CN105061188A - 一种4,4-二氟环己基甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示化合物4,4-二氟环己基甲酸的制备及纯化工艺其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤：

Description

一种4,4-二氟环己基甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4,4-二氟环己基甲酸的制备方法。
背景技术
饱和六元环结构是新药研发中很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。在这其中，已上市的药物马拉维若(Maraviroc)就是其中的一个，在该药物分子中含有关键中间体—含氟饱和六元环结构片段4,4-二氟环己基甲酸片段新药研发中间体(DavidA.Priceetal,TetrahedronLetters46(2005)5005–5007)；另外，近些年原来越多的新药研发化合物中，含有此片段，如专利WO2005/121145、WO2006/1752、WO2006/67582、US2008/280877、WO2009/35568、US2009/209578、WO2010/09371、WO2010/79413、WO2011/11652、WO2012/025857、US2013/183269、WO2013/142269、WO2013/13188、US2014/121243、US2014/275080等。因而预计此新药研发中间体在未来的需求量将会急剧增大，目前也报道公开了制备此研发中间体的一些方法，目前此片段合成工艺，主要有以下几种路线；
1、辉瑞公司的DavidA.Price等人(TetrahedronLett.2005,46,5005)报道，以4-羰基-环己基甲酸乙酯为起始原料，在零度下，二氯甲烷作溶剂，以二乙胺基三氟化硫(DAST)作为氟化试剂可得到二氟产物(4,4-二氟环己基甲酸乙酯)和烯氟副产物(4-氟-3-烯环己基甲酸乙酯)混合物。此混合物难以提纯，他们给出的用四氧化锇(OsO4)作为氧化剂对烯氟副产物进行选择性氧化，所得产物3-羟基-4-羰基-环己基甲酸乙酯能与4,4-二氟环己基甲酸乙酯进行分离。所得分离产物4,4-二氟环己基甲酸乙酯经水解可得关键中间体4,4-二氟环己基甲酸，三步反应总收率为48％(Scheme1)。
此方法后处理纯化用到有毒性较大的四氧化锇，使得此合成路线的成本较高、污染较大。
2、专利(EP1985603)报道，以同样的起始原料4-羰基-环己基甲酸乙酯出发，以五氯化磷作为氯代试剂，可得到二氯代和烯基氯产物，二者收率大致分别为22％和41％；此混合物以无水氟化氢作为氟代试剂，可得到4,4-二氟环己基甲酸乙酯，但其收率低于15％(Scheme2)。
此方法不仅收率低，而且所用氟化试剂为无水氟化氢，并且以无水氟化氢作为溶剂，对生产仪器的要求极其苛刻，而过量的氟化氢对环境会造成污染，目前对含氟离子较多的污水处理还是个挑战，故工业生产成本高。
3、专利(WO200514519)报道，同样以4-羰基-环己基甲酸乙酯作为起始原料，在醋酸钠和盐酸羟胺存在下，生成4-乙氧羰基-环己酮肟，随后在氟化试剂氟化氢吡啶存在下，可得到4,4-二氟环己基甲酸乙酯化合物(Scheme3)。此方法收率较好，但所用氟化试剂为氟化氢吡啶和70％氢氟酸，在工业生产中对仪器等的要求较高，工业生产成本较高。而且同样遇到过量HF导致的污水处理困难。
4、专利(EP1985603)报道，同样以4-羰基-环己基甲酸乙酯作为起始原料，在三氟乙酸酐存在下，在室温下反应7天可得到50-60％的收率的4,4-三氟乙酰氧基环己基甲酸乙酯；在55℃下反应2天可得到大于80％的收率。所得4,4-三氟乙酰氧基环己基甲酸乙酯在氟化氢作为氟代试剂下，可得到62％收率的4,4-二氟环己基甲酸乙酯(Scheme4)。
此方法，第一步的反应时间较长，对能源的消耗太大，而第二步反应用无水氟化氢作为氟化试剂和反应溶剂，与专利(EP1985603)存在相同问题，对生产仪器等的要求太高，同样存在着过量HF导致的污水处理困难，而存在成本和技术上的问题。
5、专利(CN102531898A)报道，同样以4-羰基-环己基甲酸乙酯作为起始原料，在高压釜中，无水氟化氢作溶剂，0～80℃下，与SF4反应0.5-24小时可得到二氟产品，再进一步进行精馏纯化以约70％产率得到二氟化产品(4,4-二氟环己基甲酸乙酯)(Scheme5)。
比较上述工艺1到工艺5，均存在难以分离的4-氟-3-烯环己基甲酸及其酯类衍生物。除工艺1外，均用到氟化氢作为氟化试剂同时兼作溶剂(工艺2的产率甚至很差，15％)。过多的氟化氢经后处理产生的大量氟离子对污水处理造成很大的困扰。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的4,4-二氟环己基甲酸的制备及纯化工艺，该改进的4,4-二氟环己基甲酸的制备及纯化工艺主要是针对辉瑞公司的DavidA.Price等人(TetrahedronLett.2005,46,5005)报道工艺进行后处理的改进，改变氧化和酯水解两步反应次序，通过使用廉价易得的氧化剂双氧水加醋酸或过氧醋酸取代有毒的四氧化锇氧化剂，且科学的利用所得产物(4,4-二氟环己基甲酸)和烯氟副产物的氧化水解物(4-羰基-3-羟基环己基甲酸)在食盐水中的溶解度不同，直接在反应后处理过程中加入饱和食盐水析出产品而达到纯化分离的效果，与辉瑞公司的DavidA.Price等人(TetrahedronLett.2005,46,5005)报道工艺在4,4-二氟环己基甲酸乙酯阶段进行纯化分离的工艺比较，具有反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，对环境友好，更适于工业化生产。
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：
一种式(I)所示化合物4,4-二氟环己基甲酸的制备方法，
其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤：
在本发明的一个优选实施例中，所述环氧化水解步骤具体是：式(I)和式(II)所示混合物，在氧化剂存在下，0℃至50℃下反应后得到式(I)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的混合物。
在本发明的一个优选实施例中，所述饱和食盐水析出产品步骤具体是：式(I)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的混合物降至室***和食盐水析出纯的式(I)所示化合物。
在本发明的一个优选实施例中，所述氧化剂为双氧水和醋酸的混合物或过氧醋酸。
本发明用过氧化试剂，来去除反应过程中的烯氟副产物，反应条件温和，后处理及纯化操作方便，收率高，对环境绿色环保，适宜于工业化放大生产。本发明从相同的原料IV出发，三步反应总收率为64％，高于辉瑞公司的DavidA.Price等人(TetrahedronLett.2005,46,5005)报道工艺的三步反应总收率(48％)。
具体实施方式
本发明提供了制备式(I)所示化合物制备和纯化工艺路线。在此描述本发明的化合物工艺的制备过程。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备4,4-二氟环己酸乙酯(V)和4-氟-3-烯环己酸乙酯(VI)
二乙胺基三氟化硫(DAST,2.0Kg，1.06eq)氮气保护下，冷却至-10℃～5℃，4-羰基环己酸乙酯(IV)(2.0kg,11.76mol)滴加到冷却的二乙胺基三氟化硫氟代试剂中，完毕，自然升至室温搅拌24小时，所得4,4-二氟环己酸乙酯(V)和4-氟-3-烯环己酸乙酯(VI)混合反应液直接进行下步操作。
实施例2:制备4,4-二氟环己基甲酸(I)和4-氟-3-环己烯基甲酸(II)
上述所得4,4-二氟环己基甲酸乙酯(V)和4-氟-3-环己烯基甲酸乙酯(VI)混合反应液分批倒入搅拌的0-5℃的乙醇(4.0L)中，随后反应体系中加入4Kg碎冰和1.0L的四氢呋喃，随后用氢氧化钠调反应体系的PH＝11，在此过程中控制反应温度低于60℃,完毕室温搅拌过夜。所得物直接浓缩除去有机溶剂，水相用浓盐酸调PH＝4～5，乙酸乙酯(3×2.0L)萃取，所得萃取液直接浓缩得4,4-二氟环己基甲酸(I)和4-氟-3-环己烯基甲酸(II)混合物，直接进行下步操作。
实施例3:制备4,4-二氟环己基甲酸(I)
上步所得4,4-二氟环己基甲酸(I)和4-氟-3-环己烯基甲酸(II)混合物，用醋酸(3.0L)溶解，小心滴加双氧水(30wt.％水溶液，3.0L)，室温搅拌过夜，随后反应液加热至50℃反应2小时，降温至室温。反应液在快速搅拌下，向其中滴加5.0L的饱和食盐水。析出的固体过滤，水洗，用1.0L的石油醚漂洗，干燥得4,4-二氟环己基甲酸(I)纯品1.23kg，从原料(IV)开始，三步反应总产率64％。

Claims (4)

1.一种式(I)所示化合物4,4-二氟环己基甲酸的制备方法，
其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤：
2.根据权利要求1所述的4,4-二氟环己基甲酸的制备方法，其特征在于，所述环氧化水解步骤具体是：式(I)和式(II)所示混合物，在氧化剂存在下，0℃至50℃下反应后得到式(I)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的混合物。
3.根据权利要求2所述的4,4-二氟环己基甲酸的制备方法，其特征在于，所述饱和食盐水析出产品步骤具体是：式(I)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的混合物降至室***和食盐水析出纯的式(I)所示化合物。
4.根据权利要求2所述的4,4-二氟环己基甲酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水和醋酸的混合物或过氧醋酸。
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