CN105079564A - 一种银翘解毒片的制备方法 - Google Patents
一种银翘解毒片的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种银翘解毒片及其制备方法,通过下述方法制得:将金银花、连翘、淡豆豉用适当体积的50%的乙醇浸泡提取浸出液,用超临界CO2萃取法提取薄荷、荆芥、金银花连翘药渣的挥发油,以乙醇做夹带剂,精制后用β-环糊精包含挥发油;连续动态多重萃取法提取淡竹叶、甘草、牛蒡子和提取挥发油残余药渣药液;将浸出液和萃取液合并浓缩加入辅料制成软材,拌入桔梗粉和β-环糊精包含的挥发油,制成每片重量在1.02g的银翘解毒片。该银翘解毒片中,不同溶解性质的有效成分含量均有提高,且稳定性增强,同时最大程度的考虑到在中成药制备的过程中君药药对配伍的药性发挥,本发明公开的制备方法得到的银翘解毒片能够发挥疏风解表、清热解毒的功效,缓解相应的感冒症状,且对胃肠的刺激性小,副作用低,具有良好的功效。
Description
技术领域:
本发明涉及一种银翘解毒片以及其制备方法
技术背景:
中医认为,风热感冒是感受风热之邪所致的表征,多见于夏秋季。《诸病源候论·风热候》:“风热病者,风热之气,先从皮毛入于肺也。肺为五脏上盖,候身之皮毛,若肤腠虚,则风热之气,先伤皮毛,乃入肺也。其状使人恶风寒战,目欲脱,涕唾出。治宜辛凉解表,发散风热。方用银翘散、桑菊饮、桔梗汤、上清散、菊花散等。”其中银翘散是针对风热感冒的主方,功能主治:疏风解表,清热解毒,症见发热头痛、咳嗽口感、咽喉疼痛。
李时珍在本草纲目中对于中药的制备就有如下指导:“凡服汤药虽令物专精,修治如法,而煎煮鲁莽造次,水火不良,火候失度,则药品失效。”由于现代生活需求的转变和制药工艺的精进,中成药变成普方、古方主要的存在形式被广大患者所接受,所以中成药的制备工艺选择和优化是保证药效的关键环节。银翘散作为解表古方药的代表,在制法上也强调“香气大出,即取服,勿过煮”,怕“香气”流失就是对挥发油有效成分保留,挥发油在解表功效上发挥着重要的作用。但中药材的有效成分不单单是挥发油部分,如银翘散中绿原酸是有机酸类的,还有黄酮类、木脂素类、三萜类、生物碱类、无机元素等有效成分;连翘的化学成分主要为挥发油类、连翘苷、连翘苷等木脂素、齐墩果酸、熊果酸和三萜酸类。不拘泥于某化学成分或适合纯化学成分的药理模型,而是考虑到综合成分的作用。药料提取过程中有些成分可能相互作用,生成新的化合物,从药物代谢过程考虑,可能是体内发挥药效过程中的复合作用。药对的配伍过程中可以产生一些单独药材不具有的成份。但是现在的大规模生产中如果应用药材配伍煎煮的方式,有效成分的提取效率低并且在水溶液中稳定性也低,而为了追求主要有效成分的提取率和检出率,单独提取药物,或未处理粉末入药,就失去了药对的功效。
相较之下,中国药典公布了银翘解毒片的组方和制备方法:金银花200g、连翘200g、薄荷120g、荆芥80g、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g。以上九味,金银花、桔梗分别粉碎成细粉,过筛;薄荷、荆芥提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集;药渣与连翘、牛蒡子、淡竹叶、甘草加水煎煮两次,每次2小时,滤过,合并滤液;淡豆豉加水煮沸后,于80℃温浸二次,每次2小时,合并浸出液,滤过。合并以上个药液,浓缩成稠膏,加入金银花、桔梗细粉及硬脂酸镁3g、加淀粉或滑石粉适量,混匀,制成颗粒,干燥,放冷,喷加薄荷、荆芥挥发油,混匀,压制成片,或包薄膜衣,即得。这种方式虽然尽可能的沿用古方两次煎煮合并药液的方式,但是在现代化生产过程中,单纯方式也大大降低了药物有效成分的得率,使得药效受到影响。
中国专利201210516928.6提供了新一种精制银翘解毒制剂及其制备方法,将荆芥油和薄荷脑制成乙醇溶液再与煎煮药液混合的制剂。
中国专利201310580207.6提供了一种银翘颗粒的制备方法,按份数配取药材,水煎混合药材最终制得颗粒。
中国专利201410786635.9提供了一种一种银翘制剂的制备方法,采用金银花直接粉碎入药、连翘单独煎煮的方式,提高了有效主要成分的含量。
发明内容:
本发明的一个目的是提供一种银翘解毒片;
本发明的另一个目的是提供一种银翘解毒片的制备方法。
为了实现本发明的目的,本发明的技术方案如下:
银翘解毒片的处方:金银花200g、连翘200g、薄荷120g、荆芥80g、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g
其辅料可选硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。
本发明通过以下方法实现,其制备方法为
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花、连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液;
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100-250ml体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25-45℃,分离釜Ⅰ温度为20-35℃时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28-38MPa,分离釜Ⅰ压力为5-8MPa时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15~30kg/h,恒温恒压萃取,90-360min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至60~75℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测。向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至60~75℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为10%。将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓2内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(3)药液浓缩干燥至密度为1.05-1.15(55℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,(4)500片,每片重量在1.02g。
本发明的有益效果为:利用金银花、连翘药对的配伍规律得到,药效佳并具有配伍特殊性质的银翘解毒片。
具体实施方式
实施例1.银翘解毒片
处方:金银花200g薄荷120g淡豆豉100g牛蒡子(炒)120g桔梗120g淡竹叶80g甘草100g
辅料:硬脂酸镁和β-糊精
制成:500片1.02g
制备方法:
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液,
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100l体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25℃,分离釜Ⅰ温度为20时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28MPa,分离釜Ⅰ压力为5时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15kg/h,恒温恒压萃取,100min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至60℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测。向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.35%/min,反应2.5h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至60℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.35%/min,反应2.5h,至酒精浓度为10%。将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为3%/min,反应2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐。
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(2)(3)药液浓缩干燥至密度为1.10-1.12(60℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,(4)500片,每片重量在1.02g。
实施例2
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液,
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100l体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25℃,分离釜Ⅰ温度为20时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28MPa,分离釜Ⅰ压力为5时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15kg/h,恒温恒压萃取,100min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后粉碎成最粗粉,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至70℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测。向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5%/min,反应1.5h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至70℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5%/min,反应1.5h,至酒精浓度为10%。将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓2内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为3%/min,反应1.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐。
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(2)(3)药液浓缩干燥至密度为1.10-1.12(60℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,(4)500片,每片重量在1.02g。
实施例3
处方:金银花200g薄荷120g淡豆豉100g牛蒡子(炒)120g桔梗120g淡竹叶80g甘草100g
辅料:硬脂酸镁和β-糊精
制成:500片1.02g
制备方法:
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液,
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100l体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25℃,分离釜Ⅰ温度为20时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28MPa,分离釜Ⅰ压力为5时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15kg/h,恒温恒压萃取,100min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至75℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测。向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为4%/min,反应1h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至75℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为4%/min,反应1h,至酒精浓度为10%。将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为5%/min,反应1h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐。
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(3)药液浓缩干燥至密度为1.10-1.12(60℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,(4)500片,每片重量在1.02g。
比较例1
处方:金银花200g薄荷120g淡豆豉100g牛蒡子(炒)120g桔梗120g淡竹叶80g甘草100g连翘200g
辅料:硬脂酸镁和淀粉
制成:500片1.02g
制备方法:
(1)金银花、桔梗细粉制备
将处方中的金银花、桔梗分别粉碎成20目的细粉,过筛。
(2)蒸馏法提取挥发油
将处方中的薄荷、荆芥置于水蒸气蒸馏法的挥发油提取器中,加入5倍量的水,提取4小时,冷凝后分层,收集水溶液得到挥发油,药渣备用。
(3)复方煎煮液制备
将(2)的药渣与连翘、牛蒡子、淡竹叶、甘草加水煎煮两次,每次2小时,滤过,合并滤液。
(4)淡豆豉浸出液的制备
淡豆豉加水煮沸后,于80℃温浸二次,每次2小时,合并浸出液,滤过。
(5)稠膏制备
合并以上(2)(3)(4)步各药液,浓缩成稠膏,
(6)银翘解毒片的制备
加入金银花、桔梗细粉及硬脂酸镁3g、加淀粉适量,混匀,制成颗粒,干燥,放冷,喷加薄荷、荆芥挥发油,混匀,压制成片。
比较例2
处方:金银花200g薄荷脑0.6g淡豆豉100g牛蒡子(炒)120g桔梗120g淡竹叶80g甘草100g连翘210g荆芥穗80g
辅料:硬脂酸镁和淀粉
制成:500片1.02g
制备方法:
(1)粉碎桔梗
将配方量的扑热息痛和桔梗分别粉碎成细粉;
(2)提取荆芥油
将配方量的荆芥穗粉碎过10目,以10倍量水浸泡35min,弃去水,直接通蒸汽加热,收集芳香水,提至味尽,芳香水精制后即得到荆芥油;
(3)溶解荆芥油和薄荷脑
将上述(2)的荆芥油和配方量和薄荷脑分别用3倍90%乙醇溶解,得荆芥油乙醇溶解液和薄荷脑乙醇溶液;
(4)提取其余药物
将连翘、淡豆豉、甘草、淡竹叶、金银花、牛蒡子,按处方比例投入提取罐内,第一次加入8倍量饮用水,浸泡3h,煎煮提取2h,过滤;第二次加入5倍量饮用水,煎煮提取2h,滤液减压浓缩至比重为1.30g/ml(60℃测),出膏;控制温度70~80℃,真空度-0.05MPa~-0.09MPa,减压干燥,将干膏粉碎过80目,得混合物干膏粉;
(5)制成制剂
在上述(4)步的混合物干膏粉中加入(1)步的桔梗细粉,加入0.05g/片的淀粉,混匀,加入85%乙醇制得适宜软材,16目筛制粒,60~70℃干燥,16目筛整粒;再加入上述(3)步的荆芥油乙醇溶液和薄荷脑乙醇溶液,加入1%的微粉硅胶和0.5%的硬脂酸镁,混匀,检验扑热息痛含量,压片,即得。
比较例3
处方:金银花200g薄荷120g淡豆豉100g牛蒡子(炒)120g桔梗120g淡竹叶80g甘草100g连翘200g荆芥80g
辅料:硬脂酸镁和淀粉
制成:0.5g/片
制备方法:
金银花、桔梗分别粉碎成细粉,过筛,备用;薄荷荆芥用水蒸气蒸馏提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,备用;药渣与牛蒡子、淡竹叶、甘草加10倍量水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过;淡豆豉加水煮沸后,于80℃温浸二次,每次2小时,合并浸出液,滤过;合并上述药液,浓缩成稠膏;连翘加10倍量水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,在浓缩成稠膏;加入金银花和桔梗细粉及制成量10%的淀粉,混匀,制成颗粒,干燥,放冷,喷加薄荷、荆芥挥发油,混匀,压制成片。
比较例4
处方:金银花180g连翘180g
水蒸气蒸馏法分别提取挥发油,提取6h。再用蒸馏水分别煎煮药材两次,每次1.5小时。合并煎液,滤过。
实验例:1.本产品各步骤中制备工艺的研究
1.1君药有效物质含量检测
以下列出2010版药典要求检测金银花中绿原酸和连翘中连翘苷的高效液相色谱法测定步奏,其他有机酸类物质分析及含量检测同样依据2010版药典或常规高效液相色谱法。
色谱条件与***适用性试验
色谱条件与***适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.3%磷酸溶液(10:90)为流动相;检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算不得低于3000。
对照品溶液的制备取绿原酸对照品适量,精密称定,置棕色量瓶中,加50%甲醇制成没1ml含30μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备取本品10片,薄膜衣片除去包衣,精密称定,研细,取约0.3g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入50%甲醇50ml,密塞,称定重量,超声处理(功率250W,频率35kHz)20分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含金银花以绿原酸(C16H18O9)计,不得少于2.7mg.
连翘照高效液相色谱法测定
色谱条件与***适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(19:81)为流动相;检测波长为230nm。理论板数按连翘苷峰计算不得低于3000。
对照品溶液的制备取连翘苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成没1ml含25μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备取本品10片,薄膜衣片除去包衣,精密称定,研细,取约2g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入50%甲醇50ml,密塞,称定重量,超声处理(功率250W,频率35kHz)30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,蒸至近干,加中心氧化铝0.5g拌匀,加在中心氧化铝柱(100~200目,1g,内径为1~1.5cm)上,用70%乙醇80ml洗脱,收集洗脱液,浓缩至干,残渣加50%甲醇适量使溶解,转移至10ml量瓶中,并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含连翘以连翘苷(C27H34O11)计,不得少于0.50%。
表1本发明金银花连翘浸出液在不同条件下的提取效率研究
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | |
绿原酸峰面积 | 8567.2 | 8472.3 | 8698.6 | 7458.7 | 7314.6 | 7681.1 | 7416.5 |
绿原酸含量% | 4.01 | 3.61 | 4.23 | 5.97 | 5.82 | 6.11 | 5.79 |
咖啡酸峰面积 | 4124.3 | 4386.5 | 4076.3 | 5693.3 | 5628.4 | 5736..1 | 5578.2 |
咖啡酸含量 | 2.17 | 2.56 | 2.71 | 1.14 | 1.23 | 1.10 | 1.06 |
连翘酯苷峰面积 | 7459.6 | 7402.8 | 7318.6 | 5460.7 | 4738.1 | 5943.9 | 5261.3 |
连翘酯苷含量% | 4.03 | 3.76 | 3.69 | 2.19 | 1.94 | 3.32 | 2.02 |
连翘苷峰面积 | 8327.6 | 8365.5 | 8419.3 | 5756.3 | 6315.9 | 6016.5 | 6120.4 |
连翘苷含量% | 5.68 | 5.73 | 5.81 | 3.39 | 3.76 | 3.43 | 3.54 |
1.2挥发油提取工艺的研究
关于本产品制备工艺中挥发油的超临界流体萃取方法,现有文献中均已报道。
关于夹带剂乙醇的浓度与提出成分的关系,现有技术中指出,当乙醇的浓度≥90%时,适合提取挥发油类物质,因此本产品在挥发油提取中采用的乙醇浓度一般为95%。
本发明对混合物料在进行超临界CO2萃取时,萃取压力,萃取温度分离压力,分离温度,分离时间进行利用GC-MS分析考察,并与现有文献进行了比较,得到不同的结果。本发明的考察结果见表1和表2。
表2君药的出油率研究
结论:由表1和表2可知,本发明挥发油提取工艺中,不同条件下,提取物挥发油成分大和出油效果不同;而采用本发明实施例1中挥发油的提取方法和条件,能够得所需物质的挥发油。
1.3连续动态煎煮药液的制备方法研究
现有技术中,淡竹叶、淡豆豉、甘草等药液的制备方法,多采用水煎法,而本发明采用连续动态煎煮药液提取方法。
故在本研究中,随机挑选其中3中物质,测定不同方法提取出的药物的有效成分并进行比较。
(1)以甘草中甘草酸铵的含量为例,比较各制备方法有效成分的提取效率。测定方法为高效液相色谱法。
色谱条件:以十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂;乙腈-0.1%醋酸(20:80)为流动相,检测波长为250nm,柱温40℃。理论板数应不低于3000,按甘草酸铵峰计算。
溶液配制:
对照品溶液的配制:取甘草酸铵对照品适量,加流动相制成每1ml含40μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取甘草提取物0.1g,精密称定,置10ml量瓶中,加流动相适量超声溶解,并稀释至刻度,摇匀,再取1ml至10ml的量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪中,测定并计算结果。
测定结果经计算后如表5所示。
表3不同提取方式下甘草酸铵含量的比较
试验号 | 提取方法 | 甘草酸铵含量(mg/g) |
实施例1 | 连续动态提取法 | 78.07 |
比较例1和比较例3 | 煎煮法 | 61.93 |
(2)以淡豆豉中淡豆豉多糖含量为例,比较提取方法对有效成分的提取效率。
淡豆豉多糖的提纯:分别称取实施例1中步骤(2)中的药液,比较例1、2中步骤(2)的药液,分别加入3%(质量分数)的胃蛋白酶脱除杂蛋白。酶解条件PH=7,恒温水浴60℃,酶解1h,然后升温至90℃,6min终止酶解反应。加入1.5%活性炭吸附小分子杂质和脱色处理,过滤得淡豆豉多糖。
然后用无水乙醇、丙酮一次抽提,4000r/min高速离心10min,沉淀烘干。蒸馏水偷袭3天,醇沉12h,定容至相同体积,得待测物多糖。
分别取已经提纯的多糖溶液样品2ml,硫酸苯酚法显色,在490nm波长处测多糖样品浓度,计算含量。
多糖含量(g/g)=(样品浓度×反应体积×稀释倍数/20g)×100%
测量结果见表6。
表4多糖含量的检测
编号 | 提取方法 | 淡豆豉多糖含量(%) |
实施例1 | 乙醇回流 | 0.17 |
比较例1和2 | 煎煮法 | 0.08 |
结论:本产品中淡竹叶、淡豆豉、甘草等药液的制备方法能够有效的提高相应组分含量。
(3)以淡竹叶中竹叶黄酮含量为例,比较提取方法对有效成分的提取效率。
以C18ODS色谱柱,以甲醇:水=50:50为流动相,以360nm为检测波长,以红草苷、异牡荆苷为标准品,测定实施例1步骤(3)中的药液,以及比较例1和2步骤(2)中的药液中竹叶黄酮的含量,其结果如表7所示。
表5淡竹叶含量测定
编号 | 提取方法 | 含量(%) |
实施例1 | 乙醇回流 | 2.5 |
比较例1和3 | 煎煮法 | 1.72 |
结论:本产品中淡竹叶、淡豆豉、甘草等药液的制备方法能够有效的提高相应组分含量。
通过对实施例1中步骤(3)的制备方法的考察,随机的测定混合药液中3个药物的主要含量,证明本发明制备方法步骤(3)中药液的提取方法与传统的水煎方法有明显的优越性。
1.3.1本产品淡竹叶、淡豆豉、甘草等药液提取影响因素研究。
采用本产品制备步骤(3)中淡竹叶、淡豆豉、甘草等药液提取方法,对乙醇浓度、浸泡时间等影响因素进行了考察,并按照1.2中的检测方法进行了检测。其实验结果如下表8
1.4牛蒡子提取液的研究
在本发明制备方法步骤(3)中,利用乙醇提取牛蒡子中的有效成分,从而减少了牛蒡子单独提取工艺过程中的提取时间。对此,本研究考察了步骤(3)提取工艺中提取液中的有效成分牛蒡子苷进行动态监测,以确定最佳提取时间。
本发明步骤(3)中牛蒡子苷的测定方法如下:
(1)测量条件:
对照品溶液:精密量取牛蒡子苷对照品适量,加甲醇制成0.05g/L的对照品溶液。
色谱条件C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm),检测波长280nm,柱温35℃,流速1mL/min,流动相乙腈-水(20:80)。
(2)检测方法:
步骤(3)中第一次提取时,每隔20min量取提取液3ml,冷却,每次补足相同体积的60%的乙醇;第二次提取时每隔15min量取3ml提取液,并同时补足60%的乙醇。
第一次提取液冷却后,量取上清液1ml,置于10ml的量瓶中,加甲醇定容至刻度,经0.45μm微孔滤膜滤过,并测定。
第二次提取液冷却后,量取上清液1ml至5ml量瓶中,加甲醇定容至刻度,经0.45μm微孔滤膜滤过,并测定。实验结果如下表7和8所示。
表6第一次提取中牛蒡子苷的峰面积变化率
时间(min) | 峰面积变化率(%) |
0 | —————————————— |
20 | 256.31 |
40 | 98.13 |
60 | 61.45 |
80 | 27.85 |
100 | 42.78 |
120 | 5.31 |
140 | 4.87 |
160 | 2.44 |
180 | 1.15 |
200 | 0.77 |
220 | 0.81 |
表7第二次提取中牛蒡子苷峰面积的变化率
时间(min) | 峰面积变化率(%) |
0 | ———————————— |
15 | 32.89 |
30 | 11.19 |
45 | 5.11 |
60 | 1.45 |
75 | 1.31 |
90 | 1.22 |
结论:第一次提取在180min后峰面积的变化率基本<4%;第二次提取在60min后峰面积的变化率基本<5%,因此本发明中牛蒡子提取液第一次的提取时间为180min,第二次提取的时间为60min。
1.5君药连续动态提取液的研究
在本发明制备方法步骤(3)中,利用连续动态提取君药中的有效成分,对此,本研究考察了步骤(3)提取工艺中提取液中的特殊有效成分进行动态监测,以确定药对有效。
表8连续动态提取法下君药与比较例4的特殊比较
结论:本产品君药药对配对原则和复方制备方法能够有效的提高相应组分含量。
实施例2动物实验
2.1对腺病毒、冠状病毒、人副流感病毒、甲型H1N1流感病毒的等的治疗作用,以及对小鼠体温的变化
体重相当,周龄一致,性别随机挑选的小鼠,每组10只,以85%的致死剂量腹腔注射感染小鼠,各组小鼠分别灌胃给药,观察该药对被感染小鼠的治疗作用。见表11-14。
第一组:腺病毒实验组
表9
第二组:冠状病毒实验组
表10
第三组:人副流感病毒
表11
第四组:甲型H1N1流感病毒
表12
组别 | 每组只数 | 所给药物 | 小鼠成活率(%) |
1 | 10 | 照实施例1制备的片剂 | 88 |
2 | 10 | 照实施例2制备的片剂 | 84 |
3 | 10 | 照实施例3制备的片剂 | 87 |
4 | 10 | 中国药典方法制备 | 65 |
5 | 10 | 生理盐水 | 25 |
结果显示:本发明药物对以上病毒具有抑制作用(p<0.01)
3.2本发明药物对体温的变化影响
用大肠杆菌内毒素给家兔耳缘静脉注射致热后,观察本发明对体温变化的影响;以酵母菌为致热源给大鼠皮下注射后,灌胃给药,观察本发明对致热大鼠体温的作用。
家兔组:
表13
小鼠组:
表14
结果显示:本发明药物能够很好的降低和改善因病毒感染等造成的体温升高(p<0.05),有较强的退热功效。
Claims (4)
1.一种银翘解毒片,其特征在于,其主要成分包括金银花200g、连翘200g、薄荷120g、荆芥80g、淡豆豉100g、牛蒡子(炒)120g、桔梗120g、淡竹叶80g、甘草100g,辅料为淀粉、糊精、硬脂酸镁中的一种或多种,其制备方法为:
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花、连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液;
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花、连翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100-250ml体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜Ⅰ、分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25-45℃,分离釜Ⅰ温度为20-35℃时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28-38MPa,分离釜Ⅰ压力为5-8MPa时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15~30kg/h,恒温恒压萃取,90-360min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至60~75℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至60~75℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓2内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.5~5%/min,反应1h-2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(3)药液浓缩干燥至密度为1.05-1.15(55℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油、(4)的桔梗细粉和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,500片,每片重量在1.02g。
2.根据权利要求1所述的银翘解毒片,其特征在于:其辅料为硬脂酸镁、β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的银翘片,其特征在于,其制备方法为
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液;
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100ml体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25℃,分离釜Ⅰ温度为20时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28MPa,分离釜Ⅰ压力为5MPa时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15kg/h,恒温恒压萃取,100min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至60℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.35%/min,反应2.5h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至60℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为0.35%/min,反应2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为3%/min,反应2.5h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(3)药液浓缩干燥至密度为1.10-1.12(60℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
将干浸膏粉、(2)所得到的β-环糊精包含挥发油、(4)的桔梗细粉和处方量的硬脂酸镁混匀,压片,包薄膜衣制成银翘解毒片,500片,每片重量在1.02g。
4.根据权利要求1所述的银翘片,其特征在于,其制备方法为
(1)金银花连翘、淡豆豉浸出液提取:
将处方量的金银花连翘和淡豆豉分别用2倍体积的50%的乙醇浸泡并充分搅拌,搅拌速度180rpm/min,第一次2小时,第二次2小时,滤过,合并两次浸出液;
(2)超临界CO2萃取法挥发油
将处方量的薄荷、荆芥粉碎过20目筛后与(1)的金银花连、翘药渣混合投入超临界CO2萃取器的萃取釜中,并在萃取釜中加入100ml体积浓度为95%的乙醇做夹带剂;
对萃取釜、分离釜分离釜Ⅰ,分离釜Ⅱ进行加热,当萃取温度为25℃,分离釜Ⅰ温度为20时,打开CO2气瓶,直至萃取釜压力为28MPa,分离釜Ⅰ压力为5MPa时,开始循环萃取,调节CO2的流量为15kg/h,恒温恒压萃取,100min后,收集挥发油粗油;上述挥发油残渣收集备用,将混合后的挥发油用无水乙醇溶解抽滤2次,除去残渣,旋转蒸发仪回收乙醇,计算收油率并收集后用β-环糊精包含挥发油;
(3)淡竹叶、甘草、牛蒡子等药液的制备
将处方量的淡竹叶、甘草、牛蒡子等原料药混合后微波粉碎,投入连续提取器的提取仓1中,加入3倍体积的95%乙醇为溶剂搅拌浸泡30min,将提取仓1和控温水箱的温度加热至75℃,水箱可向提取仓1、2分别加水,流量可适时调整,两个提取仓的压力可以分别独立控制,酒精浓度可独立监测,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为4%/min,反应1h,至酒精浓度为50%;将第一次反应提取液通入提取仓2,药渣仍留在提取仓1;向提取仓1内加入3倍体积的50%乙醇为溶剂搅拌,加热至75℃,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为4%/min,反应1h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;将(2)药渣投入提取仓2,向提取仓1内加水,调节水流速度使乙醇浓度变化率为5%/min,反应1h,至酒精浓度为10%,将提取液滤过至储液罐;
(4)桔梗细粉制备
将处方量的桔梗粉碎过筛后混合,备用;
(5)稠膏的制备:
将(1)(3)药液浓缩干燥至密度为1.10-1.12(60℃),喷雾干燥,得到干浸膏粉;
(6)银翘解毒片的制备
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