谱法(己烷:EtOAc＝1:1)纯化粗产物，得到7-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。

C₁₂H₉ClN₂O₃.MS.m/z265.0(M-1),267.0(M+1).

步骤2:

在150℃在微波反应器中在PEPPSIiPr(2.9mg,0.00393mmol,0.05当量)的存在下在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中用6-甲基喹啉-5-基硼酸(44.1mg,0.2358mmol,3.0当量)、Cs₂CO₃(153.7mg,0.4716mmol,6.0当量)将7-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噁烷-2(3H)-酮(20.8mg,0.0786mmol)处理1h。向该反应混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，然后从滤液中分离有机层。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)纯化粗产物，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯并[d]噁烷-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₇N₃O₃.MS.m/z372.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ9.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.69(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H),2.49(s,3H),2.45(s,3H),2.30(s,3H)

实施例12

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(2-苯基吡啶-3-基)苯并[d]噁烷-2(3H)-酮

按照与5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)苯并[d]噁烷-2(3H)-酮(实施例11)类似的方式使用2-苯基吡啶-3-基硼酸合成标题化合物。

C₂₃H₁₇N₃O₃.MS.384.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ8.02(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),6.67-6.55(m,5H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.97(d,J＝1.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.19(s,3H).

实施例13和实施例14

(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

通过用手性柱超临界流体色谱法(含有0.1％v/vTFA的25％MeOH，使用SFCChiralpakAD-H柱.)拆分外消旋体(实施例2)得到(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

第一种洗脱的化合物：(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮.C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1).SFC保留时间3.525min(ChiralpakAD-H250mmx10mm,16mL/min,10分钟运行时间,40℃柱加热炉,10MPa反压限制器)。¹HNMR光谱与外消旋化合物相同。

第二种洗脱的化合物：(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮.C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1).SFC保留时间4.992min(ChiralpakAD-H250mmx10mm,16mL/min,10分钟运行时间,40℃柱加热炉,10MPa反压限制器)。¹HNMR光谱与外消旋化合物相同。

实施例15

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与实施例11类似的方式使用2,4-二甲基吡啶-3-基硼酸和Cs₂CO₃合成6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₉H₁₈N₄O₂.MS.m/z335.1(M+1).¹HNMR(MeOH-d₄)δ8.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.27(s,3H).

实施例16

4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)噌啉-3-甲酸

在1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU,300.0mg,1.971mmol,7.0当量)的存在下在DMSO(1mL)和水(1mL)中用PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(20.6mg,0.028mmol)处理6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0,0.282mmol)和5-溴-8-氯-6-甲基喹啉(94.0mg,0.422mmol)。将该反应混合物在110℃在油浴中加热12min。将该反应混合物注入Gilson制备型HPLC，得到4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)噌啉-3-甲酸。

C₂₁H₁₅N₅O₄.MS.m/z402.0(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(t,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),2.44(s,3H),2.29(s,3H).

实施例17

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲基异喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与实施例16类似的方式合成。

C₂₂H₁₈N₄O₂.MS.m/z371.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.26(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H).

实施例18

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在2-5mLSmith小瓶中放入6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg0.282mmol)、(2-甲基萘-1-基)硼酸(176.0mg,0.946mmol,3.36当量)、PEPPSI-iPr(19.2mg,0.028mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(337.0mg,1.126mmol,4当量)。在N₂气氛中将该混合物混悬于1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)。使用微波反应器(BiotageOptimizer)将该混合物在150℃加热75min。用水后处理后，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc20:80)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₉N₃O₂.MS.m/z370.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.38–7.33(m,2H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),2.43(s,3H),2.28(s,6H).

实施例19

4-(2-(二氟甲基)-3-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与实施例17类似的方式合成标题化合物。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS.m/z421.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.83–7.74(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.23–6.87(m,2H),2.47–2.40(m,6H),2.30(s,3H).

实施例20

4-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备

在0.5-2mLSmith小瓶(SmithProcessvial)中将中间体(25.0mg,0.067mmol)和NCS(36.3mg,0.135mmol)溶于THF(2mL)。将该混合物在80℃在油浴中加热2h。将该反应混合物直接注入Gilson制备型HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)，得到期望的产物。

C19H18N4O2.MS.m/z405.1(M+1),407.1(M+2+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.25–9.05(d,J＝5.8Hz,1H),8.47–8.40(m,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.19(s,1H),2.40(s,3/2H),2.39(s,3/2H),2.38(s,3/2H),2.34(s,3/2H)2.21(s,3/2H),2.19(s,3/2H).

实施例21

5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮

步骤1:

将5-溴-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(103.5mg,0.435mmol)混悬于DMF(3mL)。在室温向该混悬液中加入NaH(17.4mg60％的矿物油溶液)。搅拌2h后，在室温将CF₃CH₂OTf(201.8mg,0.869mmol)加入该混合物。将该反应混合物在相同温度下搅拌2h。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。GilsonPHPLC纯化得到5-溴-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮。

¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.58(s,2H),6.77(d,J＝10.0Hz,1H),5.20(q,J＝8.7Hz,2H),2.52(d,J＝1.0Hz,3H).

步骤2:

在2-5mLSmith小瓶中放入硼酸频哪醇酯(29.0mg0.82mmol)、溴化物(26.1mg,0.082mmol,1当量)、PEPPSI-iPr(2.8mg,0.004mmol,0.05当量)和Cs₂CO₃(53.2mg,0.163mmol,2当量)。在N₂气氛中将该混合物混悬于1,4-二噁烷和水。使用微波反应器(BiotageOptimizer)将该混合物在150℃加热20min。向该混合物中加入EtOAc(70mL)和水(30mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，用盐水(30mL)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过Gilson制备型HPLC纯化得到的粗物质，得到期望的产物(23.0mg,60％).

C₂₄H₁₉F₃N₄O₃.MS.m/z469.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝10.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.82(s,1H),6.60(d,J＝10.0Hz,1H),5.26(q,J＝13.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.20(s,3H).

实施例22

5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮

步骤1:

在0℃用KHMDS(2.31mL,2.31mmol,1.1当量)将在THF(10mL)中的5-溴-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(500.0mg,2.1mmol)处理15min。在0℃向该反应混合物中加入MeI(0.26mL596.2mg,4.2mmol,2当量)。将该反应混合物温热至室温，在相同温度下搅拌过夜，形成沉淀。使用玻璃滤器过滤出沉淀。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc50:50-0:100)纯化，得到5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮，为无色结晶。

C₁₁H₁₀BrNO.MS.m/z469.1(M+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式合成5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,6-二甲基喹啉-2(1H)-酮。

C₂₃H₂₀N₄O₃.MS.m/z401.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.43(s,3H),2.28(s,3H),2.20(s,3H).

实施例23

4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

照与实施例22类似的方式合成实施例23的化合物。

C₂₁H₂₁N₅O₂.MS.m/z376.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.05(s,1H),6.95(s,1H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.86-1.76(m,2H),1.00-0.90(m,4H),0.87-0.78(m,4H).

实施例24

4-(3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

将4-溴-3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑(50.0mg,0.22mmol)溶于DMF(3mL)。在室温向该溶液中加入NaH(17.6mg60％的矿物油溶液,0.44mmol,2当量)。搅拌30.min后，在室温将MeI(62.5mg,0.44mmol,2当量)加入该混合物。将该反应混合物在相同温度下搅拌20min。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc87:13-70:30)纯化得到4-溴-3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑(51.8mg,97.6％)。

C₁₀H₁₃BrN₂.MS.m/z241.0(M-1+1),243.0(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式合成4-(3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₂₀N₄O₃.MS.m/z390.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.98(s,1H),6.85(s,1H),3.87(s,3H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.88-1.80(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.00-0.60(m,6H),0.38-0.28(m,2H).

实施例25

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

在2-5mLSmith小瓶中，放入2,3-二溴吡啶(300.0mg,1.266mmol)、4-氟苯基硼酸(177.2mg,1.266mmol,1当量)和Pd(PPh₃)₄(73.2mg,0.063mmol,0.05当量)。在氮气气氛中将该混合物混悬于1,4-二噁烷(3mL)和2M-Na₂CO₃(1mL)。使用微波反应器将该混合物在80℃加热10min。向该混合物中加入EtOAc(70mL)和水(30mL)。通过硅藻土(3g)过滤整个体系，用盐水(30mL)洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩。通过Gilson制备型HPLC纯化得到的粗物质，得到3-溴-2-(4-氟苯基)吡啶。

C₁₁H₇BrFN.MS.m/z241.0(M-1+1),243.0(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS.m/z401.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.68(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),7.77(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.55(dd,1H,J＝8.0,4.6Hz),7.42-7.35(m,2H),7.00(t,2H,J＝8.0Hz),6.92(d,1H,J＝1.0Hz),6.65(d,1H,J＝1.0Hz),2.20(s,3H),2.05(s,3H).

实施例26

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

按照与3-溴-2-(4-氟苯基)吡啶类似的方式合成3-溴-2-(3-氟苯基)吡啶。C₁₁H₇BrFN.MS.m/z241.0(M-1+1),243.0(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₃H₁₇FN₄O₂.MS.m/z401.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.70(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),7.98(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz),7.57(dd,1H,J＝8.0,4.8Hz),7.30-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.93(d,1H,J＝1.0Hz),6.68(d,1H,J＝1.0Hz),2.21(s,3H),2.06(s,3H).

实施例27

4-(3,5-二环丙基异噁烷-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

将1,3-二环丙基丙-1,3-二酮(300.0mg,1.971mmol)和羟基胺盐酸盐(162.0mg,2.365mmol,2当量)在100℃在DMSO(1mL)在油浴中加热。反应完成后，将该反应混合物直接注入Gilead制备型HPLC，得到4-溴-3,5-二环丙基异噁唑。

C₉H₁₁ON.MS.m/z228.0(M-1+1),230.0(M+1+1).

步骤2:

在室温用NBS(167.0mg,0.938mmol,当量)在CH₂Cl₂中将3,5-二环丙基异噁唑(70.0mg,0.469mmol)处理12h。减压除去溶剂，将残余物直接上硅胶柱色谱(己烷EtOAc87:13)，得到4-溴-3,5-二环丙基异噁唑。

C₉H₁₀BrON.MS.m/z228.0(M-1+1),230.0(M+1+1).

步骤3:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₁H₂₀N₄O₃.MS.m/z377.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.05(d,1H,J＝1.0Hz),6.95(d,1H,J＝1.0Hz),2.43(s,3H),2.28(s,3H),1.90(quin,1H,J＝6.4Hz),1.60(quin,1H,J＝6.4Hz),1.01(d,4H,J＝6.4Hz),0.91(d,4H,J＝6.4Hz).

实施例28

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(8-氟-6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

在室温在CH₂Cl₂中用NBS(167.0mg,0.938mmol,2当量)将3,5-二环丙基异噁唑(70.0mg,0.469mmol)处理12h。减压除去溶剂，将残余物直接上硅胶柱色谱(己烷EtOAc87:13)，得到5-溴-8-氟-6-甲基喹啉(68.7mg,64.2％)。

C₉H₁₀BrON.MS.m/z239.9(M-1+1),241.9(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₂H₁₇FN₄O₂.MS.m/z398.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.93(d,1H,J＝4.0Hz),8.08(d,1H,J＝8.0Hz),7.70(d,1H,J＝11.2Hz),7.67(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),7.15(d,1H,J＝1.0Hz),6.88(d,1H,J＝1.0Hz),2.43(s,3H),2.38(s,3H),2.28(s,3H).

实施例29

-(3,5-二环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

按照与5-溴-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-2(1H)-酮类似的方式合成4-溴-3,5-二环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。C₁₁H₁₂BrF₃N₂.MS.m/z309.0(M-1+1),311.0(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₃H₂₂F₃N₅O₂.MS.m/z458.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.00(d,1H,J＝1.0Hz),6.85(d,1H,J＝1.0Hz),4.95(q,2H,J＝9.6Hz),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.40-1.26(m,2H),0.94-0.68(m,6H),0.42-0.32(m,2H).

实施例30

6-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-7-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吖庚因-2(3H)-酮

步骤1:

在0℃-室温在MeSO₃H(3g)中用NaN₃(194.8mg,0.938mmol,1.5当量)将5-溴-6-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(477.7mg,1.998mmol)处理1h。用NaHCO₃中和该混合物，用EtOAc(30mLx3)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，使粗产物从EtOAc(10mL)中重结晶，得到6-溴-7-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吖庚因-2(3H)-酮。

C₁₁H₁₂BrON.MS.m/z254.0(M-1+1),256.0(M+1+1).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₃H₂₂N₄O₃.MS.m/z403.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.93(d,1H,J＝4.0Hz),7.24(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),7.03(d,1H,J＝1.0Hz),6.73(d,1H,J＝1.0Hz),2.60-2.22(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.05(s,3H),2.04-1.94(m,3H).

实施例31

步骤1:

在0℃-室温在DMF(3mL)中用NaH(18.9mg,0.472mmol,1.2当量)将6-溴-7-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吖庚因-2(3H)-酮(100.0mg,1.998mmol)处理30min。向该混合物中加入MeI(111.7mg,0.787mmol,2当量)。将该混合物在室温搅拌1h。用水使该混合物猝灭，用EtOAc(30mLx3)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，通过硅胶-柱色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc87:13-50:50)，得到6-溴-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b]吖庚因-2(3H)-酮(88.5mg,83.9％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,1H,J＝8.0Hz),7.03(d,1H,J＝8.0Hz),3.32(s,3H),2.43(s,3H),2.40-1.90(宽峰,6H).

步骤2:

按照与实施例21类似的方式进行这种转化。

C₂₄H₂₄N₄O₃.MS.m/z417.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.34(d,1H,J＝8.0Hz),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.04(d,1H,J＝1.0Hz),6.73(broad,1H),3.36(s,3H),2.60-2.20(m,4H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,3H).

实施例32

4-(8-氯-6-甲基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

按照类似方式使用5-溴-8-氟-6-甲基喹啉合成5-溴-8-氯-6-甲基喹啉。

C₁₀H₈ClN.MS.m/z258.0(M-1+1),256.1(M+1+1),260.0(M+1+2).

步骤2:

在1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU,204.0mg,1.34mmol,4.76当量)的存在下在DMSO(0.2mL)和水(0.2mL)中用PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(20.9mg,0.028mmol)处理6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0,0.282mmol)和5-溴-8-氯-6-甲基喹啉(72.2mg,0.282mmol)的混合物。将该反应混合物在120℃在油浴中加热。用THF(3mL)稀释该反应混合物，通过Gilson制备型HPLC纯化，得到4-(8-氯-6-甲基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.97(d,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.08(d,1H,J＝8.0Hz),8.09(dd,1H,J＝9.6,1.6Hz),8.08(s,1H),7.66(dd,1H,J＝9.6,4.8Hz),7.16(d,1H,J＝1.0Hz),6.89(d,1H,J＝1.0Hz),2.44(s,3H),2.36(s,3H),2.28(s,3H).

实施例33

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羟基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯溶于THF(3mL)。在-78℃向该溶液中加入氯化苯基镁的溶液(2M的THF溶液,0.508mmol,0.254mmol)。添加后，将该反应体系温热至室温。将该反应体系在相同温度下搅拌17h。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1-3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z462.2(M+1).

步骤2:

在-78℃向7-氟-2-溴喹啉(54.1mg)在THF(2mL)中的溶液中加入BuLi(1.6M,0.25mL)。5min后，在-78℃加入苯基酮(60.0mg)在THF(1mL)中的溶液。将该反应体系即温热至室温，搅拌30min。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。用TFA处理粗产物以裂解Boc基团。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1-3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z509.2(M+1).

步骤3:

将4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(18.0mg)溶于EtOH(2mL)和4MHCl/二噁烷(2mL)。将该溶液在70℃加热30min。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用EtOAc(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1-3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

C₂₈H₂₁FN₄O₃.MS.m/z481.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.31(1,J＝8.7Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.40–7.25(m,5H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H).

实施例34

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(苯基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯类似的方式合成(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(苯基)(喹啉-2-基)甲醇。C₃₀H₂₆N₄O₃.MS.m/z491.2(M+1).

按照与实施例33类似的方式合成6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(苯基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS.m/z463.1(M+1).).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.6,7.0,1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H).

实施例35

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯类似的方式合成(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲醇。C₂₉H₂₅N₅O₃.MS.m/z492.2(M+1).

按照与实施例33类似的方式合成6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡啶-2-基)(喹啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₈H₂₂N₄O₃.MS.m/z463.1(M+1).).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.78(dd,J＝6.6,1.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.47(td,J＝8.8,1.0Hz,1H),8.15–8.03(m,3H),8.00–7.83(m,3H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),6.46(d,J＝1.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.04(s,3H).

实施例36

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

按照与4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯类似的方式合成(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(7-氟喹啉-2-基)(吡啶-2-基)甲醇。

C₂₉H₂₄FN₅O₃.MS.m/z510.2(M+1).

步骤2:

按照与实施例33类似的方式合成6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₇H₂₀FN₅O₃.MS.m/z482.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.52(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.26(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),8.04(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),7.84(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.5,4.9,1.2Hz,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H).

实施例37

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向在甲苯(4mL)中的氯化异丙基镁(1.32mL,2.64mmol,2M的THF溶液)中加入在甲苯(1mL)中的2-溴-5-氟吡啶(388mg,2.05mmol)。3.5小时后，在0℃将Grignard溶液(1mL,0.65mmol)加入到在1:1的甲苯/2-甲基-THF(6mL)混合物中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2乙氧基皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)中，将该混合物温热至20℃。16小时后，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将得到的残余物(100mg)直接进行脱保护。

向在乙醇(3mL)中的100mg粗6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg)中加入盐酸(0.2mL,0.8mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)。将该混合物加热至70℃0.5小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC(含有0.01％三氟乙酸的25-50％乙腈/水,GeminiC185μ)纯化，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA盐，为淡黄色固体。

C₂₃H₁₈FN₅O₃.432.1(M+H).¹HNMR(400MHz,d₃-乙腈)δ10.72(s,1H),9.80(s,1H),8.6(m,1H),7.87(m,1H),7.75(m,1H),7.62(m,1H),6.87(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,d₃-乙腈)δ-74.7,-130.95.

实施例38

4-((2,6-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-78℃向在THF(0.52mL)中的1-溴-2,4-二氟苯(0.02ml,0.16mmol)中加入正-丁基锂(0.12mL,0.18mmol,1.6M的己烷溶液)。30分钟后，向该反应体系中滴加在THF(1mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)。60分钟后，温热该反应体系，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。向在乙醇(3.5mL)中的粗残余物中加入盐酸(0.35mL,1.4mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)，将该混合物在微波反应器中加热至70℃45分钟。通过反相HPLC(含有0.01％三氟乙酸的40-50％乙腈/水,GeminiC185μ)纯化，得到4-((2,6-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸盐，为白色固体。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.467.03(M+H).¹HNMR(400MHz,d₃-乙腈)δ8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),7.55(m,1H),6.95(m,3H),6.70(s,1H),2.35(s,3H),2.22(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₃-乙腈)δ-77,-107,-131.

实施例39

4-((2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在按照实施例40所述的合成方法中，使6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)与得自1-溴-2,4-二氟苯在***溶液中的金属-卤素交换的有机锂种类反应，硅胶色谱后，得到4-((2,4-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.467.1(M+H).¹HNMR(400MHz,d₃-乙腈)δ8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.56(m,1H),7.45(m,1H),7.12(m,1H),6.99-6.89(m,3H),6.50(s,1H),5.56(s,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₃-乙腈)δ-105,-111,-132.

实施例40

4-((3,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在按照实施例40所述的合成方法中，使6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)与得自1-溴-3,5-二氟苯在***溶液中的金属卤素交换的有机锂种类反应，通过反相HPLC(含有0.01％三氟乙酸的40-50％乙腈/水,GeminiC185μ)纯化最终物质后，得到4-((3,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸盐，为白色固体。

C24H17F3N4O3.467.1(M+H).1HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.73(s,1H),9.76(s,1H),8.52(m,1H),7.77(m,1H),7.09(m,1H),6.92(s,1H),6.33(s,1H),2.25(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₆-DMSO)δ-75,-111,-130.

实施例41

4-((2,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在按照例如40所述的合成方法中，使6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)与得自1-溴-2,5-二氟苯在***溶液中的金属卤素交换的有机锂种类反应，通过反相HPLC(含有0.01％三氟乙酸的40-50％乙腈/水,GeminiC185μ)纯化最终物质后，得到4-((2,5-二氟苯基)(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸盐，为白色固体。

C₂₄H₁₇F₃N₄O₃.466.9(M+H).¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.74(s,1H),9.87(s,1H),8.48(m,1H),7.75(m,1H),7.64(m,1H),7.30(s,1H),7.21-7.07(m,3H),6.86(s,1H),6.38(s,1H),2.26(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₆-DMSO)δ-76,-114,-120,-130.

实施例42

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(2,4,5-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在按照例如40所述的合成方法中，使6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)与得自1-溴-2,4,5-三氟苯在***溶液中的金属卤素交换的有机锂种类反应，通过反相HPLC(含有0.01％三氟乙酸的40-50％乙腈/水,GeminiC185μ)纯化最终物质后，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(2,4,5-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的三氟乙酸盐，为白色固体。

C₂₄H₁₆F₄N₄O₃.485.12(M+H).¹HNMR(400MHz,d₃-乙腈),8.69(s,1H),8.49(s,1H),7.59(m,1H),7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.52(m,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₃-乙腈)δ-77,-110,-137,-135,-145.

实施例43

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在按照例如40所述的合成方法中，使6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)与得自LiTMP的THF溶液吡嗪脱质子化(使用J.Org.Chem.1995,60,3781-3786中所述的文献方法.)的有机锂种类反应。最后脱保护后，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥。通过快速色谱法(0-100％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C22H17FN6O3.433.1(M+H).1HNMR(400MHz,d3-乙腈),8.88(s,1H),8.56-8.44(m,3H),7.72(m,1H),7.61(m,1H),6.97(s,1H),6.57(m,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₃-乙腈)δ-130.

实施例44

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

向在甲苯(1.4mL)中的氯化异丙基镁(0.63mL,1.26mmol,2M的THF溶液)中加入在甲苯(4mL)中的2-溴-5-三氟甲基吡啶(300mg,1.6mmol)。3.5小时后，在0℃将Grignard溶液(1.9mL,0.8mmol)加入到在甲苯(9mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)中，将该混合物温热至20℃。16小时后，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。在10mLDCM中用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)试剂(154.1mg,0.34mmol)将得到的未纯化的产物100mg处理至氧化。15分钟后，用饱和Na₂S₂O_3(水溶液)(10mL)使反应停止，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(6-(三氟甲基)皮考啉酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(30mg,23％)，为污染了未反应的醛的琥珀色残余物。

C₂₆H₂₅F₃N₄O₅：531.0(M+H).

步骤2:

向在甲苯(4mL)中的氯化异丙基镁((1.32mL,2.64mmol,2M的THF溶液)中加入在甲苯(1mL)中的2-溴-5-氟吡啶(388mg,2.05mmol)。3.5小时后，在0℃将Grignard溶液(1mL,0.65mmol)加入到在甲苯(6mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2乙氧基皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.13mmol)中，将该混合物温热至20℃。16小时后，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将得到的残余物(100mg)溶于乙醇(3mL)，向其中加入盐酸(0.2mL,0.8mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)。将该混合物加热至70℃0.75小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的25-50％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA盐，为淡黄色固体。

C₂₄H₁₇F₄N₅O₃.500.12(M+H).1HNMR(400MHz,d₃-乙腈)δ8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(m,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.62(m,1H),6.93(s,1H),6.58(s,1H),6.93(s,1H),6.25(s,1H),2.31(s,3H),2.16(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,d₃-乙腈)δ-68,-76,-131.

实施例45

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羟基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯

在-78℃向在THF(4mL)中的2-溴-5-三氟甲基吡啶(200mg,0.89mmol)中加入正-丁基锂(0.36mL,0.9mmol,2.5M的己烷溶液)。15分钟后，向该反应体系中滴加在THF(1mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.16mmol)。60分钟后，温热该反应体系，用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速柱纯化得到的残余物(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到30mg6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羟基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，将其直接进行最终的脱保护。

将30mg(0.056mmol)6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羟基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯溶于3mL乙醇，加入盐酸(0.1mL,0.4mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)。将该混合物加热至70℃0.5小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的25-50％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的TFA盐，为淡黄色固体。

C19H15F3lN4O3.405.1(M+H).1HNMR(400MHz,d3-乙腈)δ8.91(s,1H),8.76(s,1H),8.3(s,1H),7.98(d,J＝8.1,1H),7.70(d,J＝8.1,1H),6.71(m,2H),5.98(s,1H),2.24(s,3H),2.08(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,d₃-乙腈)δ-63.45,-74.7.

实施例46

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡咯烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在Ar气氛中将N-Boc-吡咯烷(150mg,0.39mmol)和TMEDA(0.2mL,158mg,1.36mmol)溶于干(无水)MeTHF(2.6mL)，冷却至-78℃。滴加仲-BuLi(1.4M,0.97mL,1.36mmol)，将该反应体系在-78℃搅拌40mins。将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.39mmol)溶于MeTHF(0.5mL)，通过注射器滴加到该反应体系中，在-78℃搅拌10分钟。用水使反应停止，用EtOAc萃取3次，用盐水将合并的有机层萃取1次，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53mg,30％)，为白色粉末。将固体(50mg,0.11mmol)溶于EtOH(5mL)和HCl(1mL)，在65℃加热12小时。冷却该反应体系，浓缩，得到期望的产物，为表示粉末。

C₁₇H₂₀N₄O₃329.3(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,2H),10.83(d,J＝11.8Hz,2H),9.07(s,2H),8.47(s,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(s,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),6.38(d,J＝4.0Hz,1H),6.10(d,J＝4.2Hz,1H),5.28(s,1H),4.98(s,1H),3.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.25–3.07(m,4H),2.39(s,3H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.20(s,2H),1.96(q,J＝7.4Hz,3H),1.86(s,2H),1.77(s,2H),1.67(s,1H).(1:1.4的非对映异构体混合物)

实施例47

4-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将镁金属(39.0mg,2.0mmol)和碘(一种结晶)溶于干(无水)***(1.2mL)，滴加(2-溴乙基)环丙烷(200mg,1.3mmol)直到碘颜色褪色。然后在15分钟内滴加剩余物，以维持适度回流，然后冷却至0℃。在氩气气氛中将溴化(2-环丙基乙基)镁(1.1M,0.38mL,0.41mmol)加入到冷却的(0℃)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)在干(无水)THF(1.0mL)中的溶液中，搅拌10分钟。用水使反应停止，用EtOAc萃取3次，浓缩合并的有机层，通过反相HPLC纯化，得到3-环丙基-1-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇中间体。将中间体溶于EtOH(1.5mL)和0.2mL浓HCl，加热至65℃2小时，浓缩，得到期望的产物，为白色粉末。

C₂₃H₂₄N₄O₃405.2(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(ddd,J＝5.8,1.6,0.7Hz,1H),8.43(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.09(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.87(ddd,J＝7.4,5.7,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),6.96(d,J＝1.4Hz,1H),2.68(ddd,J＝10.6,8.6,5.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),1.37(ddd,J＝11.8,7.2,4.7Hz,1H),1.26–1.13(m,1H),0.76–0.66(m,1H),0.43(ddt,J＝8.7,5.4,2.4Hz,2H),0.06–-0.05(m,2H).

实施例48

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-乙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加溴化戊-3-基镁(2.0M,0.21mL,0.41mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到1-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-乙基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中间体。将该中间体溶于EtOH(1.5mL)和0.2mL浓HCl，加热至65℃2小时，浓缩，得到期望的产物，为白色粉末。

C₂₃H₂₆N₄O₃407.3(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(t,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(t,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝1.1Hz,1H),2.71(s,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.88–1.76(m,1H),1.59–1.29(m,3H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).

实施例49

4-((2,6-二氟苯基)(羟基)(吡嗪-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将n-BuLi(0.58mL,0.93mmol)滴加到冷却至-78℃的1,3-二氟苯(0.102mL,0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中，搅拌1小时。加入在THF中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.52mmol)，将该反应体系在-78℃搅拌5mins，用氯化铵使反应停止，用EtOAc萃取，浓缩，然后将粗产物溶于DCM(2mL)，加热戴斯-马丁高碘烷(290mg,0.78mmol)，将该反应体系搅拌15mins。用饱和Na2S2O3使反应停止，用EtOAc萃取，浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到4-(2,6-二氟苯甲酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

在0℃将n-BuLi(0.21mL,0.33mmol)滴加到2,2,6,6-四甲基哌啶(0.06mL,0.33mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中，搅拌5分钟。加入在THF(0.4mL)中的吡嗪(24mg,0.3mmol)，将该反应体系再搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。加入在THF(0.4mL)中的4-(2,6-二氟苯甲酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)，将该溶液搅拌5分钟，然后用水使反应停止。溶液用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤一次并浓缩。通过反相HPLC纯化粗产物，溶于EtOH(3mL)和HCl(0.1mL)，加热至65℃2小时。冷却反应体系，浓缩，得到期望的产物，为浅棕色粉末。

C₂₅H₂₁F₂N₅O₃478.5(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(s,1H),8.57(d,J＝26.1Hz,2H),7.44(tt,J＝8.3,5.9Hz,1H),7.02–6.89(m,4H),2.33(s,3H),2.16(s,3H).

实施例50

4-((2,6-二氟苯基)(羟基)(哒嗪-3-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与实施例49类似的方式、而使用哒嗪替代吡嗪制备如下化合物。

C₂₅H₂₁F₂N₅O₃478.5(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.48(s,1H),8.88–8.81(m,1H),8.42(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),7.54(tt,J＝8.4,6.1Hz,1H),7.05(dd,J＝10.6,8.6Hz,2H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),6.91–6.87(m,1H),2.32(s,3H),2.15(s,3H).

实施例51、实施例52和实施例53

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；和

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(氟双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向在甲苯(1.4mL)中的氯化异丙基镁(0.63mL,1.26mmol,2M的四氢呋喃溶液)中加入在甲苯(0.48mL)中的2-溴-5-氟吡啶(184.6mg,1.05mmol)。3.5小时后，在0℃将Grignard溶液(1.9mL,0.65mmol)加入到在四氢呋喃(9mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(62.2mg,0.16mmol)中，将该混合物温热至20℃。16小时后，用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，为黄色残余物。

向在乙醇(5mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(41.2mg,0.09mmol)中加入盐酸(0.66mL,2.64mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)。将该混合物加热至60℃6小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的25-50％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C₁₈H₁₅FN₄O₃.335.03(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.73(s,1H),10.70(s,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),7.73(td,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),6.03(s,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-76.42,-131.97.

向在二氯甲烷(6mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.12mmol)中加入戴斯-马丁高碘烷(154.1mg,0.34mmol)。15分钟后，用饱和Na2S2O3(水溶液)(10mL)使反应停止，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥。向粗溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.26mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(6.8mg,0.05mmol)和二碳酸二-叔丁酯(120.9mg)。90分钟后，用水(2x30mL)洗涤该反应混合物，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，为琥珀色残余物。

在-78℃向在***(0.52mL)中的1-溴-2,4,6-三氟苯(0.02ml,0.16mmol)中加入正-丁基锂(0.12mL,0.18mmol,1.6M的己烷溶液)。30分钟后，向该反应体系中滴加在***(1mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(5-氟皮考啉酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)。60分钟后，温热该反应体系，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。向在乙醇(3.5mL)中的粗残余物中加入盐酸(0.35mL,1.4mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)，将该混合物在微波反应器中加热至70℃45分钟。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的40-50％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C₂₄H₁₆F₄N₄O₃.485.12(M+1).¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.40(s,1H),9.18(s,1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.40(td,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.68–6.56(m,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H).19FNMR(377MHz,氯仿-d)δ-76.51,-102.54–-103.06(m),-106.62(p,J＝7.9Hz),-127.18(dd,J＝7.3,3.8Hz).

向在甲苯(0.26mL)中的氯化异丙基镁(0.34ml,0.57mmol,2M的四氢呋喃溶液)中加入在甲苯(0.78mL)中的2-溴-5-氟吡啶(100mg,0.57mmol)。4小时后，在0℃将Grignard溶液(1.2mL,0.47mmol)加入到在四氢呋喃(6mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-((5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.12mmol)中。60分钟后，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。向溶于乙醇(2.5mL)中的粗产物中加入盐酸(0.29mL,1.17mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)，将该混合物在微波反应器中加热至70℃45分钟。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的30-45％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到4-(双(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C₂₃H₁₇F₂N₅O₃.450.11(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72(s,1H),9.75(s,1H),8.52–8.48(m,2H),7.74(td,J＝8.8,2.9Hz,2H),7.63(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H),6.45(d,J＝1.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.08(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-75.01,-130.07(dd,J＝8.8,4.4Hz).

向在二氯甲烷(2.3mL)中的4-(双(5-氟吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(10.4mg,0.02mmol)中加入三氟化(二乙氨基)硫(9.15μl,0.07mmol)，搅拌60分钟，然后再加入三氟化(二乙氨基)硫(0.01ml,0.07mmol)。距第二次添加60分钟后，将该反应体系倾入饱和NaHCO_3(水溶液)(5mL)，分离各层，用二氯甲烷(2x5mL)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，真空浓缩。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的25-75％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(氟双(5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为黄白色固体。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₂.452.05(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),10.35(s,1H),8.55(d,J＝2.9Hz,2H),7.82(td,J＝8.6,2.9Hz,2H),7.64(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.40(s,1H),2.27(s,3H),2.07(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-74.14,-127.97(dt,J＝8.3,4.0Hz),-136.81.

实施例54

4-((5-氯吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-78℃向在甲苯(1mL)中的2-溴-5-氯吡啶(55.42mg,0.29mmol)中加入正-丁基锂(0.41mL,0.65mmol,1.6M的四氢呋喃溶液)。60分钟后，向该反应体系中滴加在甲苯(0.3mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)。60分钟后，温热该反应体系，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷(6mL)，加入戴斯-马丁高碘烷(143.06mg,0.34mmol)。10分钟后，用饱和Na₂S₂O_3(水溶液)(10mL)使反应停止，用二氯甲烷(3x10mL)萃取。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(5-氯皮考啉酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，为黄色残余物。

在-78℃向在四氢呋喃(4mL)中的2-溴吡啶(0.02ml,0.2mmol)中加入正-丁基锂(0.15mL,0.24mmol,1.6M于己烷中)。30分钟后，向该反应体系中滴加在四氢呋喃(1mL)中的4-(5-氯皮考啉酰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(33mg,0.07mmol)。30分钟后，温热该反应体系，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。向在乙醇(3mL)中的粗残余物中加入盐酸(0.17mL,0.66mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)，将该混合物在微波反应器中加热至70℃45分钟。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的23-40％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到4-((5-氯吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为黄白色固体。

C₂₃H₁₈ClN₅O₃.448.22(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),9.90(s,1H),8.62–8.53(m,2H),8.04–7.96(m,2H),7.66(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.53–7.45(m,1H),6.87(d,J＝1.1Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),2.27(s,3H),2.07(s,3H).

实施例55

4-(双(5-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与4-((5-氯吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮相同的方式，通过用2-溴-5-氯吡啶代替2-溴吡啶制备如下化合物。

4-(双(5-氯吡啶-2-基)(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为黄白色固体。

C₂₃H₁₇Cl₂N₅O₃.482.29(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),9.85(s,1H),8.59–8.52(m,2H),8.48(d,J＝3.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J＝1.1Hz,1H),6.34(d,J＝1.5Hz,1H),2.25(s,3H),2.05(s,3H).

实施例56

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡嗪-2-基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-78℃向在四氢呋喃(16mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(0.27mL,1.56mmol)中加入正-丁基锂(0.97mL,1.56mmol,1.6M的己烷溶液)。5分钟后，将该反应体系温热至0℃。搅拌30分钟后，将该反应体系冷却至-78℃，按照滴加的方式同时加入在四氢呋喃(3.3mL)中的吡嗪(137mg,1.69mmol)和在四氢呋喃(2.6mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(498mg,1.3mmol)。搅拌60分钟后，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羟基(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。向在二氯甲烷(2.5mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(羟基(吡嗪-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)中加入戴斯-马丁高碘烷(72.4mg,0.16mmol)。15分钟后，用饱和Na₂S₂O_3(水溶液)(10mL)使反应停止，用(3x10mL)二氯甲烷萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(吡嗪-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。

在-78℃向在***(0.5mL)中的1-溴-2,4,6-三氟苯(0.01ml,0.12mmol)中加入正-丁基锂(0.13mL,0.14mmol,1.6M的己烷溶液)。30分钟后，向该反应体系中滴加在***(1mL)中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(吡嗪-2-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(36.6mg,0.08mmol)。90分钟后，温热该反应体系，用饱和NH₄Cl_(水溶液)(10mL)使反应停止，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。向在乙醇(1.5mL)中的粗残余物中加入盐酸(0.20mL,0.79mmol,4M的1,4-二噁烷溶液)，将该混合物在微波反应器中加热至70℃45分钟。通过反相HPLC纯化(含有0.01％三氟乙酸的35-50％乙腈/水,GeminiC185μ)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡嗪-2-基)(2,4,6-三氟苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为淡黄色固体。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₃.468.09(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),9.89(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.60–8.49(m,2H),7.39(s,1H),7.10(t,J＝9.7Hz,2H),6.83–6.77(m,1H),6.63(d,J＝1.3Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(s,3H).¹⁹FNMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-74.73,-100.62(t,J＝9.1Hz),-108.90(p,J＝8.8Hz).

实施例57

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)-1H-吡唑

将5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(87mg,0.37mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(373mg,1.47mmol)加入到1,4-二噁烷(2ml)中。向上述混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(27mg,0.037mmol)和乙酸钾(181mg,1.85mmol)。将该反应混合物在100℃加热2h。然后用EtOAc(100ml)稀释该反应混合物，用盐水(bring)(50mlX2)洗涤。蒸发有机溶剂，将残余物溶于DCM，用combi-快速柱色谱法纯化(产物在45％EtOAc/己烷时析出)，得到141mg产物1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。

C16H21BN2O2.285.3(M+1).

步骤2：4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑的制备

将4-(2-乙氧基-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(100mg,0.26mmol)和1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(37mg,0.13mmol)加入到1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)的溶剂混合物中，向上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(18mg,0.026mmol)和CsCO₃(127mg,0.39mmol)。将该反应混合物在130℃在微波反应器中加热30mins。然后过滤该反应混合物，蒸发有机溶剂，使用制备型HPLC(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到8mg产物4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑。

C₂₄H₂₃N₅O₂.414.5(M+1).

步骤3：

将4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(8mg,0.019mmol)溶于二噁烷(0.5ml)，向该溶液中加入浓HCl(0.1ml)，在60℃加热2h。蒸发溶剂，用制备型HPLC(0-100％CH3CN/H2O)纯化残余物，得到2mg产物6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C22H19N5O2.386.2(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),3.87(s,3H),2.39(s,3H),2.22(s,3H).

实施例58

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.084mmol)和5-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑(30mg,0.13mmol)加入到1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(1ml)的溶剂混合物中。向上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(5.4mg,0.008mmol)和Cs2CO3(83mg,0.25mmol)。将该反应混合物在130℃在微波反应器中加热30mins。然后过滤该反应混合物，蒸发有机溶剂，使用制备型HPLC(0-100％CH3CN/H2O)纯化残余物，得到3.9mg产物6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(收率＝12％)。

C22H19N5O2.386.3(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.22(m,2H),6.94(s,1H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H).

按照与实施例58类似的方式制备如下化合物。

实施例59

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₉N₅O₂.386.1(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.98(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),6.94(s,1H),6.90(s,1H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,3H).

实施例60

4-(1,4-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₁N₅O₂.376.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.62(s,1H),7.48(s,1H),6.97(s,1H),3.71-3.31(m,1H),2.27(s,3H),2.27(s,3H),1.78-1.75(m,2H),1.16-1.06(m,2H),1.05-1.02(m,2H),0.61-0.59(m,2H).

实施例61

4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₉H₁₉N₅O₂.350.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.19(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),3.59(s,3H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.45-1.41(m,1H),0.65-0.63(m,2H),0.45-0.38(m,2H).

实施例62

4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₉H₁₉N₅O₂.350.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.53(s,1H),7.30(s,1H),6.87(s,1H),3.82(s,3H),2.18(s,3H),1.72(s,3H),1.72-1.68(m,1H),0.83-0.75(m,2H),0.50-0.42(m,2H).

实施例63

4-(1,3-二环丙基-1H-吡咯-2-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₁N₅O₂.376.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.23(s,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),3.48-3.42(m,3H),2.27(s,3H),2.00(s,3H),1.51-1.23(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.80-0.71(m,4H),0.56-0.46(m,2H).

实施例64

4-(2-环丙基苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₉N₃O₂.346.1(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.35-7.31(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.24-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.77-1.73(m,1H),0.79-0.77(m,2H),0.67(bs,2H).

实施例65

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(3-甲基噌啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₉N₅O₂.386.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.83(s,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H).

实施例66

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₃N₅O₃.386.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.23(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),3.83-3.57(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.34(s,3H),2.55(s,3H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.58-1.40(m,6H).

实施例67

4-(2-环丁基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₂₀N₄O₂.361.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),3.90-3.86(m,1H),2.33(s,3H),2.30(bs,1H),2.14(s,3H),2.11(bs,1H),1.92(bs,2H),1.78-1.71(m,2H).

实施例68

4-(4-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₉N₅O₂.362.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ10.63(s,1H),10.42(s,1H),7.82(s,1H),6.81(s,1H),6.61(s,1H),6.40(s,1H),5.21(s,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.45-1.43(m,1H),0.98-0.85(m,2H),0.69-0.63(m,2H),0.47-0.44(m,2H).

实施例69

4-(4-环丙基噻唑-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₁₈H₁₆N₄O₂S.353.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.81(s,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),1.78(bs,1H),0.86(bs,2H),0.82(bs,2H).

实施例70

4-([2,3'-联吡啶]-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇N₅O₂.384.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.83(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.86(s,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H).

实施例71

4-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.34(d,J＝6.4Hz,1H),8.28(s,1H),6.98-6.97(m,1H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.84(d,J＝1.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),1.85-1.75(m,1H),0.95(bs,2H),0.78(bs,2H).

实施例72

4-(3-环丙基吡啶-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.82(d,J＝6.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.88-1.84(m,1H),1.00-0.95(m,2H),0.85-0.81(m,2H).

实施例73

4-(2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₈N₄O₂.347.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.10(s,1H),6.99(s,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.15(bs,4H).

实施例74

2-环丙基-3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶1-氧化物

将4-(2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(35mg,0.1mmol)溶于MeOH/DCM(1/1mL)。向该溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(69.75mg,0.4mol)，将该混合物在RT搅拌过夜。蒸发有机溶剂，用制备型HPLC(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到2-环丙基-3-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶1-氧化物。

C₂₀H₁₈N₄O₃.363.2(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.47(dd,J＝1.2,6.4Hz,1H),7.64(dd,J＝1.2,6.4Hz,1H),7.54(t,J＝6.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.04-1.99(m,1H),0.96(bs,1H),0.75(bs,1H),0.61(bs,1H),0.54(bs,1H).

实施例75

4-(5-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(150mg,0.42mmol)和5-溴-6-环丙基吡啶-3-胺(180mg,0.84mmol)加入到1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶剂混合物中，向该混合物中加入PEPPSI-Ipr(29mg,0.03mmol)和Cs₂CO₃(413mg,1mmol)。将该反应混合物在130℃在微波反应器中加热30mins。然后过滤该反应混合物，蒸发有机溶剂，使用制备型HPLC(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到129mg4-(5-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C20H19N5O2.362.1(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.98(s,1H),10.81(s,1H),7.79(s,1H),7.05(s,1H),6.99(s,2H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),1.62(bs,1H),0.82(bs,2H),0.62(bs,2H).

实施例76

6-环丙基-5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)烟腈

将4-(5-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(21mg,0.058mmol)混悬于水(1mL)和浓HCl(1mL)的混合物中，将混悬液冷却至0℃，缓慢地加入亚硝酸钠(4mg,0.058mmol)的水溶液。5mins后，通过添加NaHCO₃溶液中和该反应混合物。然后在室温将得到的混悬液等分地加入到氰化亚铜(I)(5mg,0.058mmol)和***(6mg,0.11mmol)在水中的溶液中。加热至70℃30mins。用EtOAc萃取，蒸发有机溶剂，用制备型HPLC.(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到1.2mg6-环丙基-5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)烟腈。

C21H17N5O2.372.4(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),7.79(s,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.88-1.80(m,1H),0.88-0.83(m,2H),0.78-0.75(m,2H).

实施例77

4-(5-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将4-(5-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(75mg,0.21mmol)溶于乙腈(2ml)，在室温加入亚硝酸叔丁酯(32mg,0.31mmol)和CuBr₂(56mg,0.25mmol)，在室温搅拌1h。用EtOAc稀释该反应混合物，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，用制备型HPLC.(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化，得到6mg4-(5-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C20H17BrN4O2.425.3(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.61(s,1H),6.99(s,1H),6.96(s,1H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.78-1.70(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.71-0.64(m,2H).

实施例78

N-(6-环丙基-5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺

将4-(5-氨基-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(75mg,0.21mmol)溶于乙腈(2mL)，在室温加入亚硝酸叔丁酯(32mg,0.31mmol)和CuBr₂(56mg,0.25mmol)，在室温搅拌1h。用EtOAc稀释该反应混合物，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，用制备型HPLC.(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化，得到16mgN-(6-环丙基-5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺。

C₂₂H₂₁N₅O₃.404.4(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.89(s,1H),7.78(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.82-1.78(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.77-0.74(m,2H).

实施例79

4-(4-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与4-(5-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方式制备4-(4-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₀H₁₇BrN₄O₂.425.3(M+1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.78(s,1H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),1.75-1.65(m,1H),1.03-0.88(m,2H),0.82-0.68(m,2H).

实施例80

4-(2,4-二环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将4-(4-溴-2-环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(17mg,0.04mmol)和环丙基硼酸(100mg,1.2mmol)溶于二噁烷(2mL)。向该反应混合物中加入K₃PO₄(50mg,0.24mol)和二氯1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷(10mg,0.012mmol)。将该反应混合物在100℃加热3h。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤，蒸发有机溶剂，用制备型HPLC(0-100％CH₃CN/H₂O)纯化残余物，得到5.4mg4-(2,4-二环丙基吡啶-3-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C23H22N4O2.387.3(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.95-1.88(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.17-1.14(m,2H),1.07-0.95(m,6H).

实施例81

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：

将脱气的二噁烷(120mL)加入到包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(6g,16.9mmol)、dppfPdCl₂(630mg,5％)、KOAc(3.3g,2当量)和双频哪醇酸二硼(8.6g,2当量)的圆底烧瓶中。将该反应混合物超声处理以消除团块，然后加热至120℃过夜。通过TLC和HPLC分析证实反应完成。使该反应混合物干燥上载硅胶，通过快速色谱法纯化(rf0.4，在乙酸乙酯中，用乙酸乙酯/甲醇洗脱。分离6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，进行高度真空干燥过夜，通过NMR发现包含1当量的频哪醇副产物。

步骤2：

在氮气气氛中将5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉(通过溴化6-三氟甲氧基喹啉得到)(50mg,0.17mmol)、6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(91mg,0.26mmol)、二氯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷(12.7mg,0.02mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL,1.37mmol)、DMSO(0.2mL)和水(0.2mL)的溶液在120℃加热1h。过滤该反应混合物，通过反相HPLC纯化，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₅F₃N₄O₃.441.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),10.53(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.25(d,J＝9.3Hz,1H),7.94–7.82(m,2H),7.58(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.08–6.97(m,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H).

实施例82

4-(5,7-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮_(0.05g)、商购4-溴-5,7-二氟喹啉(0.137g)、Peppsi催化剂(0.009g)和Cs₂CO₃(0.183g)的混合物在N₂气氛中在水/二噁烷(各1mL)中在140℃搅拌30min。冷却至室温后，加入盐水(1mL)，分离有机层，真空除去挥发性物质。通过制备型HPLC(5-95％MeCN的H₂O溶液)纯化残余物，得到标题化合物。

C₂₁H₁₄F₂N₄O₂；393.20(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,¹H),10.59(d,J＝1.7Hz,1H),9.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.78(dt,J＝9.6,1.7Hz,1H),7.66–7.37(m,2H),6.95(dt,J＝18.3,1.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H).

实施例83

4-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照与实施例82类似的方式制备4-(5,8-二氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C21H14F2N4O2；393.18(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(d,J＝1.5Hz,1H),10.57(d,J＝1.8Hz,1H),9.03(d,J＝4.4Hz,1H),7.76–7.60(m,1H),7.35(ddd,J＝12.3,8.7,3.9Hz,1H),6.94(dd,J＝13.6,1.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H).

实施例84

4-(5-氯喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将硼酸(0.05g)、溴化物(0.137g)、Peppsi催化剂(0.009g)、Cs2CO3(0.183g)在N2气氛中在水/二噁烷(各1mL)中在140℃搅拌30min。冷却至RT后，加入盐水(1mL)，分离有机层，真空除去挥发性物质。通过制备型HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液)纯化残余物，得到标题化合物。

C21H15ClN4O2；391.15(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,J＝1.9Hz,1H),10.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,0H),7.83–7.72(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H).

按照与实施例82类似的方式、使用适合的溴或氯衍生物制备如下化合物：

实施例85

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₁₇F₃N₄O₃.455.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(d,J＝2.0Hz,1H),10.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,5.4Hz,2H),7.52(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.97(d,J＝1.5Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),4.86(ddq,J＝56.9,12.0,8.9Hz,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H).

实施例86

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₁₇F₃N₄O₂.439.2(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),10.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝1.4Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).

实施例87

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-(三氟甲基)喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₅F₃N₄O₂.425.2(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),10.54(d,J＝1.9Hz,1H),9.29(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.22(s,3H).

实施例88

4-(6-环丙基喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₄H₂₀N₄O₂.397.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(d,J＝1.9Hz,1H),10.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.83–8.78(m,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.80–1.73(m,1H),0.86(t,J＝6.8Hz,4H).

实施例89

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₈N₄O₂.371.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(d,J＝1.9Hz,1H),10.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).

实施例90

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲基噌啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₇N₅O₂.372.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),10.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.62–8.41(m,1H),7.97–7.85(m,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.15–7.02(m,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.42(s,3H),2.25(s,3H).

实施例91

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-氟-6-甲氧基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇FN₄O₃.405.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(d,J＝2.0Hz,1H),10.41(s,1H),8.79(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.00–6.90(m,1H),6.88–6.76(m,1H),3.89(s,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-128.19(d,J＝10.8Hz).

实施例92

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,6-二甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₀N₄O₂.385.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),10.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H).

实施例93

4-(3-氯喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₅ClN₄O₂.391.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(d,J＝1.9Hz,1H),10.61(s,1H),9.03(s,1H),8.22–8.02(m,1H),7.91–7.77(m,1H),7.69–7.58(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.24(s,3H).

实施例94

4-(6-(二氟甲氧基)喹啉-5-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₆F₂N₄O3.423.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),10.50(s,1H),8.98–8.92(m,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.23(dd,J＝74.5,72.9Hz,1H),7.04–6.98(m,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).

实施例95

4-(3-氯-8-氟喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₄ClFN₄O₂.409.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(d,J＝2.0Hz,1H),10.58(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(s,1H),7.73–7.47(m,2H),7.34–7.21(m,1H),7.15–7.00(m,1H),6.94(t,J＝1.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.24(s,3H).

实施例96

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₆N₄O₂S.377.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(d,J＝2.2Hz,1H),10.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.09–7.01(m,1H),7.00–6.92(m,1H),2.80(s,3H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).

实施例97

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₀H₁₇N₅O₂.360.2(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.73(s,1H),10.75(d,J＝1.8Hz,1H),10.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.86(m,,2H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s,3H).

实施例98

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-甲基-1,7-萘啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₁H₁₇N₅O₂.372.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93(d,J＝1.9Hz,1H),10.48(d,J＝1.9Hz,1H),9.52(s,1H),9.06(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),7.86–7.67(m,2H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),2.48(s,3H),2.41(s,3H),2.24(s,3H).

实施例99

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(8-甲氧基-3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₀N₄O₃.401.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(s,1H),10.69–10.18(m,1H),8.81(s,1H),7.38(s,1H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝4.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.41(s,3H),2.23(d,J＝4.8Hz,6H).

实施例100

4-(3-氯-2-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.405.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),10.55(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.05(s,1H),6.89(s,1H),2.81(s,3H),2.42(s,3H),2.25(d,J＝4.1Hz,3H).

实施例101

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-乙基-2-甲基喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₄H₂₂N₄O₂.399.2(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),10.43(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),2.76(s,5H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.00(d,J＝7.8Hz,3H).

实施例102

4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-甲基喹啉-8-腈

C₂₃H₁₇N₅O₂.396.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93(d,J＝1.8Hz,1H),10.45(d,J＝1.9Hz,1H),9.10(s,1H),8.31(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),7.88–7.51(m,2H),7.16–6.92(m,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).

实施例103

4-(3-(二氟甲基)喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₂H₁₆F₂N₄O₂.407.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(d,J＝1.8Hz,1H),10.54(d,J＝1.9Hz,1H),9.22(s,1H),8.19(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.06–7.78(m,1H),7.64(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.54–7.35(m,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.05–6.67(m,2H).

实施例104

在1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU,300.0mg,1.971mmol,7.0当量)的存在下在DMSO(1mL)和水(1mL)中用PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(20.6mg,0.028mmol)处理6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg,0.282mmol)和4-氯噌啉-3-甲酸甲酯(94.0mg,0.422mmol)的混合物。将该混合物在110℃在油浴中加热12min。通过HPLC纯化该反应混合物，得到4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)噌啉-3-甲酸。

实施例105

按照与实施例104类似的方式由4-碘-3-甲基异喹啉制备6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲基异喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₂H₁₈N₄O₂.MS.m/z371.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)9.26(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(m,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(s,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H).

实施例106

在2-5mLSmith小瓶中，放入6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100.0mg0.282mmol)、(2-甲基萘-1-基)硼酸(176.0mg,0.946mmol,3.36当量),PEPPSI-iPr(19.2mg,0.028mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(337.0mg,1.126mmol,4当量)。在N2气氛中将该混合物混悬于1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)。使用微波反应器(BiotageOptimizer)将该混合物在150℃加热75min。水后处理后，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc20:80)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C23H19N3O2.MS.m/z370.1(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.38–7.33(m,2H),7.10(s,1H),6.82(s,1H),2.43(s,3H),2.28(s,6H).

实施例107

按照与实施例104类似的方式由2-(二氟甲基)-4-碘-3-甲基喹啉制备4-(2-(二氟甲基)-3-甲基喹啉-4-基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₃H₁₈F₂N₄O₂.MS.m/z421.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.83–7.74(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.45(d,J＝9.4Hz,1H),7.23–6.87(m,2H),2.44(s,6H),2.30(s,3H).

实施例108

4-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在0.5-2mLSmith小瓶中，将底物(25.0mg,0.067mmol)和NCS(36.3mg,0.135mmol)溶于THF(2mL)。将该混合物在80℃在油浴中加热2h。通过HPLC(含有0.05％三氟乙酸的5-95％乙腈：水，使用PhenomenexLunaC18柱)纯化该反应体系，得到期望的产物。

C₂₂H₁₇ClN₄O₂.MS.m/z405.1(M+1),407.1(M+2+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.25–9.05(d,J＝5.8Hz,1H),8.47–8.40(m,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.19(s,1H),2.40(s,3/2H),2.39(s,3/2H),2.38(s,3/2H),2.34(s,3/2H)2.21(s,3/2H),2.19(s,3/2H).

实施例109

步骤1:

在室温用在CH2Cl2中的NBS(167.0mg,0.938mmol,2当量)将3,5-二环丙基异噁唑(70.0mg,0.469mmol)处理12h。减压除去溶剂，将残余物直接上硅胶柱色谱(己烷EtOAc87:13)，得到5-溴-8-氟-6-甲基喹啉。

C9H10BrON.MS.m/z239.9(M-1+1),241.9(M+1+1).

步骤2:

实施例110、实施例111和实施例112

7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(60mg,0.16mmol)放入微波小瓶，然后添加PEPPSI(11mg,0.016mmol)和碳酸铯(158.9mg,4.9mmol)。然后将该物质溶于1.5mLDME和1.5mL水。然后将小瓶放入微波中，其中将它加热至165℃1小时。然后和水稀释粗溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，通过HPLC纯化，得到7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₈H₁₉N₅O₂；338.2(m/z+1).¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.75(d,J＝1.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.12(s,6H).

实施例113

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在微波小瓶中将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28mmol),1-(4-氟苯基)乙烯基硼酸、频哪醇酯(209.59mg,0.84mmol)、PEPPSI"-IPr催化剂(19.19mg,0.03mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯溶液(0.25ml,1.69mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)和水(3ml)中混合，在微波反应器中加热至110℃30分钟。然后冷却该反应混合物，使其分配在水与乙酸乙酯之间。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。用硅胶纯化(己烷/EtOAc)，然后通过制备型HPLC纯化，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C20H16FN3O2；350.2(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.44(s,1H),2.32(s,3H),2.14(s,3H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.96(ddd,J＝14.4,9.1,5.5Hz).

按照类似方式、使用适合取代的硼酸或酯制备如下化合物。

实施例114

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-(吗啉代甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

C₂₃H₂₄N₄O₃；405.2(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.40(dtd,J＝14.7,7.3,1.7Hz,2H),7.30(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),3.47(t,J＝4.4Hz,3H),2.41(s,3H),2.24(s,5H),1.66(d,J＝5.6Hz,1H),1.54(dq,J＝13.7,6.9,6.3Hz,2H).

实施例115

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

用氢气净化6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(60mg,0.172mmol)和10％披钯碳(20mg)在5mL乙醇中的混悬液，搅拌2小时。然后过滤该反应混合物，蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₀H₁₈FN₃O₂；352.2(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),10.71(s,1H),7.45(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.73(d,J＝1.5Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.55(tt,J＝9.1,5.6Hz).

实施例116

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-乙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：

将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(4g,11.1mmol)溶于100mLDCM，向该溶液加入吡啶(2.7mL,33.3mmol)，然后在氩气气氛中冷却至0℃。然后向该溶液中滴加三氟甲磺酸酐(3g,14.5mmol)，然后将该反应体系缓慢地温热至室温过夜。将该反应混合物缓慢地混悬入搅拌的DCM/水中，然后用DCM萃取3次。然后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺，为棕色油状物。

步骤2：

在室温在氩气气氛中搅拌N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(2.2g,4.83mmol)、碳酸铯(3.94g,12.08mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物。向该混合物中加入碘乙烷(3.77g,24.17mmol)，将该反应体系加热至45℃过夜。用EtOAc和水稀释粗混合物，用EtOAc萃取3次。用水、LiCl水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到粗N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙酰胺，为深色油状物。

步骤3：

将粗N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙酰胺(1.5g,3.1mmol)溶于100mL甲醇。向该混合物中加入1M甲醇钠的甲醇溶液(15.5mL,15.5mmol)，将该反应体系在室温搅拌至完成。然后用15mL1MHCl使反应停止或直到pH约为中性，然后用氯化铵水溶液稀释。减压除去甲醇，然后用EtOAc萃取剩余的混悬液。用水、盐水洗涤该溶液，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，然后将残余物溶于20mL乙醇，放入含有氯化亚锡(2.2g,11.62mmol)的密封压力试管。将该混合物在120℃加热1小时，将反应混合物冷却至室温。向该混合物中加入1MNaOH(10mL)，将该混合物在室温搅拌30分钟。此后，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取(3次)。用水、盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc作为洗脱液)，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-乙基-6-碘苯-1,2-二胺(310mg,22％)。

步骤4：

将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-乙基-6-碘苯-1,2-二胺(105mg,0.29mmol)、6-甲基喹啉-5-基硼酸(274.86mg,1.47mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.26mL,1.76mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)和水(2mL)放入微波小瓶，预先搅拌2分钟，然后加热至110℃15分钟。用EtOAc和氯化铵水溶液稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3次)。用氯化铵、水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂至干。通过硅胶色谱法纯化粗物质(DCM/MeOH作为洗脱液)，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-乙基-6-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺。

步骤5：

在密封容器中将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-乙基-6-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺(90mg,0.24mmol)和1,1'-羰基二咪唑(86.2mg,0.53mmol)加入到四氢呋喃(10ml)中，加热至105℃过夜。用EtOAc和氯化铵水溶液稀释该反应混合物，用EtOAc萃取(3次)。用氯化铵、水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂至干。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH作为洗脱液)、然后通过制备型HPLC纯化粗物质，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-乙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₂₂N₄O₂.399.2(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝4.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.97–7.89(m,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),3.19–3.00(m,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H),0.52(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例117

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

将4-溴-2-氯苯胺(5000mg,24.22mmol)溶于三氟乙酸(40ml)和1,2-二甲氧基乙烷(50ml)，然后在氩气气氛中冷却至0℃。向该混合物中加入2-皮考啉硼烷复合物(12951.34mg,121.08mmol)，然后将该反应混合物加热110℃90分钟。减压除去溶剂，将粗物质溶于1NHCl，在110℃搅拌30分钟。然后用EtOAc和水稀释粗混合物，用EtOAc萃取(3次)。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗物质，使用EtOAc/己烷作为洗脱液，得到4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺。

步骤2：

将4-溴-2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(5280mg,18.3mmol)、3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸、频哪醇酯(4082.76mg,18.3mmol)、PEPPSI"-IPr催化剂(1247.24mg,1.83mmol)、碳酸铯(17889.52mg,54.91mmol)在120mLDME:H₂O(2:1)中的混合物在氩气气氛中加热至90℃。然后冷却该反应混合物，使其分配在水与乙酸乙酯之间。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。用硅胶纯化(己烷/EtOAc)，得到2-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺。

步骤3：

将2-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(200mg,0.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)，在氩气气氛中冷却至0℃。在20分钟内向该反应混合物中缓慢地加入0.5M四氟硼酸硝基鎓(1.84ml)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温。3小时后，将该反应混合物再冷却至0℃，加入0.5M四氟硼酸硝基鎓的环丁砜溶液(1.84ml)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去反应体系的溶剂，将残余物溶于EtOAc，用NaHCO₃水溶液、然后用水、盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到深红色油状物/液体。将该物质溶于2mL乙醇和2mL乙酸。向该溶液中加入锌粉，搅拌该混悬液。搅拌30分钟后，过滤出锌粉，减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO₃水溶液、然后用水、盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥。除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗残余物(己烷/EtOAc作为洗脱液)，得到6-氯-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺，为亮色油状物。

实施例118

按照与实施例117类似的方式合成如下化合物。

C₂₄H₁₉F₃N₄O₂；453.3(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.16–7.97(m,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.73–7.61(m,1H),7.44(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),6.81(d,J＝1.7Hz,1H),3.89–3.58(m,2H),2.39(s,3H),2.22(d,J＝4.6Hz,6H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-69.65(t,J＝8.9Hz).

实施例119

步骤1：4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺

向包含4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(1000mg,2.78mmol,1当量)的烧瓶中加入DMF(15mL,0.2M)、碳酸铯(1.4gm,4.17mmol,1.5当量)和碘甲烷(260μL,4.17mmol,1.5当量)。1小时后，用水使反应停止，使其分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法进行纯化，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(615mg,60％)。¹HNMR(400MHz,cdcl₃)δ7.81(t,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.40(d,J＝16.8Hz,3H),2.26(d,J＝14.2Hz,3H).

LCMS(m/z+1)373.

步骤2：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含的微波小瓶中4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(610mg,1.64mmol,1当量)加入EtOH(12mL,0.25M)和氯化锡(II)(622mg,3.28mmol,2当量)。将该反应混合物在110℃加热30min。然后将该反应体系在2NNaOH溶液中搅拌20分钟，使其分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法进行纯化，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺。

LCMS(m/z+1)344.02

步骤3：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮

向包含4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(299mg,0.87mmol,1当量)的烧瓶中加入THF(8mL)和CDI(282mg,1.74mmol,2当量)。将该反应混合物在120℃加热2hr。然后真空该反应混合物，将固体与***一起研磨，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为淡黄色固体。

LCMS(m/z+1)370.00.

步骤4:

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入在DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)中的3,5-6-甲基喹啉-5-基硼酸(51mg,0.27mmol,2.5当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)。将该混合物加热至140℃。2hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应混合物，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，减压浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(t,J＝7.1Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)385.23.

实施例120

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基硼酸(72mg,0.32mmol,3当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)和DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。1hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应混合物，用水、饱和NH₄Cl洗涤有机溶液。用MgSO₄干燥后，过滤，减压浓缩至干。通过反相HPLC纯化残余物，得到期望的产物。

1HNMR(400MHz,cd3od)δ7.44(s,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),3.65(s,3H),.90(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,7H),1.95(s,3H).LCMS(m/z+1)338.19.

实施例121

5,7-双(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(72mg,0.32mmol,3当量)、Cs₂CO₃(141mg,0.43mmol,4当量),PEPPSI^TM-IPr催化剂(8mg,0.02mmol,0.1当量)和DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。1hr后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应混合物，用水、饱和NH₄Cl洗涤有机溶液。用MgSO₄干燥后，过滤，减压浓缩至干。用EtOAc洗涤得到的固体。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H)3.11(d,J＝14.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.35–2.23(m,6H),2.15(s,3H).LCMS(m/z+1)339.15.

实施例122

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(40mg,0.11mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-溴-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑11(64mg,0.34mmol,3当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(9mg,0.011mmol,0.1当量)、DBU(101μL,6当量)和DMSO-H₂O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。减压浓缩该反应体系，通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.45(d,J＝0.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),4.02(dd,J＝28.3,7.2Hz,1H),2.43(s,4H),2.27(s,4H),1.96(d,J＝0.7Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H).LCMS(m/z+1)338.22.

实施例123

5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

向包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-腈(130mg,0.30mmol,2.5当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(23mg,0.03mmol,0.1当量)和DBU(253μL,1.69mmol,6当量)，溶于DMSO-H2O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。真空浓缩该反应该体系，然后通过反相HPLC进行纯化。

LCMS(m/z+1)352.99.1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),3.72(s,4H),2.40(d,J＝15.8Hz,4H),2.25(d,J＝16.4Hz,4H).

实施例124

1-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮

向在压力试管中的4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.89g,5.5mmol,1当量)的混合物中加入THF(5mL)和CDI(2.67g,18.5mmol,3当量)。将该混合物在微波反应器中加热至120℃30分钟。真空浓缩该反应体系，通过HPLC纯化，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

LCMS(m/z+1)370.16.

步骤2：N-环丙基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺

向在压力试管中的4-(4-溴-3-碘-5-硝基苯基)-3,5-二甲基异噁唑(1g,2.36mmol,1当量)的混合物中加入NMP(10mL)和环丙基胺(982μL,14.2mmol,6当量)。将该混合物在微波反应器中加热至130℃60分钟。减压浓缩该反应体系，通过快速柱色谱法纯化，得到N-环丙基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺。

LCMS(m/z+1)400.02

步骤3：1-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向在压力试管中的N1-环丙基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-碘苯-1,2-二胺(170mg,0.46mmol,1当量)的混合物中加入THF(5mL)和CDI(223mg,1.38mmol,3当量.)。将该混合物在微波反应器中加热至120℃30分钟。减压浓缩该反应体系，通过HPLC纯化，得到1-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮LCMS(m/z+1)396.3.

步骤4:

向包含1-环丙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(25mg,0.063mmol,1当量)的微波小瓶中加入3,5-6-甲基喹啉-5-基硼酸(71mg,0.38mmol,6当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(11mg,0.013mmol,0.1当量)和DBU(76μL,0.51mmol,8当量)，溶于DMSO-H2O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波反应器中加热至140℃30分钟。通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.10–7.98(m,1H),7.93(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),6.85(d,J＝1.7Hz,1H),4.57(s,0H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),1.93(dt,J＝7.0,3.4Hz,1H).LCMS(m/z+1)411.24.

实施例125和实施例126

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.28mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-氯-6-(三氟甲基)喹诺酮(140mg,0.56mmol,2当量)、Cs2CO3(450mg,1.41mmol,5当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(45mg,0.056mmol,0.2当量)，溶于DME-H2O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。真空浓缩该反应体系，通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97–7.76(m,1H),7.56(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)425.38

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(ddd,J＝20.6,4.3,1.6Hz,1H),8.69–8.48(m,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,0H),8.19(d,J＝9.0Hz,0H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,0H),7.72(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,4.3Hz,0H),7.12(dd,J＝32.1,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝10.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)425.38.

实施例127和实施例128

(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

(R)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

使用HPLC手性分离来分离粗产物，得到两种阻转异构体。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.00(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97–7.76(m,1H),7.56(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)425.38.

实施例129

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.08mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-溴-6-(三氟甲基)喹啉(68mg,0.24mmol,3当量)、Cs₂CO₃(105mg,0.33mmol,4当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(11mg,0.016mmol,0.2当量)，溶于DME-H₂O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。真空浓缩该反应体系，然后通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.28(s,1H),8.30–8.19(m,1H),7.98(ddd,J＝8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.3,6.9,1.2Hz,1H),7.59–7.44(m,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),2.54(s,4H),2.41(s,3H),2.25(s,4H).LCMS(m/z+1)385.22

实施例130

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲氧基)喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(52mg,0.14mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-溴-6-(三氟甲氧基)喹啉(124mg,0.42mmol,3当量)、Cs2CO3(230mg,0.70mmol,5当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(9.5mg,0.014mmol,0.1当量)，溶于DME-H2O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。真空浓缩该反应体系，然后通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.31(d,J＝9.4Hz,1H),8.11–7.83(m,2H),7.59(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(s,1H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H).¹⁹FNMR(376MHz,甲醇-d₄)δ-58.53.LCMS(m/z+1)455.29

实施例131

4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3-甲基喹啉1-氧化物

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲基喹啉-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(30mg,0.08mmol)和mCPBA(100mg,0.58mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用亚硫酸钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，通过反相HPLC纯化。

C22H18N4O3.387.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(d,J＝1.9Hz,1H),10.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.62–8.56(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.63(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.10–7.02(m,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.17(s,3H).

实施例132

(R)-5-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉1-氧化物

C₂₂H₁₈N₄O₃.387.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(d,J＝2.2Hz,1H),10.40(s,1H),8.63–8.48(m,2H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.26–7.15(m,1H),7.05–6.96(m,1H),6.81(t,J＝1.2Hz,1H),2.40(s,3H),2.24(d,J＝7.9Hz,6H).

实施例133

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-78℃在20分钟内将丁基锂(1.6M的己烷溶液,24mL,38mmol)滴加到2-溴吡啶(3.7mL,38mmol在甲基-THF(100mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，加入2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(2.0g,7.7mmol)在20mL甲基-THF中的溶液。将该反应混合物温热至室温，搅拌30分钟，用水猝灭。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(90:9:1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)，得到(2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇，为橙色粉末。

将CDI(1.1g,6mmol)加入到(2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(1.43g,3.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将该反应混合物搅拌3天。用100mL水和100mL乙酸乙酯稀释该反应混合物，超声处理，过滤，得到期望的产物。

C23H19N5O3.414.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(d,J＝1.6Hz,1H),9.79(s,1H),8.49(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,2H),7.80(td,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.58(dt,J＝8.0,1.1Hz,2H),7.30(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,2H),6.86(s,1H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).

按照与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方式、使用溴化2-吡啶基-6-镁制备如下化合物：

实施例134

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基双(6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

GS-694472C₂₅H₂₃N₅O₃.442.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),10.07(s,1H),7.89(d,J＝17.5Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝37.6Hz,2H),6.86(d,J＝1.3Hz,1H),2.50(s,6H),2.27(s,3H),2.08(s,3H).

实施例135

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1:

将甲酯(25g,0.096mol)溶于MeOH(400mL)和1MNaOH(200mL)的混合物，连接空气冷凝器，将该反应体系加热至60℃1.5小时。将反应体系冷却至室温，真空浓缩。然后用少量水稀释残余物，用1MHCl中和至pH6-7。通过真空过滤采集沉淀，溶于MeOH，真空浓缩，得到2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲酸，为棕色粉末。将物质不经进一步纯化使用。

C12H13N3O3248.1(M+1)

将2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲酸(22g,0.089mol)溶于DMF(C＝3.0M)，一次加入HATU(1.3eq)、DIPEA(7eq)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.5eq)，将该反应体系在室温在空气气氛中搅拌1hr。真空浓缩该反应体系，将残余物溶于乙酸乙酯。用NaHCO₃将该溶液洗涤1次，用盐水洗涤3次。真空浓缩粗产物，通过硅胶色谱法纯化，得到2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为浅棕色粉末。

2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(25g,0.086mol)溶于原碳酸四乙酯和AcOH的1:1混合物(总计32mL)，在室温在空气气氛中搅拌1.5hr。在室温真空浓缩该反应混合物，将粗残余物溶于EtOAc。用碳酸氢盐将该溶液洗涤3次，用水洗涤1次，真空浓缩有机层，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，为深色油状物。将粗物质不经进一步纯化使用。

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(23g,0.067mol)溶于THF(80mL,1.0M)，向该反应混合物中加入Boc₂O(2eq),DMAP(0.4eq)和三乙胺(3.5eq)，在室温在空气气氛中搅拌1hr。然后真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(80-100％EtOAc/hex)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯％)，为白色粉末。

将2-溴吡啶(4.5mmol,2eq)溶于2-MeTHF(C＝0.15M)，在Ar气氛中冷却至-78℃。在15分钟内向该溶液中滴加n-BuLi(1.6M,2eq)，将该反应体系在-78℃搅拌1小时。将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1g,2.25mmol)溶于少量2-MeTHF，通过注射器一次加入到该反应体系中，然后将该反应体系缓慢地温热至室温。用水使反应停止，用EtOAc稀释，用盐水洗涤2次，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(300mg,29％)，为黄色粉末，和(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(460mg,56％)，为淡黄色粉末。

在氩气气氛中将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(20mg,0.055mmol)溶于干THF(0.55mL)。滴加溴化仲-丁基镁(1.0M的THF溶液,0.27mL,0.28mmol)，将该反应体系搅拌10分钟。用水使反应停止，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到1-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中间体。将中间体溶于0.5mLEtOH和0.3mL4.0MHCl/二噁烷，加热至65℃1hr。浓缩反应体系，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物。

C₂₂H₂₄N₄O₃393.5(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),9.99(s,1H),8.54(s,1H),7.84(s,2H),7.27(s,1H),7.11(t,J＝1.8Hz,1H),6.71(d,J＝3.1Hz,1H),2.36(d,J＝5.7Hz,3H),2.18(d,J＝5.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,5H),0.80(d,J＝7.2Hz,3H),0.62(d,J＝6.5Hz,2H).

实施例136

4-(环丙基(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(40mg,0.11mmol)溶于干THF(1.1mL)，在rt滴加溴化异丙基镁(0.5M的***溶液,1.1mL,0.55mmol)，将该反应体系搅拌10分钟。用水使反应停止，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到环丙基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中间体。将中间体溶于1.0mLEtOH和0.7mL4.0MHCl/二噁烷，在65℃加热2小时。然后浓缩反应体系，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C21H20N4O3377.3(M+1)

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.73(s,1H),8.54(s,1H),7.92(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.81(s,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,1H),0.54(d,J＝5.6Hz,3H),0.29(d,J＝10.3Hz,1H).

实施例137

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(20mg,0.055mmol)溶于干THF(0.5mL)，滴加溴化乙基镁(1.0M,0.27mL,0.27mmol)。将该反应该体系在r.t.搅拌10分钟，然后加入EtOH(1mL)和4.0MHCl/二噁烷(0.5mL)的混合物，将该反应该体系加热至65℃3小时。浓缩该反应体系，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C20H20N4O3365.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.89(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,2H),7.35(s,1H),6.97(s,1H),6.75(s,1H),2.42(d,J＝9.1Hz,2H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例138

4-(环戊基(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在氩气气氛中将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加氯化环戊基镁(2.0M,0.14mL,0.28mmol)，将反应体系搅拌10分钟，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应混合物萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩。将残余物溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷(0.75mL)，加热至65℃2小时。浓缩反应体系，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C23H24N4O3.405.2(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝5.3Hz,1H),10.03(s,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),6.80(s,1H),3.55–3.45(m,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.69–1.60(m,2H),1.55(dd,J＝11.5,5.4Hz,3H),1.46(d,J＝7.7Hz,1H),1.31(d,J＝11.1Hz,1H),1.12(s,1H).

实施例139

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)戊-4-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将镁金属(20mg,0.82mmol)溶于THF(1.5mL)，滴加(溴甲基)环丙烷(100mg,0.71mmol)，将该反应体系加热至65℃1hr。然后将溴化(环丙基甲基)镁(0.5M,0.83mL,0.41mmol)滴加到(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)在干THF(1.4mL)中的溶液中，冷却至0℃。将反应混合物搅拌10mins，用水猝灭，用EtOAc萃取3次。用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩。将残余物溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷(0.75mL)的混合物，在65℃加热2小时。然后浓缩反应体系，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C22H22N4O3.391.5(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.93(s,1H),8.55(s,1H),7.88(s,2H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),6.75(s,1H),5.82(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),5.00–4.85(m,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),2.10-1.90(m,4H).

实施例140

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,4-三氟-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加溴化(3,3,3-三氟丙基)镁(0.5M,0.55mL,0.28mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩。将残余物溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷(0.75mL)，加热至65℃2小时，浓缩。然后通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C21H19F3N4O3433.4(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),10.05(s,1H),8.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.88(s,2H),7.31(s,1H),6.82(s,1H),6.76(s,1H),2.67(s,1H),2.60(d,J＝4.0Hz,1H),2.32(s,4H),2.16(s,2H),2.13(s,3H).

实施例141

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加溴化异丙基镁(2.0M,0.14mL,0.28mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩。将残余物溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷(0.75mL)，加热至65℃2小时，浓缩。然后通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C21H22N4O3379.3(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.01(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(s,1H),7.91(s,2H),7.41(s,1H),7.15(s,1H),6.74(s,1H),3.17(s,1H),2.37(s,3H),2.33(d,J＝1.7Hz,0H),2.20(s,3H),2.15(s,0H),1.23(d,J＝6.7Hz,1H),0.93(d,J＝6.0Hz,3H),0.65(d,J＝6.9Hz,3H).

实施例142

4-(环丁基(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加氯化环丁基镁(0.5M,1.1mL,0.55mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到环丁基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中间体。将该中间体溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷，加热至65℃2小时，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C22H22N4O3391.5(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.93(d,J＝2.6Hz,1H),8.58(s,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.00(s,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),3.82–3.71(m,1H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.19–2.10(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.91(s,1H),1.80(q,J＝9.1Hz,1H),1.67(t,J＝9.7Hz,1H),1.44(q,J＝6.2,3.9Hz,1H).

实施例143

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加氯化新戊基镁(1.0M,0.55mL,0.55mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到1-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-2-基)丁-1-醇中间体。将该中间体溶于EtOH(1.5mL)和4.0MHCl/二噁烷，加热至65℃2小时，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C23H26N4O3407.3(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(d,J＝4.6Hz,1H),9.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(s,1H),7.98(s,2H),7.38(s,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.9Hz,1H),2.51(s,2H),2.35(s,3H),2.17(d,J＝1.0Hz,3H),0.79(s,9H).

实施例144

4-(环己基(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(50mg,0.14mmol)溶于干THF(1.4mL)，冷却至0℃。滴加氯化己基镁(2.0M,0.21mL,0.41mmol)，将该反应体系搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到环己基(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇中间体。将该中间体溶于EtOH(1.5mL)和0.2mL浓HCl，加热至65℃2小时，浓缩，得到期望的产物，为白色粉末。

C24H26N4O3419.8(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝5.7Hz,1H),8.54(t,J＝7.5Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),2.84(d,J＝10.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),2.00–1.72(m,5H),1.55–1.33(m,5H).

实施例145

4-((6-氯吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向冷却至-78℃的2-溴-6-氯吡啶(83mg,0.43mmol)在2-MeTHF(1.5mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M,0.27mL,0.43mmol)，将该反应体系搅拌40mins。将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg,0.22mmol)在2-MeTHF(0.5mL)中的溶液加入到该反应体系中，将该反应体系在-78℃再搅拌10mins，然后用水使反应停止。用EtOAc将反应体系萃取3次，用水将合并的有机层洗涤1次，浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到(6-氯吡啶-2-基)(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(51mg,41％)，为白色固体。将该固体(26.5mg,0.055mmol)溶于EtOH(1mL)和4MHCl/二噁烷(0.5mL)，在65℃加热2小时，然后浓缩，得到期望的产物，为淡黄色粉末。

C23H18ClN5O3448.9(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80–10.72(m,1H),9.87(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(s,1H),6.86(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.10(s,3H).

实施例146

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将2-甲氧基乙醇(25mg,0.33mmol)溶于THF(0.5mL)，冷却至0℃。一次加入氢化钠(8mg,0.33mmol)，使该反应体系达到rt，搅拌10分钟。然后将该反应体系冷却回0℃，加入4-((6-氯吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(24mg,0.04mmol)，密封反应体系，加热至80℃过夜。浓缩反应体系，将残余物溶于EtOH(1.5mL)和4MHCl/二噁烷(0.5mL)，在60℃加热2小时。将该反应体系冷却至rt，过滤以除去钠盐。浓缩滤液，得到期望的产物，为棕色薄膜状物。

C26H25N5O5488.5(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.97(s,1H),8.63(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.28(s,1H),6.89(s,1H),6.81–6.72(m,1H),6.41(s,1H),4.10(d,J＝4.5Hz,2H),3.75–3.61(m,2H),3.15(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).

实施例147

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在2-颈50-mL圆底烧瓶中，在干冰/丙酮浴中将6-溴-2-皮考啉(28.6mg,0.177mmol)在2mL2-甲基四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，同时在氮气气氛中搅拌。向这种搅拌的溶液中滴加1.42M正-丁基锂的己烷溶液(0.12mL,0.17mmol)，将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟。在1mL2-甲基四氢呋喃的溶液中滴加6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(34.8mg,0.0752mmol)。将该反应混合物温热至室温下30分钟，然后用盐水使反应停止，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，保存，用乙酸乙酯将水层萃取3次。用硫酸钠干燥有机层，滗析，浓缩。C31H33N5O5.556.1(M+1).

将粗中间体溶于2mL乙醇，转入微波小瓶。将4M盐酸的二噁烷溶液(0.10mL,0.40mmol)加入到该反应混合物中，密封小瓶，在70℃加热1小时或至反应完成。浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC分离产物，为黄色油状物。

C24H21N5O3.428.0(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(ddd,J＝5.3,1.8,0.9Hz,1H),8.25–8.16(m,2H),7.92(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.73–7.61(m,3H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.42(d,J＝1.5Hz,1H),2.75(s,3H),2.31(s,3H),2.14(s,3H).

实施例148

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((6-乙基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

采用与用于实施例162的类似方法生产中间体(C₃₂H₃₅N₅O₅.570.1(M+1))，将其直接进行脱保护步骤，得到黄色油状物。

C₂₅H₂₃N₅O₃.442.0(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.75–8.68(m,1H),8.29(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.94(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.7,5.4,1.1Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.43(d,J＝1.5Hz,1H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例149

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在2-颈50-mL圆底烧瓶中，将(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(31.5mg,0.0870mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，同时在氮气气氛中搅拌。向该反应混合物中滴加2M氯化苯基镁的四氢呋喃溶液(0.13mL,0.26mmol，将其温热至室温下30分钟。用2M盐酸水溶液使该反应混合物猝灭，用碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯将水层萃取3次，浓缩合并的有机层，直接用于脱保护步骤。C₂₆H₂₄N₄O₃,441.1(M+1).

将粗中间体溶于3mL乙醇，转入微波小瓶。加入4M盐酸的二噁烷溶液(0.10mL,0.40mmol)，密封反应小瓶，在70℃加热1小时。浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC分离产物，为白色固体。

C26H24N4O3.413.1(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.80(ddd,J＝5.6,1.7,0.8Hz,1H),8.38(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.8,5.6,1.2Hz,1H),7.77(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.51–7.41(m,3H),7.37(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.13(s,3H).

实施例150

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-乙基苯基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在2-颈50-mL圆底烧瓶中，将1-溴-3-乙基苯(43.2mg,0.233mmol)在2mL四氢呋喃中冷却至-78℃，同时在氮气气氛中搅拌。滴加1.47M叔-丁基锂的戊烷溶液(310μL,0.456mmol)，将该反应体系搅拌15分钟。在1mL四氢呋喃溶液中，滴加6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(35.0mg,0.0757mmol)。将该反应混合物温热至室温，同时在氮气气氛中搅拌15分钟或直到反应完成。用盐水缓慢地使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，保存，用乙酸乙酯将水层萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，滗析，浓缩。

将粗中间体溶于1mL乙醇，转入微波小瓶。加入4M盐酸的二噁烷溶液(0.100mL,0.400mmol)。密封小瓶，在70℃加热1小时或直到反应完成。浓缩该反应混合物，通过制备型HPLC分离，得到标题化合物。

C26H24N4O3.441.1(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89–8.81(m,1H),8.58(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.08(ddd,J＝7.4,5.8,1.2Hz,1H),7.92–7.83(m,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.47(d,J＝1.5Hz,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).

实施例151

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡啶-2-基)(间-甲苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

采用与用于实施例165的类似方法生产中间体(C₂₇H₂₆N₄O₃,455.1(M+1))，将其即刻用于脱保护步骤，得到黄色固体(7.7mg,23％)。

C₂₅H₂₂N₄O₃.427.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.87(dd,J＝6.0,1.4Hz,1H),8.61(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.16–8.06(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.14(s,3H).

实施例152

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(3-甲氧基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

与用于合成实施例166的化合物类似的方法用于生产该产物，为白色固体。

C₂₅H₂₂N₄O₄.443.0(M+1).¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(m,1H),8.56(bs,1H),8.43(bs,1H),7.72(t,2H),7.34(m,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(m,3H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.75(s,3H),2.25(s,3H),2.10(s,3H).

实施例153

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((7-氟喹啉-2-基)(羟基)(苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯溶于THF(3mL)。在-78℃向该溶液中加入氯化苯基镁溶液(2M的THF溶液,0.508mmol,0.254mmol)。添加后，将该反应体系温热至室温。将该反应体系在相同温度下搅拌17h。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1-3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z462.2(M+1).

在-78℃向7-氟-2-溴喹啉(54.1mg)在THF(2mL)中的溶液中加入BuLi(1.6M,0.25mL)。5min后，在-78℃加入苯基酮(60.0mg)在THF(1mL)中的溶液。将该反应体系即刻温热至室温，搅拌30min。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用AcOEt(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(30mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。用TFA处理粗产物以裂解Boc基团。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1－3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸酯(18.0mg).叔丁基4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。C₂₆H₂₇N₃O₅.MS.m/z509.2(M+1).

将4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(18.0mg)溶于EtOH(2mL)和4MHCl/二噁烷(2mL)。将该溶液在70℃加热30min。用水(30mL)使该反应混合物猝灭。用EtOAc(30mLx3)萃取整个体系。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(己烷：EtOAc,7:1－3:1)，得到4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯。

C28H21FN4O3.MS.m/z481.1(M+1).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(1,J＝8.7Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.40–7.25(m,5H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H).

实施例154

按照与4-苯甲酰基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯类似的方式合成(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(苯基)(喹啉-2-基)甲醇。

C30H26N4O3.MS.m/z491.2(M+1).

实施例155

实施例156

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲酯

将2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(25g,0.126mol)溶于DCM(400ml)，向其中加入碳酸钾(34.7g,0.25mol)，然后加入甲胺(20.63ml,0.5mol)。在室温在氩气气氛中搅拌反应体系。完成时，用水稀释反应体系，用DCM(3x)萃取，然后用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，为黄色固体。

将2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(25.5g,0.121mol)溶于乙酸(100ml)和DCM(40ml)。在单独的烧瓶中，将溴(7.46ml,0.15mol)溶于乙酸(15ml)。然后将第一种溶液通过加液漏斗缓慢地加入到溴溶液中，将该反应体系搅拌90分钟。此时，将该反应体系倾倒在冰(200g)上。在冰融化后，加入DCM，用DCM(3x)萃取该反应体系，用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，得到5-溴-2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，为亮橙色固体。

将5-溴-2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.1g,96.5mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(24.82g,111.25mmol)、PEPPSI"-IPr催化剂(2.63g,3.86mmol)、碳酸铯(67.96g,208.59mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(100ml)和水(30ml)彼此混合，给该溶液脱气5分钟，然后加热至110℃1小时。然后冷却反应体系，用EtAc和水稀释，用EtAc萃取(3x)。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗物质，使用EtAc/Hex作为洗脱液，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.5g,96％)。

在压力试管中向5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2000mg,6.55mmol)中加入氯化亚锡(3726.66mg,19.65mmol)和乙醇(100ml)。然后将该混悬液在密封容器中加热至120℃90分钟，此时将该反应体系冷却，在EtAc/1NNaOH的混合物中搅拌1小时或直到沉淀形成。过滤沉淀，用EtAc和水稀释粗混合物，用EtAc萃取3x。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM作为洗脱液，得到3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，为深色泡沫体(1.1g,61％)。

在密封压力容器中搅拌3-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(1.1g,4mmol)和1,1'-羰基二咪唑(1.3g,7.99mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。将反应体系加热至100℃，使其反应过夜。第二天减压除去溶剂。将物质在少量DCM中搅拌成淤浆，超声处理，过滤。风干固体，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，为黄白色粉末(417mg,35％)。

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(410mg,1.36mmol)溶于THF(10ml)，向其中加入二碳酸二-叔丁酯97％(593.97mg,2.72mmol)，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(33.25mg,0.27mmol)，最终加入三乙胺(0.57ml,4.08mmol)。将反应体系在室温在氩气气氛中搅拌3小时或直到完成。然后用EtAc和氯化铵水溶液稀释反应体系，用EtAc(3x)萃取。用氯化铵、水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗物质(EtAc/己烷作为洗脱液)，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲酯，为橙色油状物。

实施例157

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(羟基二(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向干燥的氩气净化的烧瓶中加入5mLTHF和2-溴吡啶(0.06ml,0.62mmol)。将反应体系在氩气气氛中冷却至-78℃，然后在10分钟内缓慢地加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(0.43ml)。使锂(Lithio)物质形成30分钟，此时缓慢地加入在0.5mLTHF中的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲酯(50mg,0.12mmol)。将反应体系在-78℃搅拌5分钟，然后温热。当反应容器接近0℃时，用1NHCl猝灭。用EtAc/H₂O稀释反应体系，用1NNaOH碱化至中性。用EtAc(3x)萃取该混合物，然后用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到GS-650721(110mg,21％)。

C₂₄H₂₁N₅O₃；428.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.57–8.50(m,2H),7.89(t,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝6.1Hz,2H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),5.86(d,J＝1.7Hz,1H),2.76(s,3H),2.18(s,3H),1.97(s,3H).

实施例158、实施例159和实施例160

f4-(环戊基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；

4-(二环戊基(羟基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；和

4-(环戊烷羰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在0℃向包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(60mg,0.21mmol,1当量)和THF(3mL)的混合物中加入氯化环戊基镁(0.88mL,1.46mmol,7当量)5min。完成后，使反应停止，用EtOAc萃取，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO4干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),4.66(d,J＝8.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.93–1.80(m,1H),1.76–1.43(m,3H),1.40(s,0H),1.28(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z+1)328.38

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.94–6.68(m,1H),2.53(s,0H),2.53(d,J＝17.1Hz,1H),2.38(s,2H),2.23(s,2H),1.84(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),1.59–1.43(m,6H),1.43–1.31(m,2H).LCMS(m/z+1)396.49

1HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),3.86(t,J＝7.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.02–1.89(m,4H),1.71(td,J＝5.4,3.3Hz,4H).LCMS(m/z+1)326.36

实施例161和实施例162

(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-羟基戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯

在0℃向包含6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(60mg,0.21mmol,1当量)的烧瓶中加入氯化环戊基镁(0.88mL,1.46mmol,7当量,1M己烷)5min。完成后，使反应停止，用EtOAc萃取，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO4干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化，得到GS-646013和GS-646012。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.07–6.91(m,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.81(td,J＝7.0,3.6Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS(m/z+1)288.15

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),3.97(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H).LCMS(m/z+1)288.29

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.86(d,J＝1.5Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.94(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H),1.90–1.74(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,7H).LCMS(m/z+1)316.38

实施例163和实施例164

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-(三氟甲基)喹啉-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

7-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6-(三氟甲基)喹啉1-氧化物

向包含7-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(100mg,0.36mmol,1当量)的微波小瓶中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)喹诺酮(350mg,1.08mmol,3当量)、Cs₂CO₃(704mg,2.16mmol,6当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(98mg,0.14mmol,0.4当量)，溶于DME-H2O(4mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物在微波中加热至120℃30min。真空浓缩该反应体系，通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97–7.76(m,1H),7.56(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.42(s,3H),2.27(s,3H).LCMS(m/z+1)439.4

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.19(s,1H),8.30–8.17(m,1H),8.07–7.85(m,3H),7.67(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.05(s,3H),1.86(s,3H).LCMS(m/z+1)455.26

实施例165

4-(1-环戊基-1-羟基丙基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在0℃向包含酮(25mg,0.077mmol,1当量)的烧瓶中加入溴化乙基镁(0.28mL,0.28mmol,4当量,1M)5min。完成后，使反应停止，用EtOAc萃取，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化。

¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.85(d,J＝1.5Hz,1H),6.78(s,1H),2.41(d,J＝16.9Hz,4H),2.25(d,J＝17.0Hz,4H),2.03–1.68(m,4H),1.50(dtd,J＝29.4,15.0,13.9,7.8Hz,5H),0.76(t,J＝7.4Hz,4H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-136.97(d,J＝6.5Hz).LCMS(M+1)355.96

实施例166

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向包含7-氯-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(16mg,0.057mmol,1当量)的微波小瓶中加入3,5-6-甲基喹啉-5-基硼酸(53mg,0.28mmol,5当量)、Cs₂CO₃(111mg,0.34mmol,6当量)和PEPPSI^TM-IPr催化剂(7mg,0.0011mmol,0.2当量)，溶于DME-H₂O(20mL,0.2M,2/1,v/v)。将该混合物加热至140℃。2h后，反应完成。冷却后，用EtOAc萃取该反应体系，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。用EtOAc洗涤得到的固体。通过反相HPLC进行纯化，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝1.8Hz,1H),10.63(s,1H),8.82(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.79–7.56(m,2H),7.40(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),6.77(d,J＝6.6Hz,1H),2.34(d,J＝0.9Hz,3H),2.24(s,3H),2.17(d,J＝0.9Hz,3H).

19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-136.97(d,J＝6.5Hz).LCMS(m/z+1)389.28

实施例167和实施例168

(7R和7S)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

用超临界柱色谱法(JASCOSFC)、使用DAICELAD-H(10mmx250mm,20％MeOH,15mL/min,40℃,15atm)分离实施例166的外消旋体。RT2.733min,1.9mg(GS-649951).RT3.742min,2.6mg.

实施例169

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-7-(羟基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

步骤1：2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

向2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(20g,80.6mol.)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(24.2g,108.9mol.,1.35mmol)中加入1,2-二甲氧基甲烷(120ml)和水(60ml)的溶剂混合物。向上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(3120mg,4.2mmol,0.05当量)和Cs₂CO₃(78.8g,241mol.,3当量)。将该反应混合物在120℃在压力试管中加热2h。然后用EtOAc(100ml)稀释该反应混合物，用盐水(bring)(50mlX2)洗涤。蒸发有机溶剂，将残余物溶于DCM，用combi-快速柱色谱法纯化(产物在50％EtOAc/己烷析出)，得到2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯。

1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.80–6.60(m,1H),3.90(s,4H),2.34(d,J＝8.3Hz,4H),2.20(d,J＝5.5Hz,4H).¹⁹FNMR(377MHz,氯仿-d)δ-96.83–-101.99(m),-105.54(d,J＝13.8Hz).LCMS(m/z+1)265.32.

步骤2：2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯

在氮气气氛中向2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(14g,53mmol,1当量)和TFA(100mL)的混合物中缓慢地加入四氟硼酸酯(9.1g,68.9mmol,1.3当量)。完成后，减压浓缩该混合物。溶解残余物，然后将残余物溶于EtOAc(200ml)，用盐水(30mlX2)洗涤。蒸发有机溶剂。不经进一步纯化使用2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.92(d,J＝5.8Hz,1H),4.24(s,4H),4.07–3.85(m,5H),2.46–2.34(m,4H),2.31–2.22(m,5H).

19FNMR(377MHz,氯仿-d)δ-76.44,-121.12(d,J＝5.7Hz).LCMS(m/z+1)310.2

步骤3：2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯

向包含N-2-氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(16.5g,53.2mol.,1当量)的压力试管中加入EtOH(200mL)和氯化锡(II)(20.2g,107mol.,2当量)。将该反应体系在130℃加热3h。然后将该反应体系在2NNaOH溶液中搅拌20分钟，然后分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱法进行纯化，得到2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(5700mg,39％).LCMS(m/z+1)270.2.

步骤4:

向冷却至-78℃的包含2-溴吡啶(pridine)(135μL,1.37mmol,7当量)和THF(3mL)的烧瓶中加入BuLi(0.86mL,1.37mmol,7当量)。30min后，向该反应混合物中加入溶于THF(2mL)的6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(60mg,0.197mmol,1当量)。完成后，使反应停止，用EtOAc萃取，用水、饱和NH₄Cl洗涤。用MgSO₄干燥后，过滤，浓缩至干。通过反相HPLC进行纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(dd,J＝5.3,1.6Hz,2H),8.13(t,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(dd,J＝7.6,5.3Hz,2H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H).19FNMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.88,-137.06.LCMS(m/z+1)431.92

实施例170、实施例171和实施例172

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-7-(羟基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；

7-((1H-咪唑-1-基)二(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；和

7-(二(吡啶-2-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

或者，由(2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯基)二(吡啶-2-基)甲醇制备标题化合物。向包含(2,3-二氨基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-氟苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(50mg,0.12mmol,1当量)的微波小瓶中加入THF(5m)和CDI(30mg,0185mmol,1.5当量)。在微波反应器中将该混合物加热至120℃30分钟。真空浓缩该反应体系，通过HPLC纯化。

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(ddt,J＝5.4,1.6,0.7Hz,2H),8.33–8.14(m,2H),7.92(dt,J＝8.1,0.9Hz,2H),7.68(ddt,J＝7.3,5.4,0.9Hz,2H),6.39(d,J＝6.4Hz,1H),2.24(s,4H),2.06(s,4H).19FNMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.95,-136.55(d,J＝6.2Hz).

LCMS(m/z+1)431.92

1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.50(t,J＝1.5Hz,0H),8.67(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.96–7.79(m,1H),7.54(t,J＝1.8Hz,0H),7.47(ddd,J＝7.7,4.7,0.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.92(d,J＝6.3Hz,0H),2.23(d,J＝0.9Hz,1H),2.05(d,J＝0.9Hz,1H).

19FNMR(377MHz,甲醇-d4)δ-77.74,-134.19(d,J＝6.2Hz).LCMS(m/z+1)482.17

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dt,J＝4.8,1.3Hz,1H),6.98(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.50(ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝6.5Hz,1H),5.16(s,1H),1.44(d,J＝0.9Hz,2H),1.27(d,J＝0.8Hz,2H).¹⁹FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-78.29,-128.15,-140.19(d,J＝6.3Hz).LCMS(m/z+1)416.19.

实施例173和实施例174

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-羟基-2,4-二甲基戊-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-异丁酰基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(100mg,0.35mmol)溶于5mLTHF，在室温搅拌，然后添加溴化异丙基镁(0.87mL,2.0mmol)。在1小时间隔添加Grignard，直到原料耗尽，一旦完成，则用DI水使粗反应混合物猝灭，用乙酸乙酯3x萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，通过HPLC纯化。

C19H25N3O3；344.2(m/z+1).1HNMR(400MHz,cd3od)δ6.88(d,J＝1.4Hz,1H),6.70(s,1H),2.39(s,3H),2.34(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.23(s,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H).

C16H17N3O₃；300.1(m/z+1).¹HNMR(400MHz,cd₃od)δ7.59(s,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,1H),3.68(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).

实施例175

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-1-(吡啶-2-基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在-78℃用n-BuLi(1.5当量)处理6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的溶液。将该反应体系搅拌15分钟，用1MHCl猝灭，浓缩，溶于乙醇(1mL)和4MHCl的二噁烷溶液(0.5mL)，加热至80℃1h。浓缩该反应混合物，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物。

C22H24N4O3.393.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.37(s,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),2.34(m,4H),2.15(s,3H),1.37–1.22(m,4H),1.22–1.01(m,1H),0.80(t,J＝7.0Hz,4H).

实施例176

将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.79mmol)和对-甲苯磺酰基甲基异腈(183.95mg,0.94mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，加入1MHCl水溶液(3mL)和浓HCl(3mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙醛。

在0℃将溴化乙基镁(3M,0.61mL,1.84mmol)加入到2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基-2-(吡啶-2-基)乙醛(120mg,0.31mmol)在甲基-THF中的溶液中。15min分钟后，用1MHCl使该反应混合物猝灭，浓缩，通过反相HPLC纯化该物质，得到主要非对映异构体4-(1,2-二羟基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

4-(1,2-二羟基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮.

C21H22N4O4.395.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.73–10.59(m,1H),9.81(s,1H),8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),6.77(s,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),1.40–1.14(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).

将戴斯-马丁高碘烷(90mg,0.24mmol)加入到4-(1,2-二羟基-1-(吡啶-2-基)丁基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(50mg,0.12mmol)在二氯甲烷和THF的混合物中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌72h，浓缩，通过反相HPLC纯化。将部分该产物溶于浓HCl(0.1mL)和乙醇(1mL)，在80℃加热3h，浓缩，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C21H20N4O4.393.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.87(s,1H),8.62–8.39(m,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.27(m,1H),6.83(s,1H),6.40(s,1H),2.83(dd,J＝18.2,8.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.07(s,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例177

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(5,5,5-三氟-1,2-二羟基-1-(吡啶-2-基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

同样使用溴化三氟甲基乙基镁替代溴化乙基镁制备如下两种非对映异构体。

主要非对映异构体：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄.463.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.67(s,1H),9.80(d,J＝6.8Hz,1H),8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),6.76(s,1H),4.58(d,J＝9.9Hz,1H),2.40-2.50(m,2H),2.42–2.30(m,3H),2.13(s,3H),1.48(m,2H).

次要非对映异构体：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄.463.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.59(s,1H),10.03(s,1H),8.56(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.07(s,1H),2.40(m,2H)2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.65(d,J＝15.9Hz,2H).

实施例178

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟-1-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在氮气气氛中将6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)、五氟碘乙烷(350mg,1.42mmol)和DMF的溶液冷却至-15℃。加入四(二甲氨基)乙烯(0.33mL,1.42mmol)，用日光灯照射该反应混合物。形成浓稠沉淀，30分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤。用水洗涤滤液，浓缩有机层，溶于乙醇(3mL)和4MHCl的二噁烷溶液(1mL)，加热至70℃1h。浓缩该反应混合物，通过反相HPLC纯化，得到期望的产物，为白色粉末。

C15H12F5N3O3.378.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.0Hz,1H),10.82(s,1H),7.14–6.64(m,3H),5.64–5.45(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H).

实施例179

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

同样由三氟碘甲烷制备如下化合物，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色粉末。

C14H12F3N3O3.328.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95–10.85(m,1H),10.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.11–7.00(m,1H),6.90(dd,J＝13.1,3.6Hz,2H),5.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H).

实施例180

4-(1,6-二羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基)己基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

从上述系列反应体系在分离如下化合物，为副产物：

C₂₃H₂₄N₄O₅.437.1(M+1).¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(d,J＝1.9Hz,1H),9.89(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.85–6.77(m,1H),6.41(d,J＝1.5Hz,1H),3.27(t,J＝6.5Hz,2H),2.82(ddd,J＝17.9,8.6,6.2Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.07(s,3H),1.55–1.34(m,2H),1.29(td,J＝8.8,4.6Hz,2H).

实施例181

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-乙氧基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

按照类似方式，使用乙基乙烯基醚替代2,3-二氢-2H-吡喃得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C22H24N4O4.409.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(d,J＝2.1Hz,1H),9.72(s,1H),8.69–8.55(m,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(d,J＝1.5Hz,1H),4.50(q,J＝6.1Hz,1H),3.62–3.44(m,1H),3.26–3.09(m,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.02–0.85(m,6H).

实施例182

1-(6-(2-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二吖庚因-6-基)乙酰基)肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-基亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-3H-吲哚-1-鎓

将2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二吖庚因-6-基)乙酸(7mg,0.018mmol)溶于1mlDMF，向该溶液中加入HATU(10mg,0.027mmol)，将该反应混合物在RT搅拌30mins，然后在RT向该反应混合物中加入1-(6-肼基-6-氧代己基)-3,3-二甲基-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-基亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-3H-吲哚-1-鎓(5mg,0.009mmol)。将该反应体系在RT搅拌过夜。然后蒸发溶剂，用制备型HPLC纯化残余物，得到3.6mg产物1-(6-(2-(2-((6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二吖庚因-6-基)乙酰基)肼基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-2-((1E,3E,5E)-5-(1,3,3-三甲基二氢吲哚-2-基亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-3H-吲哚-1-鎓。

C₅₁H₅₆ClN₈O₂S.879.4(M-1).¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ7.18-7.10(m,2H),6.44-6.38(m,4H),6.35-6.28(m,4H),6.22-6.17(m,5H),5.58-5.45(m,1H),5.23-5.17(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.48(s,3H),2.22(s,3H),1.60(s,3H),1.38(s,3H),1.23-1.20(m,2H),0.82-0.65(m,4H),0.62-0.60(m,12H),0.54-0.48(m,2H).

实施例183

4-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

与用于6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方法、应用6-溴-2-N,N-二甲基氨基吡啶作为原料用于生产中间体(C₃₂H₃₆N₆O₅,585.2(M+1))，将其直接用于脱保护步骤，得到标题化合物，为黄色油状物。

C₂₅H₂₄N₆O₃.457.1(M+1).¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(ddd,J＝5.4,1.7,0.9Hz,1H),8.30(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.03(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),7.78(ddd,J＝7.7,5.3,1.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),6.58(d,J＝1.5Hz,1H),3.20(s,6H),2.30(s,3H),2.13(s,3H).

实施例184

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(吡啶-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方法用于合成中间体(C₃₂H₃₁F₃N₄O₅,609.2(M+1))，将其直接用于脱保护步骤，得到黄色固体。

C25H19F3N4O3.481.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.77–8.69(m,1H),8.22(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.72(ddt,J＝9.2,6.6,3.1Hz,3H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),6.43(d,J＝1.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H).

实施例185

4-((4-氯苯基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

与6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方法用于合成中间体(C₃₁H₃₁ClN₄O₅,575.2(M+1))，将其直接用于脱保护步骤，得到黄色固体(9.8mg)。

C₂₄H₁₉ClN₄O₃.447.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.71(ddd,J＝5.3,1.7,0.9Hz,1H),8.19(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.33–7.28(m,2H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),2.29(s,3H),2.12(s,3H).

实施例186

4-((6-氨基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在2-颈50-mL圆底烧瓶中，将2-氨基-6-溴吡啶(265.5mg,1.535mmol)和1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(329.9mg,1.532mmol)在2-甲基四氢呋喃(12mL)中的溶液冷却至-78℃，同时在氮气气氛中搅拌。分4等分部分滴加正丁基锂(1.42M的己烷溶液,3.26mL,2.30mmol)(期间等待5分钟)，最终添加后将该反应混合物搅拌30分钟。滴加6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(300.8mg,0.6504mmol)在2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌45分钟，同时温热至室温或直到反应完成。用盐水使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，保存，用乙酸乙酯萃取水层(3次,各40mL)。合并有机部分，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将粗产物直接用于脱保护步骤。C₂₅H₂₄N₆O₃.457.2(M+1).

将粗物质溶于乙醇(15mL)，转入微波小瓶。加入盐酸(4M的二噁烷溶液,1.6mL,6.4mmol)，密封反应小瓶，在70℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，得到棕色油状物，将其与二氯甲烷一起研磨。将剩余的油状物溶于乙腈，浓缩，得到黄白色固体，通过制备型HPLC进一步纯化，得到黄色油状物。

C₂₃H₂₀N₆O₃.429.1(M+1).Rf＝0.2，在20％MeOH:DCM中.¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.67(ddd,J＝5.0,1.8,0.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.70(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.47(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),6.97(dd,J＝9.0,1.0Hz,1H),6.66(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.42(d,J＝1.5Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H).

实施例187

1-乙酰基-4-((6-氨基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向用隔片封盖的微波小瓶中在氮气气氛中将在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的4-(二甲基氨基)吡啶(5.8mg,0.047mmol)和三乙胺(9μL,0.07mmol)冷却至0℃。加入乙酐(4.4μL,0.047mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后向该反应混合物中滴加4-((6-氨基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(10mg,0.023mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的溶液。将该反应体系温热至室温下30分钟(或直到完成)。用水使反应停止，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用乙酸乙酯萃取有机层(3次，各20mL)。采集有机级分，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC分离产物，得到澄清油状物。

C₂₅H₂₂N₆O₄.471.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.02–7.93(m,1H),7.85(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.52–7.43(m,1H),6.98(dd,J＝9.2,1.0Hz,1H),6.68–6.61(m,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),2.70(s,3H),2.30(s,3H),2.11(s,3H).

实施例188

4-((6-氨基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1-(环丙烷羰基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

使用与1-乙酰基-4-((6-氨基吡啶-2-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮类似的方法。

C₂₇H₂₄N₆O₄.497.2(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.68(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.69(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.25–7.08(m,2H),6.98(dd,J＝8.9,1.0Hz,1H),6.65(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),3.48(ddd,J＝8.0,4.6,3.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),1.21(dt,J＝5.2,3.4Hz,2H),1.15–1.06(m,2H).

实施例189

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟基(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在50-mL2-颈圆底烧瓶中将6-溴-N-甲基吡啶-2-胺(41.5mg,0.222mmol)和氯三甲基硅烷(29μL,0.23mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。将该浑浊的白色混悬液在氮气气氛中在室温搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷却至-78℃，随后滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.23mL,0.37mmol)，将该溶液搅拌30分钟。滴加6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液(1mL)，将该反应体系温热至环境温度，搅拌20分钟或直到反应完成。用盐水使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，中和水层，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机级分在硫酸钠上干燥，倾倒并浓缩。将粗中间体直接用于脱保护步骤。C₃₁H₃₄N₆O₅.611.3(M+1).

在微波小瓶中，将粗中间体溶于乙醇(3mL)，加入4M盐酸的二噁烷溶液(1mL)。密封小瓶，在65℃加热1小时。浓缩该反应混合物，过滤，通过制备型HPLC纯化标题化合物，得到黄色固体。

C₂₄H₂₂N₆O₃.443.1(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.70(ddd,J＝5.0,1.8,0.9Hz,1H),8.03(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),3.06(s,3H),2.28(s,3H),2.10(s,3H).

实施例190

4-((6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

向2-溴-5-氟-6-甲基-2-吡啶(411mg,2.16mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入BuLi(0.86mL,2.16mmol,2.5M的THF溶液)，将该溶液在-78℃搅拌1h。向6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-皮考啉酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入锂盐(lithiate)溶液，将该溶液在-78℃搅拌1h。加入NH₄Cl水溶液，用EtOAc(200mL)萃取该溶液。用盐水洗涤有机溶液，用Na₂OS₄干燥。除去溶剂，将残余物与0.8mL4NHCl的二噁烷溶液一起溶于EtOH(6mL)。将该溶液在微波下在70℃加热1h。除去溶剂，通过HPLC纯化残余物，得到4-((6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₁₉BrFN₅O₃.MSm/z523.9(M+1).

实施例191

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将上述得到的4-((6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和Pd/C(5％100mg)在MeOH(10mL)中的混合物在H₂气囊气氛中搅拌1h。过滤反应混合物，浓缩滤液至干。通过HPLC纯化残余物，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羟基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₂₄H₂₀FN₅O₃.MSm/z446.02(M+1).¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.56(ddd,J＝5.1,1.8,0.9Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),7.49(ddd,J＝7.6,5.0,1.1Hz,1H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),6.59(t,J＝1.8Hz,1H),2.53(d,J＝3.0Hz,3H),2.30(s,3H),2.13(s,3H).

实施例192

4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺

向4-溴-2-硝基-苯胺(150g,0.691mol,1.0eq)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(169g,0.725mol,1.05eq)在1,2-二甲氧基乙烷(1.5L)和水(700mL)的混合物中的溶液中加入PdCl₂(dppf)(56g,69mmol,0.1eq)和K₂CO₃(190g,1.38mol,2.0eq)。将该反应混合物在95℃加热过夜。用EtOAc(3L)稀释该反应混合物，用盐水(2x500mL)洗涤。蒸发有机溶剂，用硅胶快速色谱法纯化残余物(PE/EA＝10:1-1:1)，得到150g4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺，为红色固体。

C₁₁H₁₁N₃O₃.234.2(M+1)

实施例193

4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺

向化合物4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺(334g,1.43mol,1.0eq)在乙醇(3.3L)中的溶液中加入碘(726g,2.8mol,2.0eq)和硝酸银(485g,2.8mol,2.0eq)。将该反应混合物在rt搅拌过夜，过滤，蒸发滤液至干。将残余物溶于EtOAc(5L)，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到残余物，通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE/EA＝4:1-3:1)，得到化合物393g4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺，为橙色固体。

C₁₁H₁₀IN₃O₃.360.1(M+1)

实施例194

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺

向4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(393g,1.09mol,1.0eq)在乙醇(4L)中的溶液中加入氯化锡(II)(1.03kg,5.46mol,5.0eq)。将该反应混合物在75℃搅拌10h。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc(5L)，用1N氢氧化钠(3x1L)洗涤(应过滤沉淀出的固体)。用Na₂SO₄干燥有机相，除去溶剂，得到残余物。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(PE/EA＝2:1-3:2)，得到253g5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺，为浅棕色固体。

C₁₁H₁₂IN₃O.330.1(M+1)

实施例195

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

在80℃用羰基二咪唑(187g,1.15mol,1.5eq)和DMAP(47g,384mmol,0.5eq)在THF(2.5L)中将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(253g,0.77mol,1.0eq)处理16h。通过过滤得到沉淀。将固体与EA/PE(1/1)一起研磨，得到197g6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，为白色固体。

C₁₂H₁₀IN₃O₂356.1(M+1)^.1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),10.91(s,1H),7.23(s,1H),5.86(s,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H).

实施例196

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

给6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(166g,468mmol1.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(19g,5％mol)、KOAc(92g,935mmol,2eq)和双频哪醇酸二硼(bispinacolatodiboron)(237g,935mmol,2.0eq)在脱气的二噁烷(3.5L)中的混合物中充氮气。将该反应混合物在120℃在N₂气氛中加热过夜。然后浓缩该反应混合物，干燥上硅胶，通过快速色谱法纯化(PE/EA＝10:1-3:1)，得到72g6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。

C₁₈H₂₂BN₃O₄.356.0(M+1)¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),9.84(s,1H),7.04(s,1H),6.97(s,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H).

实施例197

4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺

将4-溴-2-硝基苯胺(1g,4.6mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(2g,9.2mmol)加入到1,2-二甲氧基甲烷(12ml)和水(6ml)的溶剂混合物中。向上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(312mg,0.46mmol)和CsCO₃(4.5g,13.8mmol)。将该反应混合物在120℃加热30min。然后用EtOAc(100ml)稀释该反应混合物，用盐水(bring)(50mlx2)洗涤。蒸发有机溶剂，将残余物溶于DCM，用快速柱色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺。

实施例198

4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺

将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-硝基苯胺(1g,4.6mmol)加入到EtOH(50ml)中，向该混合物中加入I₂(1.4g,5.5mmol)和AgNO₃(0.94g,5.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将残余物溶于EtOAc(50ml)，用盐水(30mlx2)洗涤。蒸发有机溶剂，将残余物溶于DCM，用快速柱色谱法纯化(产物在35％EtOAc/己烷析出)，得到4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺。

实施例199

5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺

将4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(0.9g,2.5mmol)加入到EtOH(50ml)中，向该混合物中加入SnCl₂(2.4g,12.5mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌7h。蒸发溶剂，然后将残余物溶于EtOAc(100ml)，用1NNaOH(100mlX3)洗涤。蒸发有机溶剂，将残余物溶于DCM，用combi-快速柱色谱法纯化(产物在60％EtOAc/己烷析出)，得到5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺。LCMSm/z[M+H]⁺C11H12IN₃O理论值：330.00.测定值330.03¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ2.21(s,3H),2.39(s,3H),7.16(d,1H),7.62(d,1H).

实施例200

6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(15g,45.6mmol,1.0eq)、DMAP(2.9g,22.7mmol,0.5eq)和羰基二咪唑(11.0g,68.4mmol,1.5eq)在THF(200mL)中的混合物回流3h。将该反应体系冷却至室温，通过快速柱色谱法纯化，得到固体，其包含一些咪唑和DMAP。将该固体与THF(2x)一起研磨，过滤，得到6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。LC-MS：354.0[M-H]^-1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(brs,2H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),2.37(s,3H),1.78(s,3H).

实施例201

生化α测定

使用基于珠粒的放大发光邻近均匀测定法(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)(ALPHA)测定布罗莫结构域BRD4_I与乙酰化组蛋白H4肽结合。包含组蛋白H4的氨基酸1-18的合成肽在赖氨酸5、8、12、16上被乙酰化且与生物素缀合(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)，其购自Millipore。表达BRD4_I并且从大肠杆菌(Escherichiacoli)中纯化为N-末端His₆-标记的蛋白质。镍-螯合物α受体珠(PerkinElmer)用于特异性结合BRD4_1，且使用α链霉抗生物素供体珠(PerkinElmer)，因为它们特异性识别生物素化H4肽。BRD4_1与所述肽结合导致供体和受体珠邻近，这导致α信号增加，而这种蛋白质-肽与小分子抑制剂的相互作用被破坏导致α信号减少。在50mMHepes(pH7.5)、150mMNaCl、0.1mg/mlBSA、0.01％(v/v)Brij、0.5％(v/v)DMSO、200nMH4肽和15nMBRD4_1蛋白质中进行测定。在25℃下60分钟的测定反应时间后，使用20μg/ml链霉抗生物素供体珠和20μg/ml镍-螯合物受体珠测定结合。使用Envision平板读出器(Ex：320nm；Em：570nm；Ex时间：180ms)检测α信号。基于阳性(2μMI-BET)和阴性(DMSO)对照校准数据，且根据剂量响应曲线与4-参数方程拟合计算IC₅₀值。全部IC₅₀值表示4次测定的最小值的几何平均值。这些测定一般产生3-倍于所报道的平均值内的结果。

生化HTRF测定

使用均匀时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测定两种串联布罗莫结构域BRD4_I和BRD4_2与乙酰化组蛋白H4肽结合。包含组蛋白H4的氨基酸1-18的合成肽在赖氨酸5、8、12、16上被乙酰化且与生物素缀合(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)，其购自Millipore。表达BRD4_I和BRD4_2并且从大肠杆菌中纯化为N-末端His₆-标记的蛋白质。XL665标记的抗-His抗体(Cisbio)用于特异性结合BRD4，且使用穴状化合物标记的链霉抗生物素蛋白质，因为它们特异性识别生物素化H4肽。BRD4与所述肽结合导致FRET信号增加，而这种蛋白质-肽与小分子抑制剂的相互作用被破坏导致FRET信号减少。在如下针对每种BRD4同种型的浓度下在50mMHepes(pH7.5)、150mMNaCl、0.1mg/mlBSA、0.01％(v/v)Brij、0.5％(v/v)DMSO和200nMH4肽中进行测定：60nMBRD4_1和120nMBRD4_2。在25℃下60分钟的测定反应时间后，使用2nM穴状化合物标记的链霉抗生物素和10nM抗-His-XL665抗体测定结合。使用Envision平板读出器(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs延迟和200μs读取窗)检测TR-FRET信号。基于阳性(2μMI-BET)和阴性(DMSO)对照校准数据，且根据剂量响应曲线与4-参数方程拟合计算IC₅₀值。全部IC₅₀值表示4次测定的最小值的几何平均值。这些测定一般产生3-倍于所报道的平均值内的结果。

BRD4-1配体KI和BRD4-2配体KI测定：

使用均匀时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测定两种串联布罗莫结构域BRD4-I和BRD4-2与Cy5标记的探针/配体(化合物201-A)结合。

标记的配体特异性结合BRD4-1和BRD4-2，且其可以被共享类似或重叠结合位点的小分子抑制剂替代。表达BRD4-I和BRD4-2并且从大肠杆菌中纯化为N-末端His₆-标记的蛋白质。Eu-穴状化合物标记的抗-His抗体(PerkinElmer)用于特异性结合BRD4。BRD4与标记的探针/配体结合导致FRET信号增加，而这种来自BRD4的标记的配体被小分子抑制剂替代导致FRET信号减少。在如下针对每种BRD4同种型的浓度下在50mMHepes(pH7.5)、150mMNaCl、0.1mg/mlBSA、0.01％(v/v)Brij、0.5％(v/v)DMSO和10nM标记的配体中进行测定：2nMBRD4-1和0.5nMBRD4-2。在25℃下60分钟的测定反应时间后，使用2nMEu-穴状化合物标记的抗-His抗体测定结合。使用Envision平板读出器(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs延迟和200μs读取窗)检测TR-FRET信号。基于阳性(2μMI-BET)和阴性(DMSO)对照校准数据，且根据剂量响应曲线与4-参数方程拟合计算IC₅₀值。全部IC₅₀值表示4次测定的最小值的几何平均值。使用用于竞争性抑制剂作用模式的Cheng和Prusoff方程将IC50值转化成Ki值(BRD4-抑制剂复合物的解离常数)。这些测定一般产生3-倍于所报道的平均值内的结果。

384-孔格中的MT-4增殖测定

在标准化高流通量384-孔测定格中测试化合物。使用BiomekFXWorkstation在聚丙烯384-孔培养板中用100％DMSO进行3-倍顺序稀释每种化合物并且将0.4μL化合物加入到包含40μLRPMI培养基的测定培养板中。使用每种化合物的10种浓度以水平模式安排化合物且每个培养板中加入8种化合物。由于低DMSO耐受性，所以最终DMSO浓度始终不超过0.5％(v/v)。每个测定培养板包含RPMI-1640中的10μM嘌罗霉素和0.5％DMSO分别作为阳性对照和阴性对照。使用BiotekuFlowWorkstation(Biotek,Winooski,VT)每个孔加入35μL体积的MT-4细胞(HTLV-1转化的人T淋巴母细胞样细胞，NIHAidsReagent程序)且每个孔2,000个细胞，随后将培养板在37℃在设定在5％CO2和90％湿度的温育箱中温育5天。

5天后，使用BiotekuFlowWorkstation将22μLCellTiterGlo(Promega)加入到测定培养板中。随后将培养板置于PerkinElmerEnvision培养板读出器上5分钟，然后读取发光信号。根据导致发光信号减少50％的化合物浓度计算CC₅₀值，所述导致发光信号减少50％的化合物浓度是毒性测量值，且其通过非线性回归、使用PipelinePilot软件(Accelrys,SanDiego,CA)计算。

c-Myc减量调节和存活率测定

使用MesoScaleDiagnostic(MSD)技术的酶联免疫吸附测定法用于检测MM1S细胞(ATCC)中产生的c-Myc的水平。在补充了10％FBS(Hyclone)、1％青霉素-链霉素(Cellgro)、2-巯基乙醇(Gibco)的RPMI-1640培养基(Corning)中培养MM1S细胞，并且以40K细胞/孔的密度接种在384-组织培养物处理的过滤结合培养板(Millipore)上，所述培养板中包含100μl培养基体积中的递增浓度的小分子抑制剂或DMSO(0.4％)。在24hrs温育时间后，裂解细胞(补充了蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Thermo)的1X裂解缓冲液(Thermo))并且离心培养板(1000rpm,1min)以便将c-Myc俘获在包被了单克隆c-Myc抗体(Origene)的MSD培养板上。洗涤测定孔(3XInvitrogen洗涤缓冲液)并且用多克隆c-Myc抗体(Abcam)和MSD检测抗体探测，以便检测MSD平台上的c-Myc水平。基于标准曲线，使用重组c-Myc蛋白(Prosci)以pg/ml报告c-Myc俘获值。根据剂量响应曲线与4-参数方程拟合计算EC50值。全部EC50值表示4次测定的最小值的几何平均值。这些测定一般产生3-倍于所报道的平均值内的结果。

对于MM1S细胞系中的细胞存活率，将细胞以60K细胞/孔的密度接种在包含递增浓度的小分子抑制剂或DMSO(0.2％)的384-组织培养物处理的培养板(Greiner)。72hr温育后，通过向测定培养板中添加CellTiterGlo(Promega)分析细胞的细胞存活率。在室温下15min温育后，用Envision培养板读出器(PerkinElmer)分析来自活细胞的信号。根据剂量响应曲线与4-参数方程拟合计算EC50值。全部EC50值表示4次测定的最小值的几何平均值。这些测定一般产生3-倍于所报道的平均值内的结果。

结果如表1和2中所示。‘n/a’表示对于该化合物未进行测定。

表1

表2

尽管上文描述了具体的实施方案和方面，但是本领域技术人员可以理解，可以研发各种变型和可选方案。因此，上述具体实施方案和方面的含义仅在于示例，而不限定本发明的范围，本发明的范围完全由待批权利要求及其任意和所有的等同方案给出。

Claims

1.式(I)的化合物

其中

R^2a和R^2b各自独立地是H或卤素；

R³是C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基或C₅-C₁₀杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；或-S(O)₂NHR⁴,

下式的部分

其中

R⁶是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基；且R⁷和R⁸一起形成C₁-C₆亚烷基，其具有与R⁶、R⁷和R⁸各自所连接碳的双键，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基基团各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；

X是N-Q或O；

Q是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苄基或取代的苄基；

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的式(Ia)的化合物

其中

R³是

-S(O)₂NHR⁴,

下式的部分

其中

Q是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苄基或取代的苄基；

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a,–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂取代；

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1的式(Ib)的化合物

其中

R³是

-S(O)₂NHR⁴，

下式的部分

其中

R⁶是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基；且R⁷和R⁸一起形成C₁-C₆亚烷基，其具有与R⁶、R⁷和R⁸各自所连接碳的双键，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、苯基、萘基或C₃-C₁₂杂芳基基团各自任选地被1－5个R²⁰基团取代；

R²⁰各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基、卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₃-C₆杂环、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基各自任选地被1－5个卤素、氧代、–OR^a、–C(O)R^a、–C(O)OR^a,–C(O)NR^aR^b、–OC(O)NR^aR^b、–NR^aR^b、–NR^aC(O)R^b、–NR^aC(O)OR^b、–S(O)_0-2R^a、–S(O)₂NR^aR^b、–NR^aS(O)₂R^b、–N₃、–CN或–NO₂取代；

或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1－3任一项的化合物，其中R³是C₅-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基或C₅-C₁₀杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

5.权利要求1－3任一项的化合物，其中R³是下式的部分

其中R⁶是H、OH或卤素；且

R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或C₅-C₁₂杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

6.权利要求5的化合物，其中R⁶是OH。

7.权利要求5的化合物，其中R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆杂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₅-C₁₂杂芳基或C₅-C₁₂杂芳基烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

8.权利要求5的化合物，其中R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基、C₆芳基或C₆杂芳基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

9.权利要求5的化合物，其中R⁷和R⁸各自独立地是C₆芳基或C₆杂芳基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

10.权利要求5的化合物，其中R⁷和R⁸各自独立地是C₁-C₆烷基，其各自任选地被1－5个R²⁰基团取代。

11.化合物，选自下组：

12.化合物，选自下组：

13.药物组合物，包含权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

14.权利要求1-12任一项的化合物在治疗患有对抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的人中的用途。

15.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗患有对抑制包含布罗莫结构域的蛋白质有响应的疾病或病症的人的药剂中的用途。

16.权利要求14或15任一项的用途，其中包含布罗莫结构域的蛋白质是BRD4。

17.权利要求14或15任一项的用途，其中所述疾病或病症是结肠、直肠、***、肺、胰腺、肝、肾、宫颈、胃、卵巢、乳腺、皮肤、脑、脑膜或中枢神经***的实体瘤。

18.权利要求14或15任一项的用途，其中所述疾病或病症是多发性骨髓瘤。

19.权利要求14或15任一项的用途，其中所述疾病或病症是B-细胞淋巴瘤。

20.权利要求14或15任一项的用途，其中所述疾病或病症是弥漫性大B细胞性淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。