CN105051210B - 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期的诊断性生物标志物 - Google Patents
细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期的诊断性生物标志物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105051210B CN105051210B CN201480008049.XA CN201480008049A CN105051210B CN 105051210 B CN105051210 B CN 105051210B CN 201480008049 A CN201480008049 A CN 201480008049A CN 105051210 B CN105051210 B CN 105051210B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- lupus
- caps
- level
- cap
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 title claims abstract description 164
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 title abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 35
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 23
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 claims description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 5
- 238000013500 data storage Methods 0.000 claims description 5
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 21
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 description 5
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 238000004223 overdiagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010078015 Complement C3b Proteins 0.000 description 1
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004528 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010042484 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010005642 Properdin Proteins 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000002358 circulating endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010052926 complement C3d,g Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Ecology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
细胞结合的补体激活产物(CB‑CAP)谱分析和评分作为患者的诊断性生物标志物，以确定未满足至少四项美国风湿病学会(或类似的，例如SLICC)用于明确的狼疮诊断的标准的患者是否应当被分类为表现本文称为狼疮前期的已存在的状况。
Description
关于联邦政府资助研究的声明
本发明的作出得到由国防部授予的授权编号W81XWH-09-1-0275的政府支持。本发明的作出得到由国立卫生研究院授予的授权编号R01AI077591的政府支持。本发明的作出得到由国立卫生研究院授予的授权编号R01AR046588的政府支持。政府享有本发明的某些权利。
相关申请和优先权的要求
本专利申请要求2013年2月8日提交的，名称为“细胞结合的补体激活产物作为狼疮的诊断性生物标志物”的美国临时专利申请号61/762620的优先权。通过引用将所述临时申请的公开内容以其全部合并入本文。
背景技术
***性红斑狼疮(SLE)，通常被称为狼疮，是原型自身免疫性疾病，它的特征在于免疫失调(例如自身抗体和免疫复合物形成、补体激活、淋巴细胞高反应性和失衡的细胞因子产生)和随之发生的炎性组织损伤。狼疮的临床表现形式是多样化的，从轻微的症状到致命的疾病，并且可能实际上涉及患者的任何组织和器官。虽然狼疮主要影响生育年龄的女性，但它是任何年龄和性别的疾病。狼疮的发生可能是隐伏的，具有例如发热、关节疼痛和疲劳的症状，它们在非狼疮疾病中是常见的。狼疮的特征还在于疾病周期性的加剧(爆发)和缓解。严重的器官损伤可能同时发生并且自疾病的早期阶段以后变得难以辨认。
狼疮的诊断仍然是主要的临床挑战。虽然有几种血液测试常用于辅助医生做出狼疮的诊断，但没有一种测试对于确定患者是否患有狼疮来说是足够灵敏和特异性的。典型的狼疮患者需要四个医生和五年的时期，来以准确的方式作出诊断。
非特异性的症状和血液测试有时可能被忽视或者被过分强调，导致诊断不足或过度诊断。诊断不足和延误诊断无疑可能导致实际上患有狼疮的患者的发病率和死亡率增加。相反，狼疮的过度诊断可能导致非必要地暴露于毒性药物，其可以是昂贵的并且对没有狼疮的患者具有明显的副作用。因此，及时和准确的诊断不仅对于患者的身体健康，而且对于医疗保健***的经济状况具有重大的影响。
本文描述可以帮助解决上述的至少一些问题，并且可以提供额外的益处的方法和***。
背景现有技术包括下述文献：
美国专利号8126654，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。
美国专利号8080382，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。
美国专利号7585640，授权给J.M.Ahearn等。
美国专利号7390631，授权给J.M.Ahearn和S.M.Manzi。
美国专利申请公开号2010/0233752，署名J.M Ahearn、E.L.Erickson、D.M.Hawkins、S.M.Manzi和T.Mercolino as inventors。
上面列出的背景技术的发展是基于对表现四项或更多项美国风湿病学会针对狼疮的分类标准的患者的研究。
发明内容
在一个实施方案中，本文公开了鉴别患者中可能被认为是“狼疮前期”的已存在状况的方法。该方法，在一些实施方案中其可以由处理装置或***来实施，实施包括接收患者血液采样数据集的方法。该血液采样数据集包括患者的多个细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)水平。该方法包括访问对照数据集，所述对照数据集包括每一种CB-CAPs的对照水平。该方法包括将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量和/或水平(量级(magnitude))。该方法利用所确定的数量和/或水平赋予患者应当被分类为狼疮前期的概率，并且生成报告，所述报告包括基于该概率的诊断。
因此，在一个实施方案中，确定是否将患者分类为表现狼疮前期的方法包括，经由处理装置：(i)接收患者的血液采样数据集，所述患者被确定为符合不超过四项针对狼疮的分类标准(例如ACR或SLICC标准)，其中血液采样数据集包括患者的多个细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)水平；(ii)访问对照数据集，所述对照数据集包括每一种CB-CAPs的对照水平；(iii)将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；(iv)如果所确定的数量超过阈值，将患者分类为表现狼疮前期；以及(v)生成报告，所述报告包括有关该患者是否被分类为表现狼疮前期的说明。
在另一个实施方案中，用于确定是否将患者分类为表现狼疮前期的***包括处理装置、计算机可读介质和保存有对照受试者人群的血液采样数据的对照数据集的数据存储设备，其中已知该人群中的第一组受试者患有狼疮，并且已知该人群中的第二组受试者没有患狼疮，并且其中血液采样数据包括每一个受试者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)水平。计算机可读介质含有被配置以指示处理装置进行下述步骤的程序指令：(i)接收患者的血液采样数据集，其中血液采样数据集包括患者的CB-CAP水平，其中所述CB-CAP水平是针对于下述CB-CAPs中的至少八种：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d；(ii)将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者的水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；(iii)确定患者与对照组相比是否表现降低水平的E-CR1；(iv)如果所确定的患者的水平是升高的CB-CAPs的数量超过阈值并且患者表现降低水平的E-CR1，将患者分类为表现狼疮前期；以及(v)生成报告，所述报告包括有关该患者是否被分类为表现狼疮前期的说明。
在另一个实施方案中，确定是否将患者分类为表现狼疮前期的方法包括：(i)接收患者的血液采样数据集，其中血液采样数据集包括患者的CB-CAP水平，其中CB-CAP水平是针对于下述CB-CAPs中的多种：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d；(ii)将患者的CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定患者水平与对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；以及(iii)如果所确定的患者的水平是升高的CB-CAPs的数量超过阈值，将患者分类为表现狼疮前期。
可选地，该方法可以包括确定存在升高水平的一种或更多种CB-CAPs的权重，以及还利用所确定的一个或更多个所述被比较的CB-CAPs的权重确定是否将患者分类为表现狼疮前期。可选地，该方法可以包括确定存在升高水平的一种或更多种CB-CAPs的量级，以及还利用所确定的一个或更多个CB-CAPs的量级确定是否将患者分类为表现狼疮前期。可选地，该方法还可以包括确定患者与对照组相比是否表现降低水平的E-CR1，以及仅当患者还表现降低水平的E-CR1时，将患者分类为表现狼疮前期。
附图简述
图1是流程图，描述确定是否应将患者分类为狼疮前期的方法。
图2总结CB-CAP谱分析(profiling)和评分(scoring)的基本原理和一般方法。
图3说明在示例患者组中具有不同CB-CAP得分的患者的患病率(prevalence)。
图4是方框图，说明在实施本文描述的各个过程的电子装置中可能包括的各种硬件。
详细描述
本公开不限于所描述的特定的***、装置和方法，因为它们可以进行变化。本说明书中使用的术语仅仅是为了描述特定变体(versions)或实施方案的目的，并非要限制范围。
如本文中使用的，单数形式“一(a,an)”和“所述(the)”包括复数引用，除非上下文明确另外指出。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员的通常理解具有相同的意思。本公开中的内容均不应当被理解为承认本公开中描述的实施方案不能依据在先发明而享有早于本公开的权利。如本文中使用的，术语“包括”意为“包括，但不限于”。
如本文中使用的，“***性红斑狼疮”、“SLE”或“狼疮”是一种导致多器官受损(involvement)的原型自身免疫疾病。这种抗自身反应的特征在于针对多种细胞核和细胞质的细胞组分的自身抗体。这些自身抗体与它们各自的抗原结合，形成免疫复合物，该免疫复合物进行循环并最终沉积在组织中。这种免疫复合物的沉积以及随之发生的补体***的激活引起慢性炎症和组织损伤。狼疮的发展是一系列爆发或急性病时期，然后缓解。狼疮爆发的症状在不同患者中甚至在同一个患者中有很大的不同，包括乏力、发热、关节疼痛和对光敏感(在短暂日晒后发展为皮疹)。狼疮的其他症状包括脱发、粘膜溃疡、导致胸部疼痛的心和肺内部炎症和滑膜炎，一种滑膜的疼痛性炎症。在狼疮中，红细胞、血小板和白细胞可能被当做目标，导致贫血、出血和血栓形成问题。更严重地，肾小球的免疫复合物沉积和慢性炎症可能导致肾受损以及偶发衰竭，需要透析或肾移植。由于在狼疮中，血管是自身免疫反应的主要目标，过早的中风和心脏病并非不常见的。但是随着时间经过，这些爆发可能导致不可逆的器官损伤。术语“狼疮”还可以用于其他类型的狼疮，例如盘状红斑狼疮或药物引起的狼疮。
如本文所使用的，术语“狼疮前期”指已存在的状况，其可以作为患者具有增加的发展为狼疮的风险的初步指标。被诊断为狼疮前期的患者将会具有对应于明确的狼疮的特定特征，但是还没有发展为或者还没有诊断为明确的狼疮。
狼疮前期状况可能被认为等同于癌症前期或恶变前期状况，所述癌症前期或恶变前期状况是与明显增加的发展为癌症或恶性疾病的风险相关的状态，应当相应地进行治疗。癌症前期或恶变前期状态的实例包括结肠息肉，其与增加的发展为结肠癌的风险相关，Barrett食管，其与增加的发展为食管癌的风险相关，宫颈非典型增生，其与增加的发展为***的风险相关，光化性角化病，其与增加的发展为皮肤癌的风险相关，以及乳腺癌前病变，其与增加的发展为乳腺癌的风险相关。在大多数的癌症前期状态中，对病变的治疗降低或消除了发展为癌症的风险。正因为如此，早期发现是必要的。狼疮前期状况可以被认为是类似的情况。具有狼疮前期的患者发展为明确的狼疮的风险增加，但是它们也可能不发展为明确的狼疮。早期发现和适当的治疗对于降低疾病进程(progression)的风险是必要的。
狼疮前期与“疑似”狼疮是不同的，并且必须与之区分开。疑似狼疮的诊断经常被提出是因为狼疮的诊断仍然是一门技术(art)。对疾病的血液测试或身体表现形式不能够绝对保证对狼疮的准确诊断。因此，“疑似狼疮”是指患者在给定的时间实际上患有明确的狼疮的可能性。这与“狼疮前期”相反，“狼疮前期”表示患者在给定的时间没有明确的狼疮，而是具有增加的最终发展为该疾病的风险，虽然该患者可能永不发展为该疾病。
如本文所使用的，“补体途径组分”包括来自经典途径、替代途径以及凝集素补体途径的蛋白，例如，C1、C4、C2、C3及其片段，例如，C4a、C4b、C2a、C2b、C4b、C2a、C3a、C3b、C4c、C4d、iC4b、C3d、C3i、C3dg。还包括C5、C5b、C6、C7、C8、C9、C1inh、MASP1、MASP2、MBL、MAC、CR1、DAF、MCP、C4结合蛋白(C4BP)、H因子、B因子、C3bB、D因子、Bb、Ba、C3bBb、备解素、C3bBb、CD59、C3aR、C5aR、C1qR、CR2、CR3和CR4，以及本文没有具体列出的其他补体途径组分、受体和配体。
如本文所使用的，“补体激活产物”是上述段落中所列出的“补体途径组分”片段，即C4a、C4b、C2a、C2b、C4bC2a、C3a、C3b、C4c、C4d、iC4b、C3d、C3i、iC3b、C3c和C3dg。
“细胞结合的补体激活产物”或“CB-CAP”是一种或更多种补体激活产物和与所述补体激活产物结合的血细胞(例如但不限于红细胞、网织红细胞、淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、粒细胞或血小板)的组合。
如本文所使用的，任何CB-CAP的“对照水平”指，在一些实施方案中，得自流体样品的CB-CAP水平，所述流体样品是未患有本研究所感兴趣的自身免疫性、炎性或其他疾病或病症的一个或更多个个体的流体样品。该水平可以是以每个个体为基础测量的，或者是以集群为基础测量的，例如平均值。还可以通过对患有该疾病或病症但是没有经历该疾病或病症的急性期的一群个体的分析来确定对照水平。在一些实施方案中，各个CB-CAP的对照水平来自同一个在寻求诊断的或正在被监测其状况的个体，但是是在不同的时间获得的。
如本文所使用的，“与对照水平的差异”指统计学上显著的差异，如通过任何本领域人员正在使用的或者将来使用的统计学分析方法确定的。与对照水平的差异指各个CB-CAP的对照水平与寻求诊断或其他信息的个体的同一种CB-CAP的水平(即实验水平)之间的统计学上显著的差异。技术人员将会认识到可以利用多种方法确定差异是否是统计学上显著的，所使用的具体方法不限于本发明。
为本文的目的，“电子装置”或“处理装置”指包括处理器和非瞬态的、计算机可读存储器的装置。存储器可以与所述装置是一体的，或者它对于所述装置来说可以是远程的并可以由所述装置通过一个或更多个通讯网络进行访问。存储器可以含有程序指令，当处理器执行所述程序指令时，配置所述程序指令使得处理器执行根据该程序指令的一个或更多个操作。电子装置的实例包括计算装置、平板电脑、和智能手机。
狼疮持续对医生造成诊断和控制(management)上的挑战，部分是因为缺乏可靠的测试和生物标志物。目前用于诊断狼疮的标准是风湿病学家的判断，主要是基于由美国风湿病学会(ACR)制定的标准分类方案。ACR标准是一套医学专业人员可以用来确定患者是否患有狼疮的临床标准。当患者符合11项ACR临床症状或实验室测试标准中的至少4项时，作出明确的狼疮的诊断。由于狼疮的各种表现形式(manifestation)可能不会同时显现(manifest)出来，在符合4项标准并最终作出诊断之前通常要花费数年。类似的标准已被***性红斑狼疮国际合作组织(SLICC)采纳。
为了避开这种困境，符合不超过4项ACR或SLICC标准，但是疑似患有狼疮的一类患者可以被诊断为“狼疮前期”。但是，目前没有可利用的测试能够测量这种患者实际上患有狼疮前期的概率，除了使用ACR或SLICC标准之外也没有任何获得了一致同意的测试能够得出即便是可能患有狼疮的诊断。此外，难以鉴别哪些符合不超过4项标准的患者应当继续被关联于发展为狼疮的风险，而不是被认为免于该疾病。一些患有狼疮前期的患者可能接着发展为明确的狼疮，可能遭受由于错过早期治疗机会而可能不必要地发生的器官损伤。生物标志物的有效性将会极大地提高狼疮诊断的及时性和准确度，所述生物标志物能够帮助鉴别患有“狼疮前期”的患者，并且所述患者将会从可预防的器官损伤的早期控制中受益的。
多项研究已表明补体***在狼疮发病机理中的突出作用。由于补体蛋白在循环中大量存在，并且易于与循环细胞相互作用，发明人猜想与循环细胞结合的补体激活产物可以作为狼疮生物标志物，其比可溶性补体蛋白更能提供信息(informative)。事实上，狼疮患者的红细胞、网织红细胞、血小板和淋巴细胞表面上特异性地存在显著水平的补体C4-衍生的激活产物，具体地是C4d。这些细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)可以作为独特的生物标志物，不仅用于诊断，还用于监测狼疮患者中的疾病活动性。
如本文所描述的，发明人已经令人惊讶地发现补体激活产物能够结合基本上所有的循环血细胞，并且在结合之后可以改变这些细胞的功能，由此导致大范围的狼疮免疫发病反应。在本文中，分析有发展为狼疮的风险的患者中CB-CAP模式的方法和***可以提供“窗口”以观察从“狼疮前期”发展到明确的狼疮的发病过程。因此，分析CB-CAP模式可以允许医生确定是否诊断患者为表现狼疮前期状况。这可以帮助鉴别具有增加的发展为狼疮的风险的患者，并相应地开始进行适当的预防或治疗措施，其目的是延缓或防止狼疮的发生或使该疾病的表现形式降至最轻。
该过程的概述在图1中描述，其中说明了将基线数据集保存在计算机可读存储器101中的过程。对照数据集含有已证实未患狼疮的一组患者的采样数据。该采样数据包括取自每一个患者的血液样品的数据，其中所述数据标识每一个患者的血液样品中的一种或更多种CB-CAPs，例如下述段落中所列的CB-CAPs的水平。
对照数据集可以包括各种CB-CAPs的对照水平的测量，其可以包括与下述细胞类型的任一种或全部结合的补体激活产物C4d或C3d：红细胞(与CB-CAPs一起表示为E-C4d、E-C3d)、网织红细胞(与CB-CAPs一起表示为R-C4d、R-C3d)、T淋巴细胞(与CB-CAPs一起表示为T-C4d、T-C3d)、B淋巴细胞(与CB-CAPs一起表示为B-C4d、B-C3d)、单核细胞(与CB-CAPs一起表示为M-C4d、M-C3d)以及粒细胞(与CB-CAPs一起表示为G-C4d、G-C3d)。CB-CAPs还可以包括在血小板上的C4d[P-C4d]以及在红细胞上表达的补体受体1(CR1)[E-CR1]。除了上述列出的13种CB-CAPs之外，数据集中还可以储存其他CB-CAP对照水平，例如但不限于那些存在于嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、循环内皮细胞上的。
该***可以帮助确定患者是否应当被分类为具有狼疮前期状况，并由此作为附加的测试或治疗的候选者。当从希望获得诊断的患者取得血液样品时，将分析该样品的任何一种或所有CB-CAPs的水平，其水平也可以从数据集103中获得。采样数据可以被输入处理装置或者被处理装置接收，所述处理装置会将患者样品的CB-CAP水平与数据集中的CB-CAP水平进行比较，以确定患者表现升高水平的CB-CAPs的数量和/或水平105。如果患者样品中的CB-CAP水平表现与对照集中同一种CB-CAP的对照水平有差异(高于它)，则可以确定患者样品中的CB-CAP水平为“升高的”。作为实例，如果患者样品中的CB-CAP水平比对照集中同一种CB-CAP的水平高至少两个标准差，可以认为该水平是升高的。可以使用其他确定统计学显著性的方法来确定该水平是否升高。
根据所确定的给定患者符合用于狼疮分类的ACR标准(或SLICC标准或其他标准)的数目(不超过四项)，以及根据所确定的患者中存在的升高的CB-CAPs的数量，和/或对每个升高的CB-CAP的升高水平的测量，***可以为患者赋予一个概率水平107。概率水平是医学专业人员可以用来确定患者是否可能具有狼疮前期的百分数、得分、或一些其他标记。在本文中，概率水平可以指患者具有狼疮前期的概率的测量。概率水平可以确定为所述集中存在的异常的(升高的)CB-CAPs的数量的因子。概率水平可以简单地是升高的CB-CAPs的百分比(例如在五个CB-CAPs中有两个升高则为40％)。或者，可以用任何数量的因子来调整它。例如，可以对单个CB-CAPs进行加权以使得一些CB-CAPs与其他CB-CAPs相比，如果升高的话将导致更高的概率水平。计算还可以包括变量，例如一种或更多种CB-CAPs升高的程度，和/或一项或更多项分类标准，例如ACR或SLICC标准。
当确定概率水平以及确定患者是否应当被分类为表现狼疮前期时，***可以不仅仅考虑单个CB-CAP，而是在***将患者分类为狼疮前期之前，它可以要求有几种升高了至少阈值量的CB-CAPs的组合。例如，***可以考虑任何数量的CB-CAPs并且要求与对照集相比患者中至少有八种CB-CAPs升高，以将患者分类为狼疮前期。在一些实施方案中，CB-CAP组(panel)可以包括多于八种测试。在一些实施方案中，当该组中异常测试的数目增加，则诊断为具有狼疮前期的概率增加。此外，在一些实施方案中，***还可以确定患者是否表现与对照集的E-CR1水平相比降低水平的E-CR1，只在患者还表现与对照集中的E-CR1对照水平相比降低水平的E-CR1时，才可以将患者分类为表现狼疮前期。
然后***可以生成报告109，其具有诊断，例如概率水平本身，或者描述为何认为患者表现(或者未表现)狼疮前期的原因的文字或图形标记。报告将提供对于患者是否可以被分类为狼疮前期患者的评估。***对于患者或医学专业人员来说可以是远程的，并且***的一些或全部部件可以存在于多个***中，例如基于云的***，其中对照数据集对于执行处理和分析的***来说是远程的，但是通过一个或更多个通讯网络连接。
实施例
作为实施例，发明人已对得自患者的血液样品进行了CB-CAP测定，所述患者由在狼疮患者诊断和护理领域有特别专长的狼疮病学家、风湿病学家给出“狼疮前期”的诊断。数据集中包括四百四十七名符合ACR 1982年或1997年修订的针对明确的狼疮的分类标准的患者(≥4项标准)。二十四名呈现出SLE相关症状但是不符合明确的狼疮的标准(即它们表现不超过四项ACR标准)的患者被专业的狼疮诊断医生诊断为“狼疮前期”，因为它们呈现出狼疮相关症状，而不被认为患有另一种疾病，不被认为患有未分化***疾病，并且不被认为同时患有超过一种疾病。它们的疾病被认为是类狼疮的，但是ACR标准的数量不足以诊断为明确的狼疮。这些患者被诊断为“狼疮前期”表明存在类狼疮疾病过程，其可能发展为或可能不发展为明确的狼疮，但不管怎样，它们具有增加的发展为明确的狼疮的风险。这种增加的风险是基于已知的狼疮发展时间进程。在大部分患者中，在疾病随着时间发展的过程中标准变为阳性，这使得大部分狼疮患者在发展为使得可以做出明确诊断的第四项标准之前仅存在1、2或3项标准。诊断狼疮前期的能力将使得能够采取早期治疗和预防性措施来减少疾病随时间的损害。在同一时期中募集了两百八十六名非狼疮免疫炎性疾病的患者。这些患者包括在访视时41名有干燥综合症的患者、20名有风湿性关节炎的患者、7名有硬皮病的患者、15名有抗磷脂综合症的患者、11名有特发性炎性肌病的患者、8名有脉管炎的患者、5名有炎性肠病的患者、4名有原发性雷诺现象的患者、4名有盘状或皮肤狼疮的患者、3名有银屑病的患者、3名有韦格纳肉芽肿的患者、1名有***的患者、1名有结节病的患者、5名有各种感染的患者以及192名有未分化***疾病或不明病症的患者。
此外，募集一百九十六名健康个体作为正常对照。为了确认他们的健康状况，这些参与者完成了对既有的医疗状况的简短调查问卷。
用于CB-CAP谱分析的流式细胞测定：对于每一个参与者，收集3-ml血液样品至含有EDTA作为抗凝剂(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)的真空采血管中。将血液样品储存在4℃，并在收集后24小时内进行分析。对每一个血液样品分析全部十三种CB-CAPs(6种细胞类型上的C4d和C3–红细胞[E-C4d,E-C3d]、网织红细胞[R-C4d,R-C3d]、T淋巴细胞[T-C4d,T-C3d]、B淋巴细胞[B-C4d,B-C3d]、单核细胞[M-C4d,M-C3d]、和粒细胞[G-C4d,G-C3d]，和血小板上的C4d[P-C4d])以及在红细胞上表达的补体受体1(CR1)[E-CR1])。按照我们最近的公开文件中报道的方案测量与红细胞、网织红细胞和血小板结合的C4d和C3d的水平以及E-CR1水平。
使用经过一些修改的最近开发的多色流式细胞测定来测量与白细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和粒细胞结合的C4d和C3d的水平。简短地说，使用Ficoll Plus(GE Healthcare)通过梯度离心制备外周血白细胞(PBLs)。通过低渗裂解除去污染的红细胞之后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤PBLs，重悬于含1％牛血清的PBS中，并等分进行抗体染色。根据特征表面分子的表达和它们独特的前向(大小)/侧向(粒度)散射来区分淋巴细胞、单核细胞和粒细胞。结合使用与谱系特异性细胞表面标志物(对于T淋巴细胞是CD3、CD4、和CD8；对于B淋巴细胞是CD19；BD Biosciences,San Diego,CA)反应的藻红蛋白-或藻红蛋白Cy5-缀合的小鼠单克隆抗体(mAb)与已用Zenon抗体标记试剂盒(Invitrogen,Carisbad,CA)标记了Alexa Fluor 488的抗人C4d或抗人C3d mAb(小鼠IgG1；与C4或C3的含C4d或含C3d的片段反应；Quidel,San Diego,CA)。
染色之后，使用FACS CaliburTM流式细胞仪和Cell Quest软件(BectonDickinson Immunocytometry Systems)对细胞进行分析。为了确保所检测到的抗体染色的特异性，在所有实验中包括用合适同种型的小鼠IgG染色的每一个患者的白细胞等分样品。所有的mAb都以5μg/ml的浓度使用。细胞结合的C4d和C3d的水平表示为特定中位数荧光强度(SMFI)，其按照C4d(或C3d)-特定中位数荧光强度减去同种型对照中位数荧光强度计算。
图2总结CB-CAP谱分析和评分的基本原理和一般方法。如图2所示，在狼疮发病的阶段中，包括狼疮前期阶段，补体***被激活并产生易于和血液中循环的细胞结合的补体激活产物(CAPs)。可以通过流式细胞测定来测量在患者外周血细胞上的表面结合的CAPs。可以得到每一个患者的CB-CAP谱分析和CB-CAP得分。但是，如所显示的那样，相同的CB-CAP得分可以是由升高CB-CAP水平的不同组合得到的。由于CAPs在不同的患者中可以结合不同的细胞类型，患者可能具有相同的CB-CAP得分但不同的CB-CAP分析谱(profiles)。与临床信息和/或ACR标准相结合，CB-CAP分析谱和得分可以帮助医生诊断患者为表现狼疮前期。
统计分析：使用Shapiro-Wilks检验确定连续数据(例如年龄、疾病持续时间、和CB-CAP水平)的分布正态。根据数据的分布模式，计算描述性统计，包括均值、标准差、中位数和四分位数范围(IQR：25th百分位数至75th百分位数)。使用两样本Wilcoxon秩和(Mann-Whitney)检验进行狼疮患者和健康对照之间CB-CAP水平的比较。我们进行了另外的分析，集中在7种循环细胞类型(红细胞、网织红细胞、血小板、B细胞、T细胞、粒细胞和单核细胞)上的C4d水平上。
对于计算CB-CAP得分来说，以二元阳性(异常；得分＝1)和阴性(正常；得分＝0)的方式对红细胞-CR1和每一个细胞结合的C4d测量进行分类。当所研究的患者中特定细胞类型的SMFI比健康对照组的各个细胞类型的平均SMFI高2个标准差(SD)时，定为阳性表型。相应地，患者个人的CB-CAP得分可以是0-8的范围。使用STATA/SE的Window版本11.0(StataCorporation,College Station,TX)进行所有分析。
研究组群(cohort)由447名有明确的狼疮的患者、25名有狼疮前期的患者、286名有其他免疫炎性疾病的患者和196名健康对照组成。这些研究组的人口统计学特征总结在下述表1中。虽然具有其他疾病的患者组与其他三个患者组相比似乎年龄更大并且由更多的高加索人组成，但这些不同没有统计学上的差异。具有明确的狼疮或狼疮前期患者的临床特点的比较显示在表2中。除非另有说明，所显示的数据是在疾病过程中的任何时间点存在的ACR标准定义的临床表现形式。如所定义的，诊断为狼疮前期的患者比诊断为明确的狼疮的患者(>3)具有较少的临床表现形式和实验室异常(<4)(表3).
表1：研究组群的人口统计学资料
表2：具有明确的狼疮的患者相对于具有狼疮前期的患者的临床特点的比较
| 明确的狼疮(％) | 狼疮前期(％) | |
| 关节 | 90.2 | 54.2 |
| 面颊红斑 | 44.1 | 8.3 |
| 盘状红斑 | 12.1 | 12.5 |
| 对光敏感 | 58.4 | 12.5 |
| 口腔溃疡 | 55.0 | 25 |
| 浆膜炎 | 41.8 | 12.5 |
| 神经病学的 | 10.7 | 0 |
| 肾脏的 | 33.3 | 12.5 |
| ANA | 97.3 | 87.5 |
| 血清学的 | 74.3 | 37.5 |
| 血液学的 | 65.1 | 25.0 |
| 抗-dsDNA | 55.9 | 25.0 |
| 抗-Smith | 15.7 | 16.7 |
| 抗-磷脂 | 40.9 | 16.7 |
表3：具有狼疮前期的患者满足的ACR标准
CAPs与具有明确的狼疮的患者的循环血细胞的特异性结合：横向研究(cross-sectional study)使用流式细胞测定来测量并比较所有研究受试者的循环血细胞表面上沉积的CAPs水平。与我们先前的研究一致，在具有明确的狼疮的患者的红细胞、网织红细胞、血小板和淋巴细胞表面上检测到显著升高水平的C4d和C3d(表4和5)。还在具有明确的狼疮的患者的单核细胞上具体地检测到显著升高水平的C4d和C3d(表4和5)。与我们先前的研究一致，具有明确的狼疮的患者的红细胞比具有其他疾病的患者或健康对照的红细胞表达显著较低水平的CR1(E-CR1)。有趣的是，具有狼疮前期的患者，尽管具有少于4项的针对明确的狼疮的阳性ACR分类标准，也表现各种循环血细胞上的降低的E-CR1和升高的CB-CAP水平，这在统计学上不能与具有明确的狼疮的患者区分开(表4和5)。总体来说，这些结果表明在可能处于狼疮发展过程中但还未表现(或者未被评估为表现)多于三项ACR标准，并因此还未确定患有明确的狼疮的患者中，CB-CAP水平的升高可能早于临床症状和实验室异常测试。
总之，细胞结合的C4d的水平显著高于C3d的水平(表4)。因此，在下述的CB-CAP谱分析和评分研究中，我们集中在细胞结合的C4d上。
表4：不同研究组的CB-CAPs的比较
4A.CB-C4d
明确的狼疮(n＝447)
狼疮前期(n＝24)
其他疾病(n＝286)
健康对照(n＝196)
4B.CB-C3d
明确狼疮(n＝447)
| SMFI | E-C3d* | R-C3d | T-C3d | B-C3d | M-C3d | G-C3d |
| 均值 | 2.38 | 0.94 | 2.51 | 18.78 | 2.13 | 0.91 |
| 中位数 | 0.89 | 0.26 | 1.32 | 15.24 | 1.82 | 0.78 |
| 最大值 | 90.76 | 34.23 | 52.97 | 100.98 | 17.29 | 12.95 |
| 最小值 | -0.80 | -1.54 | -1.12 | 2.31 | -7.48 | -5.18 |
| 标准差 | 6.26 | 2.86 | 4.19 | 14.07 | 2.24 | 1.09 |
| 四分位数(25％) | 0.38 | 0.08 | 0.61 | 9.30 | 0.89 | 0.39 |
| 四分位数(75％) | 2.32 | 0.59 | 2.61 | 23.06 | 2.81 | 1.21 |
狼疮前期(n＝24)
| SMFI | E-C3d* | R-C3d | T-C3d | B-C3d | M-C3d | G-C3d |
| 均值 | 1.40 | 1.29 | 1.91 | 22.40 | 2.83 | 0.88 |
| 中位数 | 0.94 | 0.29 | 1.62 | 20.12 | 2.42 | 0.80 |
| 最大值 | 4.02 | 8.81 | 6.17 | 55.00 | 10.91 | 2.21 |
| 最小值 | -0.01 | 0.02 | -0.46 | 4.50 | -0.49 | -0.47 |
| 标准差 | 1.29 | 2.11 | 1.74 | 15.48 | 2.38 | 0.64 |
| 四分位数(25％) | 0.46 | 0.11 | 0.74 | 8.18 | 1.40 | 0.47 |
| 四分位数(75％) | 2.57 | 1.95 | 2.28 | 33.56 | 3.39 | 1.34 |
其他疾病(n＝286)
| SMFI | E-C3d* | R-C3d | T-C3d | B-C3d | M-C3d | G-C3d |
| 均值 | 0.65 | 0.32 | 1.08 | 15.60 | 1.58 | 0.76 |
| 中位数 | 0.33 | 0.15 | 0.71 | 11.64 | 1.39 | 0.60 |
| 最大值 | 12.01 | 14.16 | 15.30 | 77.12 | 11.50 | 22.65 |
| 最小值 | -1.98 | -0.81 | -2.04 | -1.59 | -1.56 | -0.93 |
| 标准差 | 1.36 | 1.12 | 1.53 | 12.70 | 1.31 | 1.53 |
| 四分位数(25％) | 0.17 | 0.04 | 0.33 | 7.55 | 0.79 | 0.26 |
| 四分位数(75％) | 0.62 | 0.26 | 1.36 | 18.32 | 2.21 | 0.99 |
健康对照(n＝196)
| SMFI | E-C3d* | R-C3d | T-C3d | B-C3d | M-C3d | G-C3d |
| 均值 | 0.29 | 0.09 | 0.83 | 9.94 | 1.69 | 0.69 |
| 中位数 | 0.25 | 0.12 | 0.62 | 8.32 | 1.53 | 0.63 |
| 最大值 | 1.55 | 1.13 | 4.03 | 58.72 | 6.97 | 3.19 |
| 最小值 | -1.07 | -1.38 | -0.21 | -1.05 | -0.40 | -1.04 |
| 标准差 | 0.31 | 0.27 | 0.68 | 6.44 | 1.14 | 0.60 |
| 四分位数(25％) | 0.14 | 0.00 | 0.34 | 5.99 | 0.96 | 0.36 |
| 四分位数(75％) | 0.39 | 0.24 | 1.18 | 11.92 | 2.12 | 0.95 |
| 切点(HC均值+2SD) | 0.91 | 0.63 | 2.19 | 22.82 | 3.97 | 1.89 |
*对于除E-CR1、E-C4d和E-C3d之外的所有标志物都表现特定中位数荧光强度。对于这两个，作为替代，计算特定平均荧光强度。
表5.不同研究组中CB-CAPs的比较
5A.CB-C4d
5B.CB-C3d
上述显示的结果证明在具有明确的狼疮或狼疮前期的患者中的补体激活过程中产生的CB-CAPs，特别是C4d能够与大范围的循环血细胞结合。如表4所示，当有明确的狼疮或狼疮前期的患者作为一个组进行分析时，在所测试的7种细胞类型上结合的C4d的平均水平都显著升高。但是，对患者个体的进一步分析表明在给定的患者中在给定的时间，升高的C4d水平不一定同时存在于所有的细胞类型上(数据未显示)。当在相同的研究时间中精细测量结合在患者个体中各种细胞类型上的C4d的水平时，发现在一个患者的一组细胞类型上可以检测到差异水平的C4d，但在另一个患者中是在不同组的细胞类型上检测到差异水平的C4d(表6)。因此，这种C4d与不同细胞类型的选择结合产生每一个患者独特的特征CB-CAP分析谱。发明人由此确定该信息可用于确定患者是否应当被认为是表现狼疮前期。
我们接下来尝试设计一种使用所观察到的患者特异性的CB-CAP分析谱的评分***。通过为所测试的7种细胞类型中的每一个上结合的异常升高的C4d水平(E-C4d、R-C4d、P-C4d、T-C4d、B-C4d、M-C4d和G-C4d)和红细胞表达的异常低的CR1水平(E-CR1)分配1分，每个患者可以得到从0(没有异常的CB-CAP和CR1水平)到8(异常的CR-1和在所有7种细胞类型上都异常的CB-CAP水平)范围的CB-CAP得分。每一种细胞类型的异常CB-CAP水平的切点定义为健康对照组的各个细胞类型的平均CAP水平加上2个标准差(参见表4)。根据我们先前的研究，根据经验将异常E-CR1水平的切点确定为SMFI<10。使用该评分***，我们计算并比较了每一个具有明确的狼疮、狼疮前期或其他免疫炎性疾病的患者的CB-CAP得分。如表7所示，具有明确的狼疮和狼疮前期的患者(平均得分分别为2.80和4.00)通常比具有其他免疫炎性疾病的患者(平均得分1.23)产生更高的CB-CAP得分。
在每一个患者组中不同CB-CAP得分的患者的患病率总结于图3中。在图3中，很明显在具有明确的狼疮和狼疮前期的患者组中比具有其他免疫炎性疾病的患者组中高的CB-CAP得分更多。明显地，具有狼疮前期的患者组中CB-CAP得分的频率分布与具有明显的狼疮的患者没有显著不同，但是与具有其他疾病的患者有显著的差异。这个发现提供了额外的支持，以确定补体介导的免疫发病过程可能在患者中隐伏地发生并最终导致临床上明显的症状。而且，在不同狼疮患者中CAPs与不同细胞群体的结合可能表明在不同患者中有独特的发病机理。综合起来，这些结果暗示CAPs与循环细胞的结合可能的确是持续发展并扩大的狼疮免疫发病过程的一部分。因此，发明人确定CB-CAP分析谱可以作为狼疮前期的替代标志物。
因此，本文描述了CB-CAP谱分析和评分的方法和***，作为用于确定患者应当被诊断为表现狼疮前期的诊断性生物标志物。这可以使得医生能够给出更早的和更准确的诊断，并进行(prescribe)更早的和更准确的治疗性干预，并最终降低急性疾病活动性和长期器官损伤的风险。这种更早的和更准确的诊断和干预可以防止之前未确诊患者发展成明确的狼疮，或者至少延缓这种进程。
图4描述了可用于包含或实施上述讨论的各种计算机过程的内部硬件的实例。电力总线600作为主要信息高速路，使其他图示的硬件部件相互连接。CPU 605是***的中央处理单元，进行执行程序所必需的计算和逻辑操作。CPU 605，单独地或与图4中公开的一种或更多种其他元件一起，是处理装置、计算装置或处理器以及本公开中所使用的类似术语。只读存储器(ROM)610和随机存取存储器(RAM)615构成存储装置的实例。处理装置可以执行储存在存储装置上的程序指令，以执行本文所公开的方法。当本文使用术语“处理器”或“处理装置”时，它是指包括单个的装置或任意数量的共同执行某个过程的装置，除非另外具体指出。
控制器620与作为***总线600的数据存储设备的一个或更多个可选的存储装置625相连接。这些存储装置625可以包括，例如，外部DVD驱动器或CD ROM驱动器、硬盘驱动器、闪存、USB驱动器或作为数据存储设备的其他类型的装置。如前面所指出的，这些不同的驱动器和控制器是可选的装置。此外，存储装置625可以被配置以包括用于储存任何软件模块或指令、辅助数据、事件数据的个别文件，用于储存列联表和/或回归模型组的通用文件，或一个或更多个用于储存上述讨论的信息的数据库。
用于执行与上述过程相关的任何功能性步骤的程序指令、软件或交互模块可以储存在ROM 610和/或RAM 615中。可选地，程序指令可以储存在有形的计算机可读介质如高密度磁盘(compact disk)、数字磁盘、闪存、存储卡、USB驱动器、光盘存储介质、和/或其他记录介质中。
显示接口630可以允许来自总线600的信息以声音、画面、图形或字母数字的形式显示在显示器635上。可以使用不同的通讯端口640与外部装置进行通讯。通讯端口640可以与通讯网络，例如因特网、局域网或蜂窝电话数据网络相连。
硬件还可以包括接口645以允许接受来自输入装置(例如键盘650)或其他输入装置655(例如远程控制、指向装置、视频输入装置和/或音频输入装置)的数据。
上述的特征和功能，以及替代方案，可以组合成许多种其他不同的***或应用。本领域技术人员可以进行目前无法预见的或不可预期的替代方案、修改、变化或改进，其中每一个都要被包括在所公开的实施方案中。
Claims (19)
1.下述细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d中的至少八种在制备诊断患者被分类为狼疮前期的概率的试剂中的应用，其中诊断患者被分类为狼疮前期的概率的方法包括：
评估是否所述患者可以被分类为患有狼疮；
确定所述患者不被分类为患有狼疮；
接收所述患者的血液样品；
对所述血液样品进行CB-CAP测定以生成所述患者的血液采样数据集，
其中：
所述CB-CAP测定包括针对下述CB-CAPS中的至少八种的测定：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d，以及
所述血液采样数据集包括所述患者的多个CB-CAP水平；并且经由处理装置：
访问对照数据集，所述对照数据集包括每一种所述CB-CAPs的对照水平；以及
将所述患者的所述CB-CAP水平与所述对照水平进行比较，以确定所述患者的水平与所述对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量，
如果CB-CAP水平的所确定的数量超过阈值，其中所述阈值被设定在两个或更多个CB-CAP水平相较于对照水平是升高的，则将被确定为符合不超过四项针对狼疮的分类标准的所述患者分类为患有狼疮前期。
2.如权利要求1所述的应用，进一步包括：
确定所述患者与所述对照组相比是否表现降低水平的E-CR1。
3.如权利要求1所述的应用，进一步包括：
确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的权重。
4.如权利要求1所述的应用，进一步包括：
确定存在升高水平的一种或更多种CB-CAPs的量级。
5.如权利要求1所述的应用，进一步包括：
确定所述患者是否表现一项或更多项分类标准。
6.一种用于测定已经被诊断为未患有狼疮的患者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)组的***，所述***包括：
保存有对照受试者人群的血液采样数据的对照数据集的数据存储设备，其中已知所述人群中的第一组受试者患有狼疮前期，并且已知所述人群中的第二组受试者没有患狼疮或狼疮前期，并且其中所述血液采样数据包括每一个所述受试者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)水平；
处理装置；和
含有被配置以指示所述处理装置进行下述步骤的程序指令的计算机可读介质：
接收患者的血液采样数据集，其中所述血液采样数据集包括所述患者的多个CB-CAP水平；
将所述患者的所述CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定所述患者的水平与所述对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量，以便进行针对下述CB-CAPs中的至少八种的比较：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d；
如果所确定的数量超过阈值，其中所述阈值被设定在两个或更多个CB-CAP水平相较于对照水平是升高的，则将所述患者分类为患有狼疮前期。
7.如权利要求6所述的***，进一步包括附加的程序指令，以：
确定所述患者与所述对照组相比是否表现降低水平的E-CR1。
8.如权利要求6所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的权重的附加的指令。
9.如权利要求6所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的量级的附加的指令。
10.如权利要求6所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定所述患者是否表现一项或更多项分类标准的附加的指令。
11.如权利要求6所述的***，还包括：
用于生成血液采样数据的流式细胞仪；并且
其中所述血液采样数据已经由所述流式细胞仪生成。
12.一种用于测定已经被诊断为未患有狼疮的患者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)组的***，所述***包括：
保存有对照受试者人群的血液采样数据的对照数据集的数据存储设备，其中已知所述人群中的第一组受试者患有狼疮前期，并且已知所述人群中的第二组受试者没有患狼疮或狼疮前期，并且其中所述血液采样数据包括每一个所述受试者的细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)水平；
处理装置；和
含有被配置以指示所述处理装置进行下述步骤的程序指令的计算机可读介质：
接收患者的血液采样数据集，其中所述血液采样数据集包括所述患者的多个CB-CAP水平，其中所述CB-CAP水平是针对于下述CB-CAPs中的至少八种：E-C4d、E-C3d、R-C4d、R-C3d、T-C4d、T-C3d、B-C4d、B-C3d、M-C4d、M-C3d、G-C4d、G-C3d和P-C4d；
将所述患者的所述CB-CAP水平与对照水平进行比较，以确定所述患者的水平与所述对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；
确定所述患者与所述对照组相比是否表现降低水平的E-CR1；以及
如果相较于所述对照水平所述患者的CB-CAP水平是升高的所述CB-CAPs的所确定的数量超过阈值并且所述患者表现降低水平的E-CR1，其中所述阈值被设定在两个或更多个CB-CAP水平相较于对照水平是升高的，则将所述患者分类为患有狼疮前期。
13.如权利要求12所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的权重的附加的指令。
14.如权利要求12所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的量级的附加的指令。
15.如权利要求12所述的***：
进一步包括被配置以指示所述处理装置来确定所述患者是否表现一项或更多项分类标准的附加的指令。
16.如权利要求12所述的***，还包括：
用于生成血液采样数据的流式细胞仪；并且
其中所述血液采样数据已经由所述流式细胞仪生成。
17.下述细胞结合的补体激活产物(CB-CAPs)：E-C4d、R-C4d、T-C4d、B-C4d、M-C4d、G-C4d、P-C4d和E-CR1在制备诊断患者被分类为狼疮前期的概率的试剂中的应用，其中诊断患者被分类为狼疮前期的概率的方法包括：
评估是否所述患者可以被分类为患有狼疮；
确定所述患者不被分类为患有狼疮；
接收所述患者的血液样品；
对所述血液样品进行细胞结合的补体激活产物(CB-CAP)组测定以生成所述患者的血液采样数据集，其中：
所述血液采样数据集包括所述患者的以下CB-CAPs的水平：E-C4d、R-C4d、T-C4d、B-C4d、M-C4d、G-C4d和P-C4d；并且
所述血液采样数据集包括所述患者的E-CR1的水平；并且
经由处理装置：
将所述患者的所述CB-CAP水平与对照水平集进行比较，以确定所述患者的CB-CAP水平与所述对照水平相比是升高的CB-CAPs的数量；
确定所述患者与对照水平相比是否表现降低的E-CR1水平；以及
基于所述患者的CB-CAP的数量以及所述患者是否表现降低的E-CR1水平来生成得分，而所述患者的CB-CAP水平超过阈值，并且
如果所述得分被确定是大于具有不是狼疮的免疫炎症性疾病的患者的平均得分，则将所述患者分类为狼疮前期而不是狼疮。
18.如权利要求17所述的应用，进一步包括：
确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的权重。
19.如权利要求17所述的应用，进一步包括：
确定存在升高水平的一种或更多种所述CB-CAPs的量级。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010631662.4A CN111965358A (zh) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361762620P | 2013-02-08 | 2013-02-08 | |
| US61/762,620 | 2013-02-08 | ||
| PCT/US2014/015032 WO2014124098A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | Cell-bound complement activation products as diagnostic biomarkers for pre-lupus |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010631662.4A Division CN111965358A (zh) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105051210A CN105051210A (zh) | 2015-11-11 |
| CN105051210B true CN105051210B (zh) | 2020-07-28 |
Family
ID=51300123
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480008049.XA Active CN105051210B (zh) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期的诊断性生物标志物 |
| CN202010631662.4A Pending CN111965358A (zh) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010631662.4A Pending CN111965358A (zh) | 2013-02-08 | 2014-02-06 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9495517B2 (zh) |
| EP (2) | EP3789497B1 (zh) |
| JP (1) | JP6400604B2 (zh) |
| CN (2) | CN105051210B (zh) |
| BR (1) | BR112015018964B1 (zh) |
| RU (2) | RU2019103573A (zh) |
| WO (1) | WO2014124098A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016023006A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Allegheny-Singer Research Institute | Anti-lymphocyte autoantibodies as diagnostic biomarkers |
| CA2990722C (en) | 2015-07-31 | 2022-07-05 | Allegheny-Singer Research Institute | Cell-bound complement activation product assays as companion diagnostics for antibody-based drugs |
| WO2017205532A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Allegheny-Singer Research Institute | Methods and systems using c4 gene copy number and cell-bound complement activation products for identification of lupus and pre-lupus |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010045611A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for diagnosis and monitoring of disease activity and response to treatment in systemic lupus erythematosus (sle) and other autoimmune diseases |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1432731T3 (da) | 2001-09-10 | 2010-11-22 | Univ Pittsburgh | Diagnose og monitering af systemisk lupus erythematosus og af scleroderma |
| JP4915980B2 (ja) * | 2002-11-15 | 2012-04-11 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ デベロップメント | 補体レセプター２標的化補体調節因子 |
| JP4550051B2 (ja) | 2003-04-16 | 2010-09-22 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 全身性エリテマトーデスの同定およびモニタリング |
| AU2004249155B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-11-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Monitoring immunologic, hematologic and inflammatory diseases |
| EP2216650A1 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-11 | University of Pittsburgh | Real time method of detecting acute inflammatory conditions |
| AU2005242719B2 (en) | 2004-05-11 | 2011-02-24 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Diagnosing and monitoring inflammatory diseases by measuring complement components on white blood cells |
| KR20100022022A (ko) * | 2007-04-24 | 2010-02-26 | 다이아미드 쎄라퓨틱스 아베 | 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 의약 및 방법 |
| CN101376910B (zh) * | 2007-08-27 | 2012-01-11 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 微小rna基因在***性红斑狼疮疾病诊断和治疗中的作用 |
| US20100099101A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-22 | Genentech, Inc. | Methods for treating, diagnosing, and monitoring lupus |
| EP2352998A4 (en) * | 2008-11-07 | 2011-09-21 | Centocor Ortho Biotech Inc | MARKERS AND METHOD FOR THE STUDY AND TREATMENT OF LIGHT-SENSITIVELY LUPUS PATIENTS |
| CA2761885A1 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treating lupus |
| WO2011047337A2 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Exagen Diagnostics, Inc. | Cell-based complement activation product algorithm for diagnosing systemic lupus erythematosus |
| EP2673644B1 (en) * | 2011-02-11 | 2016-02-10 | Exagen Diagnostics, Inc. | Methods for diagnosing systemic lupus erythematosus |
| CN102605082A (zh) * | 2012-03-28 | 2012-07-25 | 解码（上海）生物医药科技有限公司 | ***性红斑狼疮检测试剂盒 |
-
2014
- 2014-02-06 RU RU2019103573A patent/RU2019103573A/ru unknown
- 2014-02-06 WO PCT/US2014/015032 patent/WO2014124098A1/en active Application Filing
- 2014-02-06 EP EP20184446.1A patent/EP3789497B1/en active Active
- 2014-02-06 CN CN201480008049.XA patent/CN105051210B/zh active Active
- 2014-02-06 BR BR112015018964-4A patent/BR112015018964B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-06 JP JP2015557058A patent/JP6400604B2/ja active Active
- 2014-02-06 RU RU2015138144A patent/RU2680270C2/ru active
- 2014-02-06 CN CN202010631662.4A patent/CN111965358A/zh active Pending
- 2014-02-06 EP EP14749149.2A patent/EP2954071B1/en active Active
-
2015
- 2015-08-06 US US14/820,029 patent/US9495517B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010045611A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for diagnosis and monitoring of disease activity and response to treatment in systemic lupus erythematosus (sle) and other autoimmune diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9495517B2 (en) | 2016-11-15 |
| BR112015018964A2 (pt) | 2017-07-18 |
| EP3789497A1 (en) | 2021-03-10 |
| RU2015138144A (ru) | 2017-03-15 |
| CN111965358A (zh) | 2020-11-20 |
| EP2954071A4 (en) | 2016-09-28 |
| BR112015018964B1 (pt) | 2022-08-02 |
| JP6400604B2 (ja) | 2018-10-03 |
| US20150339449A1 (en) | 2015-11-26 |
| JP2016513251A (ja) | 2016-05-12 |
| WO2014124098A1 (en) | 2014-08-14 |
| CN105051210A (zh) | 2015-11-11 |
| EP2954071B1 (en) | 2020-08-12 |
| EP2954071A1 (en) | 2015-12-16 |
| RU2680270C2 (ru) | 2019-02-19 |
| EP3789497B1 (en) | 2024-01-03 |
| RU2019103573A (ru) | 2019-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Vodolazkaia et al. | Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis | |
| Wrigley et al. | CD 14++ CD 16+ monocytes in patients with acute ischaemic heart failure | |
| Tandon et al. | The effect of pregnancy on lupus nephritis | |
| Bethel et al. | Fluid phase biopsy for detection and characterization of circulating endothelial cells in myocardial infarction | |
| Greenbaum et al. | A spatially resolved timeline of the human maternal–fetal interface | |
| JP2019502384A (ja) | 疾患の不均一性を特徴づけるための転移性疾患における、循環腫瘍細胞（ｃｔｃ）の単一細胞ゲノムプロファイリング | |
| US20140357505A1 (en) | System And Method Of Cytomic Vascular Health Profiling | |
| EP3090264A1 (en) | Circulating tumor cell diagnostics for lung cancer | |
| CN105051210B (zh) | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期的诊断性生物标志物 | |
| Maqbool et al. | A practical guide to laboratory investigations at diagnosis and follow up in Waldenström macroglobulinaemia: recommendations from the Medical and Scientific Advisory Group, Myeloma Australia, the Pathology Sub-committee of the Lymphoma and Related Diseases Registry and the Australasian Association of Clinical Biochemists Monoclonal Gammopathy Working Group | |
| EP4070113A1 (en) | Assessment of preeclampsia using assays for free and dissociated placental growth factor | |
| Panpruk et al. | Clinical parameters and biological markers associated with acute severe ocular complications in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis | |
| Roussel et al. | Toward new insights on the white blood cell differential by flow cytometry: A proof of concept study on the sepsis model | |
| Zecevic et al. | Potential immune biomarkers in diagnosis and clinical management for systemic lupus erythematosus | |
| WO2021113710A1 (en) | Assessment of preeclampsia using assays for free and dissociated placental growth factor | |
| US9863946B2 (en) | Cell-bound complement activation products as diagnostic biomarkers for pre-lupus | |
| JP7309141B2 (ja) | Ｃ４遺伝子コピー数及び細胞結合性補体活性化産物を用いてループス及びプレループスを同定するための方法並びにシステム | |
| CN115678984B (zh) | 狼疮性肾炎疗效评估用标志物及应用 | |
| US20230296622A1 (en) | Compositions and methods of predicting time to onset of labor | |
| JP2014163769A (ja) | 患者検体を用いたｈｔｌｖ−１キャリア、成人ｔ細胞白血病の発癌過程進行度又は悪性度の評価法 | |
| Siempis et al. | Blood biomarkers for prediction of positive CT findings in mild traumatic brain injury in paediatric population | |
| US20180327805A1 (en) | System, method and computer program product for the organism-specific diagnosis of septicemia in infants | |
| Xu et al. | Evaluation of maternal serum sHLA-G levels for trisomy 18 fetuses screening at second trimester | |
| SULAIMAN et al. | Autoimmune Haemolytic Anaemia: A cross sectional study in a Tertiary Haematological Centre. | |
| de Freitas et al. | Evaluation of HLA-DR expression in monocytes and CD64 in neutrophils as A predictor of SEPSIS/sirs in the infectious-inflammatory process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |