CN105101973A - 用于海虱侵染治疗的西拉菌素 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种通过施用有效量的西拉菌素来治疗鱼的寄生虫感染或侵染，特别是海虱感染或侵染的方法。

Description

用于海虱侵染治疗的西拉菌素
技术领域
本发明描述使用西拉菌素(selamectin)治疗鱼中的海虱侵染的组合物和方法。
背景技术
海虱是鱼虱科(Caligidae)管口水蚤目(Siphonostomatoida)中的寄生甲壳类/桡足类，它们以宿主海鱼的粘液、表皮组织和血液为食。Johnson等人，ParasitolRes(2002)88:789–796。海虱是普遍存在的寄生虫，特别是在鲑鱼上，且当大量存在时可导致严重疾病并最终导致宿主死亡。在存在高度集中的鱼类种群的养鱼场中，海虱可对储苗(stock)造成毁灭性的影响。
2006年，鲑鱼的总海洋产量为170万吨，价值84亿美元。参见2008年粮农组织渔业和水产养殖信息及统计服务(FAOFisheriesandAquacultureInformationandStatisticsService2008)、1950年到2006年水产养殖产量(AquacultureProduction1950–2006)。现有的数据表明，海虱成本为€0.1到€0.2kg-1鱼。MarkJCostello，海虱对鲑鱼养殖业的全球经济成本(Theglobaleconomiccostofsealicetothesalmonidfarmingindustry)，JournalofFishDiseases,v.32(1)，第115至118页(2009)。然而，如果没有治疗措施，海虱将使行业花费多至少四倍且很有可能增加到如造成对储苗的显著直接和间接死亡率的水平。Mustafa等人，CanadianVeterinaryJournal42,54–56(2001)。对海虱成本的现存区域估计范围从大西洋加拿大的4％生产值到苏格兰的7到10％。Rae等人，PestManagementScience58,515–520(2002)。显然，上述Costello等人表明对这些国家来说，6％鱼产量值的成本受海虱影响。
迄今为止，可用抗海虱侵染的治疗方案已非常有限，即(大环内酯—苯甲酸埃玛菌素(emamectinbenzoate)；美国专利号US6,486,128B1)，其为可用的唯一显著口服商业治疗。其它杀体外寄生虫化合物已被探索，诸如那些描述在美国专利号US8,128,943B2和美国专利号US6,538,031B1中的化合物，但是还没有出现基于这些公开的成功治疗剂。另外，已对靶向海虱中存在抗原的疫苗组合物进行研究，但是也还没有出现使用疫苗途径的产品。
因此，已被广泛使用，且因此，在海虱种群中的显著耐药性已经出现，被认为与它的大环内酯结构相关，其发生在由大环内酯靶向的其它寄生虫疾病状态中。
因此，需要一种能够治疗鱼(特别是养殖鱼种群)的海虱侵染的新颖制剂，其为安全且选择性地针对靶寄生虫和能够治疗显示埃玛菌素耐药性的海虱种群。
西拉菌素是一种用作狗和猫的局部杀寄生虫剂和驱肠虫剂的大环内酯。西拉菌素(一种属于阿维菌素(avermectin)类的化合物)的抗寄生虫活性公开于国际专利申请WO1994/15944(实例5)中，且目前在市场上以商标名作为伴侣动物(狗和猫)用的局部浇泼。
类似于西拉菌素，埃玛菌素也是一种阿维菌素衍生物和大环内酯。因此，人们将预期针对埃玛菌素所观测到的海虱耐药性会与西拉菌素共存。本发明出乎意料地证实，西拉菌素克服许多与埃玛菌素/相关的缺点和耐药性机制，部分是由于其效价。
发明内容
本发明描述包含西拉菌素的组合物，其用于治疗鱼的寄生虫侵染，特别是体外寄生虫。更特定地来说，所述寄生虫是海虱。因此，根据本发明，提供一种治疗或预防鱼的海虱侵染的方法，其包括向所述鱼或直接向海虱施用西拉菌素及其兽医上可接受的盐。
在本发明的另一方面，西拉菌素能够治疗埃玛菌素(emamectin)耐药性的海虱。在本发明的又一方面，西拉菌素能够治疗天然海虱和埃玛菌素耐药性的海虱两者。
在本发明的又一方面，所述寄生虫侵染是体外寄生虫侵染。仍更特定地来说，所述体外寄生虫是桡足类；具体来说，所述桡足类是海虱。在本发明的另一方面，所述海虱是疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)或鱼虱属(Caligus)种，具体来说，鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirussalmonis)、Caliguscelmensi、短鱼虱(Caliguscurtus)、杜氏鱼虱(Caligusdussumieri)、伸长鱼虱(Caliguselongates)、长尾鱼虱(Caliguslongicaudatus)、智利鱼虱(Caligusrogercresseyi)或Caligusstromii。
在本发明的又一方面，所述鱼是养殖鱼。在本发明的另一方面，所述鱼选自由鲤鱼、金枪鱼、罗非鱼、鳕鱼、比目鱼、鳟鱼以及鲑鱼组成的组。更特定地来说，所述鱼是海鱼。仍然更特定地来说，所述鱼是鲑鱼。
在本发明的一方面，所述西拉菌素组合物是固体组合物。特定地来说，将西拉菌素与至少一种兽用可接受的固体载剂混合以制备浓缩混合物，所述浓缩混合物随后可通过将大量兽用固体载剂添加到所述混合物来稀释。任一固体西拉菌素组合物可与鱼饲料混合。
在另一方面，本发明是针对一种固体组合物，其包含：约50％到95％玉米淀粉、约5％到15％预胶化玉米淀粉、约1％到10％防止粘合的崩解剂(特别是微晶纤维素)、以及约0.1％到5％西拉菌素。在又一方面，所述组合物包含：约70％到90％玉米淀粉、约8％到12％预胶化玉米淀粉、约3％到7％防止粘合的崩解剂(特别是微晶纤维素)、以及约0.1％到3％西拉菌素。在又一方面，所述组合物包含约85％玉米淀粉、约10％预胶化玉米淀粉、约5％微晶纤维素、以及约0.2％到1％西拉菌素，且更特定地来说，约0.3到0.5％西拉菌素。类似地，这些固体玉米淀粉组合物可与鱼饲料混合以获得治疗上有效量的西拉菌素。所述固体西拉菌素组合物可另外包含抗氧化剂。
在本发明的另一方面，所述固体组合物，特定来说，所述玉米淀粉组合物可与鱼饲料组合物以及油、溶剂或其混合物混合，以便于西拉菌素组合物在用药前粘附到所述饲料组合物。
在本发明的另一方面，所述西拉菌素组合物是液体组合物。特定地来说，所述液体组合物包含西拉菌素以及油、溶剂或其混合物中的至少一者。
在另一方面，本发明是针对一种液体组合物，其包含油、西拉菌素和任选的至少一种抗氧化剂。在又一方面，所述油选自植物油、鱼油或其它油中的至少一者。在本发明的一方面，所述油是Miglyol且所述抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚(BHA)和/或丁基化羟基甲苯(BHT)。在本发明的又一方面，所述miglyol是miglyol812。所述液体西拉菌素组合物可与鱼饲料混合以获得治疗上有效量的西拉菌素。
在另一方面，本发明是针对一种液体组合物，例如， 包含至少一种溶剂中的约60mg/mL和120mg/mL西拉菌素。所述组合物另外包含至少一种抗氧化剂。在与鱼饲料混合前，所述产品可用油、溶剂或其混合物进行稀释，以获得治疗上有效量的西拉菌素。
治疗上有效的口服剂量范围在约0.5到700μg/kg/天，更特定地5到300μg/kg/天，更特定地20到200μg/kg/天，以及甚至更特定地50到150μg/kg/天，以及甚至更特定地100μg/kg/天。给药持续时间可从几小时或几天到两年。
在本发明的另一方面，本发明提供一种液体和固体组合物，其包含与用于给鱼口服的鱼饲料混合的西拉菌素。更特定地来说，所述饲料组合物包含脂肪、营养素、碳水化合物和蛋白质中的至少一者。所述饲料组合物与所述固体西拉菌素组合物或所述液体西拉菌素组合物混合。在一方面，所述饲料组合物是丸粒。通过混合将所述液体或固体西拉菌素组合物添加至所述丸粒。所述固体西拉菌素组合物与鱼饲料以及油、溶剂或其混合物混合，以确保所述西拉菌素组合物粘附到所述鱼饲料。
在本发明的又一方面，西拉菌素是通过将所述鱼浸没(即，浴治疗)于包含西拉菌素和水的溶液中而施用给所述鱼。基于总的浴体积计，设想西拉菌素的浓度范围为约0.001ppm到约200ppm，优选地约1ppm到约200ppm，更优选地约10ppm到约150ppm，甚至更优选地约20ppm到约100ppm。在施用期间西拉菌素的浓度取决于治疗的方式和持续时间以及被治疗的鱼的年龄和情况。典型的浸没时间范围是约15分钟到约4小时，特定地来说约30分钟到约1小时。可将西拉菌素溶解或悬浮于所述鱼和海虱的周围水中。所述浴可含有本领域已知的用于制备水溶液的其它常用赋形剂，例如，稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂和增稠剂。
在本发明的又一方面，西拉菌素注入所述鱼中。更特定地来说，西拉菌素是经腹膜内(IP)或经肌肉内(IM)注入鱼中。
在本发明的又一方面，西拉菌素可与附加活性剂组合施用，例如，有机磷酸酯敌敌畏(dichlorvos)(Novartis)和甲基吡啶磷(Azamethiphos)(Novartis)、或过氧化氢(Brenntag、Solvay-Interox)、或合成拟除虫菊酯(pyrethroid)、氯氰菊酯(cypermethrin)(Vericore)和溴氰菊酯(deltamethrin)(Alpharma)、美国专利号US6,538,031B1的苯甲酰脲、美国专利号US8,128,943B2的二苯基噁唑、美国专利公开号US2013/0065846和专利公开号WO2011/157733和WO2013/119442的异噁唑啉(特别是化合物A)、以及美国专利号US8,466,115B2的螺异噁唑啉、抗原、失活或杀死的病毒或细菌、佐剂、以及其混合物。共同施用可同时、依序或分开进行。
在本发明的另一方面，西拉菌素施用给单个鱼。在本发明的另一方面，西拉菌素施用给多种鱼。
在又一方面，本发明描述一种套组，其包括任何一种西拉菌素组合物和用于施用所述组合物给鱼的指示。
在另一方面，本发明针对西拉菌素治疗鱼的海虱侵染的用途。
在另一方面，本发明针对西拉菌素于制备用于治疗鱼的海虱侵染的药物的用途。
本发明的其它目标、特征和优点将从以下具体实施方式变得显而易见。然而，应了解，具体实施方式和具体实例虽然指示本发明的具体方面，但是仅以说明的方式给出，因为对于本领域技术人员来说，在本发明精神和范围内的各种改变和改良从本具体实施方式将变得显而易见。
具体实施方式
出于本发明的目的，如本文所述和所主张，以下术语和短语定义如下：
如本文所用，除非另外指明，否则“附加活性剂”是指其它抗寄生虫化合物或产品、抗原、佐剂、失活或杀死的病毒或细菌等等，其提供可用于如本文所述治疗鱼的寄生虫感染的治疗上有效量的所述制剂。
术语“耐药性”，特别是“埃玛菌素耐药性”是指相比于天然寄生虫(特别是海虱)化合物的效价降低。
如本文所用，“鱼”包括在淡水、海水(例如，海洋)和淡盐水中存在的所有年龄的食用鱼、育种鱼和水族馆或池塘鱼。所述食用鱼和育种鱼包括(例如)鲤鱼、鳗鱼、鳟鱼、白鲑鱼、鲑鱼、昏白鱼、赤睛鱼、鲢鱼、北极红点鲑、鲟鱼、鲽鱼、大比目鱼、大菱鲆、牙鲆、鲈鱼、黄尾鱼、石斑鱼、鳕鱼、鳎、鲤鱼、日本黄尾(五条鰤(Seriolaquinqueradiata))、日本鳗鱼(鳗鲡(Anguillajaponica))、金枪鱼、真鲷(Pagurusmajor)、鲈鱼(舌齿鲈(Dicentrarchuslabrax))、乌鱼(鲻(Mugiluscephalus))、鲳、金头鲷鱼(金头鲷(Sparusauratus))、罗非鱼、慈鲷种如石首鱼、通道鲶鱼和“鲑鱼”。在本发明的范围内应理解为包括鲑科(Salmonidae)，尤其鲑亚科(salmonini)的所有代表物种，且优选地，以下物种：大西洋鲑(Salmosalar)(大西洋鲑鱼)；褐鳟(Salmotrutta)(褐或鳟鱼)；虹鳟(Oncorhynchusmykiss)(红鳟)；和太平洋鲑鱼(太平洋鲑属(Oncorhynchus))：细鳞大马哈鱼(O.Gorbuscha)；大马哈鱼(O.Keta)；红大马哈鱼(O.Nekra)；银大马哈鱼(O.Kisutch)、大鳞大马哈鱼(O.tshawytscha)和马苏大马哈鱼(O.Mason)；也包括的是人工繁殖的种，诸如红点鲑属(Salvelinus)种和斑鳟(Salmoclarkia)。
在本发明的一个优选方面，所述鱼保持在海水槽、笼或网中。将笼和网停泊在海面入口，使得水的每日潮汐流通过它们，以确保氧气和清洁水供应充足。对于槽来说，存在连续流动的海水流入和流出槽中或者至少预定的新鲜海水冲洗，以保证足够的水的质量和氧气来维持鱼健康。在这个人工环境中，对鱼喂食，且需要的话，提供药物直到它们足够成熟至能作为食用鱼销售或被选择用作进一步育种。
保持非常密集的笼放养在这些养鱼场中。在这种纯粹的单一培养中，极高的鱼密度加上其它压力因素使得鱼笼通常变得明显比它们自由生活的同种更容易感染疾病、传染病和寄生虫。为了保持健康的种群，养殖鱼要用杀菌剂和/或抗寄生虫剂进行定期治疗，并对其进行监控。
如本文所用，除非另外指明，否则“海虱”指寄生甲壳类(桡足类)，其通过宿主粘液和皮肤或在其上摄食，而且在管口水蚤目(Siphonostomatoida)鱼虱科(Caligidae)中。所述类的两种代表造成产量的重大损失：疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)或鱼虱属(Caligus)。疮痂鱼虱属有棕色马蹄形甲壳且鱼虱也是褐色，但更小。疮痂鱼虱属中的种包括鲑疮痂鱼虱且在鱼虱属中的种包括Caliguscelmensi、短鱼虱(Caliguscurtus)、杜氏鱼虱(Caligusdussumieri)、伸长鱼虱(Caliguselongates)、长尾鱼虱(Caliguslongicaudatus)、智利鱼虱(Caligusrogercresseyi)和Caligusstromii。海虱也包括以下属的桡足科[飞虱]：鳋属(Ergasilus)；Bromolochus；Chondracaushus；Elythrophora；Dichelestinum；Lamproglenz；Hatschekia；Legosphilus；Symphodus；Ceudrolasus；Pseudocycmus；Lemaea；Lemaeocera；Pennella；Achthares；Basanistes；Salmincola；Brachiella；Epibrachiella；Pseudotracheliastes以及科：鱼蚤科(Ergasilidae)；软刺鱼虱科(Bromolochidae)；软刺鱼蚤科(Chondracanthidae)；双螯鱼虱科(Calijidae)；Dichelestiidae；Philichthyidae；伪鱼虱科(Pseudocycnidae)；Lemaeidae；Lemaepotidae；锤虱科(Sphyriidae)；和王鱼虱科(Cecropidae)。海虱还包括实质上个别成虫的自由游动的幼虫阶段。
这些海虱通过摄食鱼鳞、上皮细胞和粘膜伤害鱼。当感染严重时，这些寄生虫也会损伤下层真皮。此外，若将受感染的鲑鱼保持在较冷的水中，那么正常地它们将不再能够保护自身免于这些害虫。因此，继发感染和渍涝将发生，甚至在移除海虱的情况下。在极端情况下，由这些寄生虫的感染所致的严重受创会导致由紫外线辐射引起的进一步组织损伤，或因渗透性休克或继发感染导致鱼死亡。
如本文所用，除非另外指明，否则“治疗上有效量”是指(i)治疗特定寄生虫感染或侵染，(ii)衰减、改善或消除特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状的发作的西拉菌素的量。
如本文所用，除非另外指明，否则“治疗”等是指逆转、减轻、预防或抑制寄生传染、感染或病症。如本文所用，这些术语还涵盖预防疾病或病症或与疾病或病症相关症状的发作，包括在罹患所述感染或侵染前降低疾病或病症或与其相关症状的严重度，端视鱼的情况而定。因此，治疗可以是指施用本发明化合物到鱼，所述鱼在给药时不会罹患感染或侵染。治疗也涵盖预防感染或侵染或与其相关症状的复发，以及提及“控制”(例如，杀死、排斥、驱逐、丧失能力、遏制、消除、减轻、减少和消除)。
提及治疗鱼“中”的寄生虫感染应理解为体外寄生虫(如海虱)的构成治疗，其在鱼“上”喂食，且无需存在于鱼内部。
如本文所用，除非另外指明，否则“兽用可接受的”表明物质或组合物必须化学上和/或毒理学上与包含组合物和/或正利用其治疗的鱼的其它成分相容。
所公开的组合物可以各种方式进行施用。应注意，所述组合物可单独或与一种或多种兽用可接受的载剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、调味剂和赋形剂组合施用。
提及“鱼食物”、“鱼饲料”和“饲料组合物”表明物质特别适合于给鱼口服。特定来说，食品物质包括以液体、薄片、颗粒或丸粒形式的脂肪、营养素、蛋白质、维生素、矿物质和碳水化合物中的至少一者，其能够吸附或与西拉菌素混合。优选地，鱼食物包括西拉菌素以及玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、蛋白质、营养素、植物油和/或鱼油中的至少一者。
所公开组合物可利用根据日常实践选择的常规载剂和赋形剂进行调配。注射用水性调配物优选地以无菌形式进行制备，且当预期用于可注射途径时，一般是等渗的。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(例如EGTA和EDTA)、碳水化合物(例如，糊精)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等等。所述调配物的pH范围为约3到约11。
用于除口服以外的给药途径的生理上可接受的载剂的实例包括(但不限于)盐水溶液(例如，生理盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、PBS(磷酸盐缓冲盐水))；聚山梨醇酯80；L-精氨酸；聚乙烯基吡咯烷酮；α-D-吡喃葡萄糖基；α-D-吡喃葡萄糖苷(海藻糖)；和其组合。例如，海藻糖可以占所述组合物约2到约10％(重量/体积)的含量存在于所述组合物中。在另一实例中，当海藻糖和聚山梨醇酯80都存在于所述组合物中时，海藻糖可以约4到约6％(重量/体积)的含量存在而聚山梨醇酯80可以约0.001到0.01％(重量/体积)的含量存在且一般来说，各种生理上可相容的盐的混合物包括钾盐和磷酸盐，含或不含糖添加剂(例如葡萄糖)。
可用于免疫原性调配物中的合适赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油和乙醇。也可添加非毒性辅助物质，诸如润湿剂、缓冲剂、稳定剂或乳化剂到所述组合物。
对各个接受者来说，施用所需的组合物的总量可由本领域技术人员的常规实践导出。所需的该组合物的精确量可因鱼之间或储苗之间而不同。
所述调配物包括那些适合用于上述给药途径的调配物。所述调配物可方便地以单位剂型存在且可通过兽医科学技术中所熟知的任何方法制备。一般来说，所述调配物是通过均匀地且密切地使活性成分西拉菌素与液体载剂(即，油、溶剂或其混合物)或细分的固体载剂或两者缔合，且然后，如有需要使最终饲料产品成形来制备。
本发明乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(emulsifier)(另外称为乳剂(emulgent))，但是其期望包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂是与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。也优选的是包括油和脂肪两者。
兽用载剂是可用于施用组合物目的的物质且可为固体、液体或气体物质，其在兽医技术中为惰性或可接受且可与西拉菌素相容。这些兽用组合物可经口、非经肠或通过任何其它所需途径施用。
如上所指示，本发明提供利用口服西拉菌素的组合物和方法。在本发明的某些方面，所述化合物是以粉末形式使用，然而其它调配物可以是适当的。以下的口服饲料组合物和调配物全部设想在本发明的鱼食物中。
示例性口服非毒性惰性的合适赋形剂包括例如填料和增量剂、粘合剂、保湿剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂或润滑剂，其可具有固体、半固体或液体稠度。这些赋形剂为本领域技术人员所熟知。
西拉菌素可通过惯用方法，通过呈纯物质(如粉末)简单混合，或以液体或以与可食用非毒性赋形剂(即，油、溶剂、其混合物、及固体载剂)混合以预混合物形式的经调配形式，添加到鱼饲料。因此，西拉菌素可与其它矿物质、盐、元素、维生素、蛋白质、脂肪、着色剂和/或调味剂一起进行调配以达到最终药用鱼饲料。
应了解，施用给鱼以实现所需效果的化合物量可因为西拉菌素的有利非毒性性质而发生实质上的改变。在一方面，西拉菌素可以约0.5到700μg/kg/天，更特定地5到300μg/kg/天，更特定地20到200μg/kg/天(即，μg化合物/kg鱼体重/天)口服施用。也设想约50到约150μg/kg/天和约100μg/kg/天的剂量。给药持续时间可从几小时或几天到两年。在一方面，西拉菌素口服施用，持续7天。西拉菌素也可给施用更短(1、2、3、4、5或6天)或更长(8、9、10或更多天)的持续时间，且可能多达两年。
可使用所有常规或专用饲料组合物，且这些组合物优选含有针对平衡饮食的营养素的惯用平衡。例如，所述饲料可以由植物性物质(例如干草、根、谷物、谷类副产物、海带、生菜等)；动物性物质(例如，肉、脂肪、骨粉、鱼制品等)；维生素(例如维生素A、D复合物和B复合物)；蛋白质；氨基酸；无机物质(例如，石灰和氯化钠)等。
饲料浓缩物含有除可食用物质(例如，黑麦粉、玉米粉、玉米淀粉、大豆粉或石灰)外的活性化合物，在适当情况下具有其它营养素和组成物、和蛋白质、矿物盐和维生素。饲料可通过惯用混合方法制造和随后稀释以获得治疗上有效量的西拉菌素。
当调配为饲料时，西拉菌素可与一种或多种鱼用适当的饲料原料混合。或者或另外地，所述预混合物可包含其它非毒性物质，当添加到更大量的饲料原料中时，其通常虽然不是完全的碳水化合物基，但是具有足够的颗粒度以促进彻底混合。其它营养素、蛋白质、矿物质盐和维生素可包含在西拉菌素预混合物中。
所指示饲料混合物被调整为优选地适用于饲养、育肥和收获鱼。当使用浓缩化合物的预混合物时，其一般随后被添加到未经处理的食物的附加储货中。西拉菌素的最佳最终浓度将取决于待由鱼消耗的食物量且可容易地由本领域技术人员确定。食物类型和其组成将由熟练技术人员基于鱼品种的特定要求和位置或尺寸而确定。
在本发明的一个优选方面，鱼食物可与西拉菌素组合以形成丸粒，例如共同挤出。丸粒可包括成分，诸如玉米淀粉、油(诸如鲱鱼油或植物油)和西拉菌素。西拉菌素可通过表面涂覆所述丸粒而添加到鱼饲料丸粒中。在表面涂覆中，通常将预混合物悬浮于鱼油中且在适合混合器(带型或水泥型混合器)中的混合下将悬浮液倒入饲料中。也可将包含西拉菌素的预混合物化为饲料丸粒上的粉末，接着用油涂覆，这被称为双涂覆程序。在共挤出方法中，将西拉菌素的预混合物与饲料成分在混合器中掺合。然后将掺合物调节并通过在高热和湿度条件下的挤出机。如有需要，然后使挤出的丸粒干燥并用油涂覆。
其它水产养殖形成技术和组合物描述在Z.J.Shao，《先进药物递送评审》(AdvancedDrugDeliveryReviews),50(2001)229–243中，其内容以引用的方式并入本文中，如同在本文中完全陈述般。
西拉菌素组合物可根据以下非排他性方法制备，就液体剂型来说，可将西拉菌素溶解于溶剂、油或其混合物中，且可进一步用油、溶剂和其混合物稀释。术语溶剂涵盖极性和非极性溶剂两者。溶剂的非排他性实例包括：SD醇3A(变性)、甲醇、乙醇、苯甲醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚氧乙烯化醚(例如，乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单***、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单***等)、丙二醇、乙二醇等、和其混合物。如本文所定义，术语油涵盖天然衍生和半合成/合成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。油的非排他性实例包括植物油(例如，玉米、椰子、棉籽、橄榄、棕榈、花生、芝麻、大豆、红花、向日葵、蓖麻、杏仁等)、鱼油(例如，鲱鱼、鲭鱼、意式小银鱼、沙丁鱼等)，或其它油(例如，矿物、聚乙二醇、丙二醇，碳酸丙二酯、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、三醋精、柠檬酸三乙酯、硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯(例如，Miglyol(例如，810、812、818、829、840等；CAPTEX(例如，200、300、355、500、800等)、椰油酸甘油酯、辛酸甘油酯、单油酸甘油酯，蓖麻醇酸甘油酯、癸酸甘油酯等。另外，所述西拉菌素组合物可通过将西拉菌素溶解于至少一种油与至少一种溶剂的混合物中而制备。这些西拉菌素组合物(即，预混合物和稀释组合物)可直接施用到鱼饲料。对于固体组合物来说，一般将油添加到混合物中以确保药用组合物粘附到鱼饲料。
就固体剂型来说，可将西拉菌素与兽医可接受的载剂(例如，玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素、甘露糖醇、糖(例如，乳糖、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖糊精等)、高岭土、等，或其混合物)混合，以制备浓缩固体。所述浓缩固体可直接与鱼饲料混合或所述浓缩物可以随后与附加量的至少一种兽用可接受的载剂混合以制备浓度较低的固体混合物，其可直接与鱼饲料混合。所述鱼饲料和固体西拉菌素混合物也可通过与油或溶剂或其混合物混合来制备以提高西拉菌素到饲料的粘附。鱼饲料包括所有可获得的鱼食物来源，包括粉末、颗粒、丸粒等。鱼饲料进一步包括食物添加剂，例如，填料、维生素、矿物质和其它营养组分。
除了赋形剂(即，兽医可接受的载剂、油、溶剂和其混合物)以外，所述液体组合物可进一步包括表面活性剂。表面活性剂一般为本领域所熟知。表面活性剂的非排他性实例包括聚山梨醇酯、吐温(Tween)、泊洛沙姆(poloxamer)、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠等，和其混合物。虽然浓缩组合物有时优选为市售商品，但是最终用户，例如，就浴应用或饮食混合物来说，通常使用用水、油、溶剂或固体载剂(例如，玉米淀粉)稀释的组合物，其将具有实质上更低含量的西拉菌素。
可以加以应用的各种混合物、混合物、调配物和组合物的非排他性实例包括：
A.预混合调配物：约85％玉米淀粉、约10％预胶化玉米淀粉、约5％微晶纤维素(MCC-PH105)、以及约0.4％西拉菌素。可使用油来将西拉菌素粘附到所述混合物，通常可使用约0.1％到约2％的油。
B.液体浓缩物：西拉菌素约0.1到25％，优选约1到15％，更优选约2到12％，更优选约3到6％；剩余体积可用溶剂或油和其混合物调整到100％。所述浓缩物可进一步包含表面活性剂和/或至少一种抗氧化剂。
C.悬浮液浓缩物：西拉菌素约0.5到75％，优选约10到50％；水约24到94％，优选约30到88％；表面活性剂约1到40％，优选约2到30％。
D.可润湿粉末：西拉菌素约0.5到50％，优选约1到40％；表面活性剂约0.5到20％，优选约1到15％；固体载剂约5到99％，优选约15到98％。
E.颗粒：西拉菌素约0.5到30％，优选约3到15％；固体载剂约70到99.5％，优选约85到97％。
F.可乳化浓缩物：西拉菌素约25到50％；十二烷基苯磺酸钙约5到8％；蓖麻油聚乙二醇醚约5％；三丁基苯酚聚乙二醇约4到12％；醚环己酮约15到20％；以及二甲苯约20到65％。
G.挤出颗粒：西拉菌素约0.5到10％；木素磺酸钠约2％；羧甲基纤维素约1％；高岭土约87％。将西拉菌素与所述赋形剂混合且用水研磨和湿化所述混合物。将此混合物挤出、造粒，然后在空气流中干燥。
H.涂层颗粒：西拉菌素约0.1到3％；聚乙二醇约3％；高岭土约94％。在混合器中，将精细研磨的西拉菌素均匀地施用到用聚乙二醇湿化的高岭土。以此方式获得无粉尘涂覆的颗粒。
I.悬浮液浓缩物：西拉菌素约0.5到40％；乙二醇约10％；约6％壬基酚聚乙二醇醚；木素磺酸钠10％左右；约1％的羧甲基纤维素；约37％的甲醛水溶液(0.2％)；在75％的水乳液(0.8％)的形式；及约32％的壬基酚聚乙二醇醚约6％；木素磺酸钠约10％；羧甲基纤维素约1％；约37％甲醛水溶液(0.2％)；以75％水性乳液形式的硅酮油(0.8％)；和约32％水。将精细研磨的西拉菌素均质地与赋形剂混合，得到悬浮液浓缩物，可通过用水稀释从所述悬浮液浓缩物获得任何所需浓度的悬浮液。
J.注射调配物：安瓿含有西拉菌素、帕米膦酸二钠五水合物和水。溶解(3mg/mL西拉菌素)后，所述溶液可用于注射。西拉菌素15.0mg、甘露醇250mg以及注射用水5mL。
K.丸粒调配物：西拉菌素约0.1到20％、鱼或植物油约1到5％；玉米淀粉约75到98％。将成分混合成丸粒调配物，其中油充当粘附剂和调味剂。
含有西拉菌素的组合物也可与附加活性剂组合使用。这些组合是基于待治疗的病状、成分的交叉反应性、和所述组合的药理性质进行选择。例如，多功能制剂(诸如多价疫苗)在鱼治疗中是优选的，因此所述组合物可与靶向其它疾病的抗原进行施用。这些化合物和组合物可与本文所述的化合物和组合物的疗法一起施用或处在相同疗程中。所述组合的个别组分可以单独或组合的兽医调配物依序或同时进行施用。
用于本发明组合物和方法中的化合物可通过以下合成途径合成：包括类似于化学技术中已熟知的方法的方法(例如，专利申请公开案WO1994/15944)，特别是按照本文所描述进行合成，或可购自商业上可获得来源。熟练技术人员将知晓，可使用其它合适的起始材料、试剂和合成途径来合成西拉菌素。或者，西拉菌素可以纯形式或以液体准确(spot-on)调配物(即，)形式商购获得，且对于与口服鱼饲料的混合物进行稀释以用在新的较低浓度的预混合物组合物中或对于浸没治疗稀释于溶剂中。
本发明的一些方面是通过以下实施例说明。然而，应了解，本发明的所述方面不限于这些实例的具体细节，因为本领域技术人员按照本公开内容将知晓或明了其其它变化。
实例
实例1：
从第0天到第6天，通过自愿喂食，将含有西拉菌素的实验饮食施用给有75条鱼的15×2m直径槽。所述化合物以三种剂量使用，分别等效于1X、4X和8X用于阳性对照组的标准摩尔剂量的苯甲酸埃玛菌素(中的活性物)。所述研究评估三种浓度的测试物质，与阴性对照(安慰剂)和阳性对照比较。以三个重复槽运行各组。在各组中，使用第-1天(处理前)5条鱼/槽以及第10天和第30天(处理4天和24天后)10条鱼/槽的代表性样本，来评估海虱。
通过在间隔中移除海虱和使用进一步海虱挑战，来确定治疗的预防效果。在第30天后，从剩余的鱼中移除所有成年海虱，且在第37天(治疗31天后)进行进一步海虱挑战且在第60天(治疗53天后)对10条鱼/槽进行海虱计数和取组织样本。
在第64天后，从剩余的鱼中移除所有成年海虱，且将12条鱼/槽移到15x1m直径槽中。在第67天(治疗61天后)，在这些1m槽中的鱼接受进一步海虱挑战，且在第90天(治疗后第84天)，自10条鱼/槽进行海虱计数和取组织样本。
第76天(治疗70天后)，在2m槽中剩余的鱼接受进一步初始海虱挑战且在第99天(治疗93天后)，自10条鱼/槽进行海虱计数和取组织样本。
结果：在从未接触过阿维菌素衍生物的初始海虱中，以40μg/kg/天的西拉菌素证实在4.4周时的99.6％的预防疗效和在10周时的68.4％预防疗效。160μg/kg/天剂量的西拉菌素在4.4周时达到100％预防疗效且到10周时98.5％的预防疗效结果。因此，在160μg/kg/天下的西拉菌素是非常有效的。在50μg/kg/天商业许可值下的埃玛菌素显示在4.4周时的100％的预防疗效和到10周时72.9％的结果。因此，在初始海虱中，埃玛菌素和西拉菌素都有效，虽然只有在160μg/kg/天下的西拉菌素证实到10周时商业上可行的保护结果。
实例2：
使用产自实验室维持的培养物的初始或苯甲酸埃玛菌素耐药性海虱进行测试。使用类似数量的雄性和雌性成年前和成年海虱(鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirussalmonis))进行各生物检定。
将每种浓度10只海虱重复三次的组暴露于5种浓度的各测试材料加上阴性对照。所有组暴露于相同浓度的溶剂中。暴露在培养皿中在恒温(约12℃)下持续24小时。在暴露期结束时，估计海虱死亡率和发病率。首先对暴露于各化合物的最低治疗剂量的海虱进行检测，其后检测以递增顺序的后续剂量。
根据预制定标准，将海虱评分为死亡、垂死或表观健康。计算每种化合物在每个剂量下的疗效百分比。也使用数据来建立存活曲线和建立如表1中所描述的LC50和EC50值。
浓度值以百万分率(ppb)计。使用通过大约100×100μm标准网目尺寸的尼龙筛网过滤的新制海水中的0.2％DMSO，在24小时内进行静态生物的检定。温度保持在约10到12℃。所用海虱(鲑疮痂鱼虱)菌系保持在英国，PA286PZ,阿盖尔郡，马赫里哈尼什，斯特灵大学的海洋环境研究实验室。
表1.海虱疗效
这些结果表明，西拉菌素明显地比市售替代品苯甲酸埃玛菌素抗海虱更有效。似乎证实对苯甲酸埃玛菌素产生耐药性的海虱种群对于西拉菌素治疗高度易感。考虑到这两种大环内酯之间的结构和功能类似性，这个结果特别出乎意料。

Claims (15)

1.一种用于治疗鱼的寄生虫感染或侵染的方法，其包括向所述鱼施用治疗上有效量的西拉菌素。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述寄生虫感染或侵染来自海虱。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述海虱属于疮痂鱼虱属和鱼虱属。
4.如权利要求2所述的方法，所述海虱是鲑疮痂鱼虱、Caliguscelmensi、短鱼虱、杜氏鱼虱、伸长鱼虱、长尾鱼虱、智利鱼虱或Caligusstromii中的至少一种。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述鱼是养殖鱼且选自由鲤鱼、金枪鱼、罗非鱼、鳕鱼、比目鱼、鳟鱼以及鲑鱼组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述西拉菌素通过饲料组合物口服施用给所述鱼。
7.一种与鱼饲料混合的组合物，其包含约0.1％至约25％西拉菌素，溶剂、油或其混合物中的至少一种，以用油、溶剂或其混合物进行稀释。
8.如权利要求7所述的组合物，其包含选自鱼油、植物油、或选自Miglyol、Captex、甘油、glycerol以及三醋精的其它油的油。
9.一种与鱼饲料混合的组合物，其包含约0.1到约5％西拉菌素、约50％到约95％玉米淀粉、约5％到约15％预胶化玉米淀粉以及约1％到约10％微晶纤维素。
10.一种与鱼饲料混合的液体组合物，其包含约1％至约15％西拉菌素，以在油、溶剂或其混合物中稀释。
11.如权利要求1所述的方法，其中西拉菌素是通过腹膜内或肌肉内注射注入鱼中。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述西拉菌素通过将所述鱼浸没于包含西拉菌素的溶液中而施用给所述鱼，其中西拉菌素的剂量为约10到约150百万分率。
13.如权利要求1所述的方法，其中西拉菌素与附加活性剂共同施用给所述鱼。
14.一种组合物，其包含西拉菌素和鱼饲料。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述鱼饲料包含玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、微晶纤维素、油、营养素以及蛋白质中的至少一种。
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