KR20100022022A - 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 의약 및 방법 - Google Patents

자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 의약 및 방법 Download PDF

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마리아 파레스조
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Abstract

본 발명은, GAD 특이적 효과가 아니라 전신 효과를 유발하기 위한, GAD 백신 접종을 위한 방법 및 제제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 GAD 특이적 효과에 의존하지 않는 인간의 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 감작화를 목적으로 한 기본 및 추가 접종 계획으로 1종 이상의 격리 자가항원을 투여한 후 치료 목적의 추가 접종을 실시함으로써 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 이는 진단 후 실시될 수 있다. 격리 자가항원의 예로는 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질(Basic Myelin Protein), MOG 및 콘드로토인 II를 들 수 있다.
본 발명은 진단시로부터 6개월 이내에 자가면역 질환을 치료하기 위한 의약 및 방법에 관한 것이다.

Description

자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 의약 및 방법{MEDICAMENTS AND METHODS TO TREAT AUTOIMMUNE DISEASE AND CANCER}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2007년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 제60/926,121호 및 2007년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/993,640호를 기초로 우선권의 이익을 주장한다.
자가면역 질환, 알레르기 및 암은 유사한 방식으로, 또한 상이한 방식으로 조절 장애 면역 염증과 관련되어 있는 질환이다. 일부 자가면역 질환 및 조직 거부 기전은 장기 특이적이며, 대개 T 세포에 의해 매개되고, 감수성 개체의 바이러스 감염을 비롯한 환경적 요인에 의해 유발된다. 이것은 질환을 조절하기 위해 치료적으로 이용될 수 있는 이식항원 또는 격리 자가항원을 초래할 수 있다. 알레르기는 대개 반복된 알레르기원 노출에 대한 B 세포 매개성 IgE 반응과 관련되어 있다. 암은 염증 인자 또는 세포 거동을 변경하는 다른 인자에 의해 유발될 수 있으나, 일단 변형된 암 세포는 종종 면역계의 감시를 피하기도 한다.
장기 특이적 자가면역 질환의 경우, 면역계를 억제하거나 면역계의 특정 반응성 부분을 제거함으로써 질환을 개선시킬 수 있다. 사이클로스포린 등의 전신 면 역 억제제를 사용하여 면역 억제를 달성할 수 있지만, 보다 최근의 접근법은 T 세포 특이적 항체(예를 들어, 항CD3 항체) 및 B 세포 특이적 항체(예를 들어, 항CD20 항체)를 사용하여 면역계의 특정 구성요소를 비활성화시키는 것이다.
면역 억제 및/또는 면역계 구성요소의 제거/비활성화는 후천적 B 세포 및 T 세포 기억을 손상시킬 수 있고, 또한 엡스타인 바 감염, 인플루엔자 및 기타 미생물의 재활성화를 비롯한 빈발하는 유해 효과를 초래할 수 있다. 게다가, 면역계의 주요 구성요소에 대한 항체는, 적어도 일시적으로, 치료 대상 피험체가 신종 암성 질환과 맞서 싸우는 능력을 손상시킬 수 있다. 항체를 사용한 면역 조절 치료법은 입원과 며칠 동안의 정맥 주입을 필요로 하는 경우가 많기 때문에 번거롭다.
따라서, 면역계 자체가 때때로 질환을 악화시키고/시키거나 질환을 유발하기도 하는 장애의 안전한 치료를 위한 의약 및 방법을 찾고자 하는 요구가 매우 크다.
특정 자가항원에 대한 항체와 같은 생물학적 마커는 종종 장기 특이적 자가면역 질환의 표식이 된다. 이러한 항체는 대개 IgG 타입이나, 질환 출현이 임박함에 따라 특정 아이소타입이 보다 현저해진다(Jacob Pedersen). 면역계 중 세포성 면역계와 체액성 면역계는 질병에 대항함에 있어 서로 협동한다고 알려져 있지만, 최근의 견해는, 장기 특이적 자가면역 질환의 경우, T 세포 반응이 주요 공격 인자이고, 적어도 일부 자가항체 아이소타입 클래스가 존재하는 것이 세포 매개성 반응이 자가항원에 대해 활성이 있다는 표시라는 것이다.
정의에 의한 자가항원은 내인성이기 때문에, 자가항원이 자가면역 질환 상태 에서 면역계에 의해 허용되지 않는다는 것은 놀라운 일일 수 있다. 피험체 면역계의 발생 과정에서 다량 존재하는 인슐린은, 예를 들어, 인슐린 항체가 흔하게 발생하는 제1형 당뇨병에 있어서 자가항원인 것으로 간주된다. 인슐린에 대한 자가 반응성은 췌장 관련 부위에서의 환경성(염증성 포함) 인자에 의해, 또는 정상적으로 격리된 인슐린의 전구 형태에 의해 유도될 수 있다. 전신 농도의 프리프로인슐린 또는 프로인슐린은, 예를 들어, 면역계의 발생 과정에서 면역계에 노출되지 않을 수도 있으며, 일단 노출되면, 이전에 격리되었던 이러한 내인성 자가항원에 대한 공격성 반응이 발생할 수 있다. 이 반응은 MHC 클래스 I 및/또는 II 항원에 의해 제시되는 베타 세포 표면 자가항원 에피토프에 대해 반응하는 세포 독성 T 세포, 또는 이전에 허용되었던 또는 격리된 자가항원에 대한 항체를 분비하는 B 세포를 포함할 수 있다. 또한, B 세포와 자가 반응성 세포 독성 세포는 공조하여 표적 전투를 유지할 수 있다.
인슐린은 많이 존재하는 분자이고 면역계에 잘 노출되기 때문에, 제1형 당뇨병에서 면역 조절성 자가항원으로서의 그 잠재력은 약하다. 그러나, 항원 그 자체 또는 이로부터 유도된 펩티드를 변경하거나, 더 강력한 다른 항원에 이들을 커플링하여 면역보조제(adjuvant) 중에서 이들을 제제화하거나, 새로운 투여 경로를 통해 면역계에 이들을 노출시킴으로써(예컨대, 인슐린의 경우, 예를 들어 소화관을 통해 노출시킴), 약한 항원의 면역 조절 효과를 증대시키는 것이 가능하다.
자연 발증 당뇨병 NOD 마우스로부터 얻은 설득력 있는 데이터는 GAD65 치료가 기능적 면역 관용의 유도를 통해 자가면역성 당뇨병을 예방한다고 제시하였다. 5년 이내의 성인 지진성 자가면역 당뇨병(LADA)으로 진단된 환자를 대상으로 한 용량 탐색 연구는, 표준 백신 제제로 제조된 재조합 인간 GAD65 500 ㎍ 4회 용량이 환자에게 안전하게 투여될 수 있고, 20 ㎍ 및 100 ㎍ 용량의 기본 접종 및 추가 접종이 수년 간 내인성 잔여 인슐린 분비를 유지할 수 있는 반면, 4 ㎍ 및 500 ㎍의 용량은 효능을 나타내지 못하였음을 입증하였다. 따라서, 제1형 당뇨병 환자에 있어서 GAD65 치료는 1차 투여 전 6개월의 기간 이내에 진단받은 환자 그룹에서만 유효하고, 이러한 격리된, 그러나 여전히 내인성인 자가항원의 면역 조절 효과를 유지하기 위해서는 추가 투여가 필요하다는 것은 놀라운 발견이며, 이것이 본 발명의 대상이다.
제1형 당뇨병(T1D)은 집단의 0.3∼1%에서 발병하고 그 발병률이 증가하고 있는 자가면역 질환[1]이다. 최근의 집중 인슐린 치료법은 T1D 환자에 있어서 신경, 신장, 눈 및 심장 합병증을 감소시켰으나 완전히 예방할 수는 없었다. 이 질환은 급성 합병증 및 때때로 치명적인 합병증을 경험한 다수의 환자에게 심각한 유병률 및 사망률의 원인이 된다[2-4]. 자극 C-펩티드가 0.2 pmol/ml를 넘는 적당한 잔여 인슐린 분비도 장기간 합병증을 감소시키는 데 있어서 임상적으로 의미있는 이익을 제공한다고 알려져 있다[5]. 그러나, 잔여 베타 세포 기능을 유지하기 위한 몇 가지 접근법이 시도되었으며, 다수의 환자가 부작용(adverse event)을 경험함에도 불구하고[16,17] 꽤 전도 유망한 것으로 보이는 항CD3 단일클론 항체를 사용한 치료를 제외하고는, 유해 효과와 관련하여 최소한의 또는 아주 약한 효과만 나타냈다[6-15]. 자가항원의 투여는 시도할 만한 것으로 생각된다[18]. 인슐린 및 글루탐 산 데카복실라제 65(GAD65)는 T1D에 있어서 주요 자가항원으로서[19,20], 면역 조절 실험을 통해 테스트된 바 있다[21]. 자연 발증 당뇨병 NOD 마우스를 통해 얻은 초기의 데이터는 GAD65가 기능적 면역 관용의 유도에 의해 T1D를 예방한다는 사실을 제시하였다[22,23]. 종래, 성인 지진성 자가면역 당뇨병(LADA) 환자를 대상으로 한 용량 탐색 연구는 20 ㎍의 Diamyd®(명반과 함께 표준 백신 제제로 제제화된 재조합 인간 GAD65)의 기본 및 추가 접종이 잔여 인슐린 분비능을 유지할 수 있음을 제시하였다[24].
이와 같은 발견 및 다른 발견을 고려하여, 본 발명자들은 최근 발병한 젊은 T1D 환자에게 Diamyd®를 투여하는 것이 안전한지, 또, 이것이 잔여 인슐린 감소를 저하 또는 중단시킬 수 있는지에 관한 연구를 계획하여 착수하였다. 본 발명자들은 15개월의 연구 기간 후에 얻은 결과를 본원에 보고한다.
[발명의 개요]
본 발명은, GAD 특이적 효과가 아니라 전신 효과를 유발하기 위한, GAD 백신 접종을 위한 방법 및 제제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 GAD 특이적 효과에 의존하지 않는 인간의 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 감작화를 목적으로 한 기본 및 추가 접종 계획으로 1종 이상의 격리 자가항원을 투여한 후 치료 목적의 추가 접종을 실시함으로써 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 진단 후 행해질 수 있다. 상기 격리 자가항원은 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질(Basic Myelin Protein), MOG 및 콘드로토인 II로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
투여는 경구, 비내, 흡입, 근육내 또는 피하 투여 중 하나 이상을 통해 행해질 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 질환 또는 장애는 췌장염, 위막성 대장염, 급성 궤양성 대장염, 만성 궤양성 대장염, 이완불능증, 담관염, 크론병, 염증성 장 질환, 장염, 휘플병, 당뇨병, 천식, 알레르기, 면역 복합체 질환, 장기 허혈, 장기 괴사, 건초열, 호산구성 육아종, 육아종증, 유육종증, 질염, 전립선염, 요도염, 기관지염, 폐기종, 비염, 낭포성 섬유증, 화상, 피부염, 피부근염, 두드러기, 맥관염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심막염, 심근염, 심근 허혈, 결절성 동맥주위염, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 셀리악병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 신경염, 류마티스 관절염, 활액막염, 쇼그렌 증후군, 근강직 증후군, 중증 근무력증, 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 애디슨병, 악성 빈혈, 굿패스쳐 증후군, 베체트 증후군, 동종이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 제1형 당뇨병, 강직성 척추염, 버거스병, 제2형 당뇨병 및 그레이브스병으로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
질환 또는 장애의 검출 증상에 따라 별도의 추가 접종을 실시할 수 있다.
또한, 자가항원을 명반과 같은 면역보조제 중에서 제제화하는 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, 콘드로토인 II 중 1종 이상을 포함하는 격리 자가항원의 혼합물을 함유하는 약학적 조성물로서 사용될 수 있는 제제를 포함한다. 이 제제는 명반 등의 면역보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 대상은 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 조절성 T 세포의 특이적 상향조절을 포함한다.
GAD는 자가면역성 당뇨병에 있어서 주요 자가항원이다. GAD-명반은 C-펩티드 양성이고 GADab+인 최근 발병한 10∼18세 제1형 당뇨병 환자 35명에게, 위약(명반)은 34명에게, 2회, 즉, 1일째와 30일째 피하 주사되었다. 명반이 면역보조제로서 사용되었다. 활성 약물을 투여받은 환자들을 15개월 동안 추적한 결과, 이 환자들은 식사 자극 후 현저히 더 높은 C-펩티드 생성 능력을 보였다.
그러나, 위약에 비해 개선된 C-펩티드 수치로 측정하였을 때, 모든 환자가 반응한 것은 아니었다. 진단 후 치료를 더 빨리 시작한 환자일수록 그 결과가 더 좋았다. 이것은 의미있는 발견이었다. 여성이 남성보다 약간 더 반응성이 좋은 것 같았다. 고령 환자가 젊은 환자보다 약간 더 반응성이 좋은 것 같았다.
그러나, 놀랍게도, 15개월 후 면역학적 기전 연구를 수행하였을 때, 전부는 아니지만 거의 모든 환자가 GAD에 의한 자극에 반응하였음이 확인되었다. 위약을 투여받은 환자는 거의 전부 또는 전부가 면역학적 반응을 나타내지 않았다. 15개월이 지나 GAD로 자극한 후 얻은 Fox P3 및 사이토카인 패턴은 자가면역 질환의 하향조절에 필요한 반응에 관한 현재의 견해와 일치하였다. GAD에 의해 유발되긴 하지만, 그 효과는 GAD 특이적이지 않다. 측정된 Fox P3 증가는 조절성 T 세포의 수가 증가하였음을 보여주며, 이러한 조절성 T 세포가 자가항원에 대한 자가면역 반응을 제어한다는 것은 당업계에 알려져 있다. GAD는, 다수의 다른 내인성 단백질과는 달리, 격리 자가항원이기 때문에, GAD에 반응하기 위해 동원될 수 있는 미접촉(naive) T 세포의 풀(pool)이 존재한다. 피하 주사된 명반 중의 GAD는 조절성 T 세포를 증가시키는 것으로 확인된다. 이는 GAD 주사가 전신 효과를 나타내고 임의의 자가면역 질환을 치료하는 데 이용될 수 있음을 증명한다.
최근 입수된 데이터에 기초할 때, 15개월째 자극 인슐린 생산(C-펩티드로서 측정됨)의 감소를 보이지 않았던 소수의 환자들도 15개월 경과 후 자극 인슐린 생산 감소를 나타내기 시작하였음을 알 수 있다. 따라서, 치료 계획은 단 2회 용량보다 많은 용량을 필요로 하는 것이 바람직하다. 최근 입수된 데이터는 추가된 용량이 바람직하게는 인슐린 생산을 유지하는 데 필요함을 시사한다.
이러한 데이터는 지속적인, 바람직하게는 정기적인 치료가 1회 백신 접종에 비해 바람직하다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 백신 접종 계획 및 관련 제제를 포함하고, 또한, 치료 계획 역시 포함한다.
상기 치료는 환자가 정기적으로 새로운 치료 용량을 투여받는 계획을 포함한다. 바람직한 투여 간격은 12개월이나, 더 바람직한 것은 9개월마다 투여하는 것이고, 더 바람직하게는 6개월마다, 가장 바람직하게는 2개월 내지 5개월째마다 투여하는 것이다.
본 발명에 따르면, 2회 투여량(즉, 2회 주사) 계획이 효과적이긴 하나 그 효과가 가장 원하는 것만큼 장기 지속적이지는 않다는 것이 확인되었다. 이는, 치료 계획이 백신 접종 계획에 비해 바람직함을 암시할 수 있다. 본 발명의 이론에 한정되는 것은 아니지만, 그 이유는, 2회 주사 계획에서와 같이 "내인성" 단백질에 대한 활성 기능적 관용을 유발할 경우, 그 단백질이 "외인성"이었던 경우만큼 효과가 지속적이지 않다는 것에 기인할 수 있다. 따라서, 면역계는 정기적 치료 방식으로(예컨대, 정기적인 추가 접종을 통해) 끊임없이 자극되어야 할 필요가 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 감작화를 목적으로 한 기본 및 추가 접종 계획으로 1종 이상의 격리 자가항원을 투여한 후 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종을 실시함으로써 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
치료 접종 시기에 대해서는, 적어도 2회 추가 접종 간의 간격이 12개월 미만(또는 전술한 바와 같이 더 자주), 바람직하게는 9개월 미만, 6개월 미만인 것이 바람직하고, 약 2개월∼약 5개월 기간의 간격을 두는 것이 가장 바람직하다. 추가 접종은 적어도 2년, 바람직하게는 적어도 5년 또는 10년의 더 긴 기간 동안, 심지어 환자 수명의 상당 기간에 걸쳐 12개월 미만의 간격으로 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 자가면역 질환의 치료를 위한 의약 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료 전 6개월 이내에 자가면역 질환을 진단받은 환자에 대해 6개월의 기간 내에 3회 투여하는 데 적합한 농도의 격리 내인성 자가항원의 의약, 이 의약을 포함하는 1회용 사전 충전형 시린지 및 바이알을 교시한다. 또한, 본 발명은 격리 자가항원 또는 그 에피토프가 존재하는 부위의 염증을 조절하기 위한 구성체, 의약, 제제 및 방법을 교시한다.
본 발명의 제제 및 방법은 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, II형 콜라겐, ICA512(IA2), ICA512B(IA2B), 인슐린, 인슐린 B 사슬, Hsp60, Hsp65, P277, ICA69, 글리마(Glima) 38, SOX13, 이모젠(Imogen) 38, 설파타이드(Sulfatide), 21-Ohase, TPO, 알레르기원, 이식 항원, 암 항원 또는 이들의 일부, 펩티드 또는 변형된 펩티드 리간드로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 자가항원을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 및 방법은 경구, 비내, 흡입, 근육내, 피하, 정맥내, 결장직장, 경피 경로를 비롯한 하나 이상의 경로를 통한 투여, 또는 임플란트 또는 펌프를 사용한 투여, 또는 DNA 및 RNA 총을 사용한 투여, 또는 AAV 및 HSV와 같은 바이러스 벡터를 사용한 투여에 의해 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 의약은 장기 특이적 자가면역 질환을 치료할 경우 수산화알루미늄과 같은 면역보조제 중에서, 암을 치료할 경우 면역계 중 세포 매개성 면역계를 자극하는 면역보조제 중에서 제제화한 구성체를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제는 질환 치료를 위해 진단시로부터 6개월의 기간 이내에 3회 사용되며, 질환 또는 장애의 검출 증상에 따라 추가 투여가 실시되고, 이때 바람직하게는 상기 제제는 진단시로부터 12개월의 기간 이내에 4회 사용된다.
일반적으로, 본 발명은 (1) 자가면역 질환의 진행 기간이 6개월을 넘지 않은 것으로 판단되는 환자를 확인하는 단계; 및 (2) 6개월의 기간 이내에 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약을 유효량으로 투여함으로써 치료를 개시하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법으로서 광범위하게 표현될 수 있다.
치료 개시는 자가면역 질환의 진행 기간이 3개월을 넘기 전에 시작하고, 의약은 치료 개시로부터 6개월 이내에 3회 이상 투여하는 것이 바람직하며, 상기 둘 다를 실시하는 것이 가장 바람직하다.
바람직한 실시형태에서, 이러한 경우, 의약을 치료 개시로부터 4개월 이내에 3회 이상 투여하고, 더 바람직하게는 치료 개시로부터 3개월 이내에 3회 이상 투여하며, 가장 바람직하게는 치료 개시로부터 10∼12개월 이내에 4회 이상 투여한다. 또한, 의약을 치료 개시로부터 30일 이내에 2회 이상 투여하는 것이 바람직하다.
이 방법은 의약의 1종 이상의 항원에 대한 항체 양성 반응 및/또는 비정상적으로 높은 혈당 수치를 특징으로 하는 자가면역 질환에 이용될 수 있다. 이러한 질환은 제1형 당뇨병을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (1) 공복 C-펩티드 수치가 0.2 pmol/ml를 초과할 정도로 진행된 자가면역 질환을 앓는 것으로 판단되는 환자, 바람직하게는 공복 C-펩티드 수치가 0.1 pmol/ml를 초과할 정도로 진행된 자가면역 질환을 앓는 것으로 판단되는 환자를 확인하는 단계; 및 (2) 그 시점으로부터 6개월의 기간 이내에 자가면역 질환 치료용 의약을 유효량 투여함으로써 치료를 개시하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법을 포함한다. 환자는 공복 C-펩티드 수치가 0.1 pmol/ml를 초과하는 것으로 확인되고, 그 후 치료는 상기 공복 수치가 0.1 pmol/ml보다 아래로 떨어지기 전에 개시하는 것이 바람직한데, 그 이유는 자가면역 질환이 인슐린 생산 세포를 공격하기 때문이다. 베타 세포가 사실상 거의 남아있지 않을 경우, 공복 C-펩티드 수치가 0.1 pmol/ml보다 아래로 떨어진다. 일반적으로, 특정 수치(0.2 pmol/ml)보다 높은 공복 C-펩티드 수치는 장기간 합병증을 더 적게 초래한다.
본 발명의 방법은 1종 이상의 주요 자가항원으로서 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, II형 콜라겐, ICA512(IA2), ICA512B(IA2B), 인슐린, 인슐린 B 사슬, Hsp60, Hsp65, P277, ICA69, 글리마 38, SOX13, 이모젠 38, 설파타이드, 21-Ohase, TPO, 알레르기원, 이식 항원, 암 항원, 또는 이들의 일부, 펩티드 또는 변형 펩티드 리간드로 구성된 군에서 선택되는 구성체 중 어느 것을 사용하는 것을 특징으로 하여 자가면역 질환에 사용될 수 있다.
상기 방법은, 상기 구성체를 Th2 유도 면역보조제 중에서 제제화하고 상기 Th2 유도 면역보조제를 명반으로 하여 자가면역 질환의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, II형 콜라겐, ICA512(IA2), ICA512B(IA2B), 인슐린, 인슐린 B 사슬, Hsp60, Hsp65, P277, ICA69, 글리마 38, SOX13, 이모젠 38, 설파타이드, 21-Ohase, TPO, 알레르기원, 이식 항원, 암 항원, 또는 이들의 일부, 펩티드 또는 변형된 펩티드 리간드로 구성된 군에서 선택되는 구성체를 Th1 유도 면역보조제 중에서 제제화한 것임을 특징으로 하는 세포 매개성 세포 독성 활성을 증대시키는 의약을 사용할 수 있다.
상기 방법에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예로는 암을 들 수 있다. 다른 자가면역 질환은 췌장염, 위막성 대장염, 급성 궤양성 대장염, 만성 궤양성 대장염, 이완불능증, 담관염, 크론병, 염증성 장 질환, 장염, 휘플병, 제1형 및 제2형 당뇨병, 천식, 알레르기, 면역 복합체 질환, 장기 허혈, 장기 괴사, 건초열, 호산구성 육아종, 육아종증, 유육종증, 질염, 전립선염, 요도염, 기관지염, 폐기종, 비염, 화상, 피부염, 피부근염, 두드러기, 맥관염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심막염, 심근염, 심근 허혈, 결절성 동맥주위염, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 셀리악병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 신경염, 류마티스 관절염, 활액막염, 쇼그렌 증후군, 근강직 증후군, 중증 근무력증, 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 애디슨병, 악성 빈혈, 굿패스쳐 증후군, 베체트 증후군, 강직성 척추염, 버거스병, 그레이브스병, 동종이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병 및 암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
상기 방법은 또한 경구, 비내, 흡입, 근육내, 피하, 정맥내, 결장직장, 경피로 구성된 군에서 선택되는 경로 중 적어도 하나에 의해, 또는 임플란트 또는 펌프의 사용에 의해, 또는 DNA 및 RNA 총의 사용에 의해, 또는 암피온(amphion) 또는 결손 AAV 및 HSV와 같은 바이러스 벡터의 사용에 의해 투여되는 의약을 사용할 수 있다.
상기 방법은 바람직하게는 1종 이상의 자가항원을 치료 회당 10∼150 ㎍의 양으로 사용한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같고 본원에 기재된 방법에 적용되는 의약 제제를 포함한다.
[도면의 간단한 설명]
도 A는 본 발명을 예시하는 연구에 있어서의 환자에 대한 흐름도이다.
도 B는 본 발명을 예시하는 연구에 있어서의 환자의 C-펩티드 변화를 보여주는 그래프이다.
도 C는 본 발명을 예시하는 연구에 있어서의 환자의 C-펩티드 변화를 보여주는 그래프이다.
도 D는 본 발명을 예시하는 연구에 있어서의 환자에 대한 흐름도이다.
도 E는 진단 후 다양한 기간 내에 치료되는 환자의 C-펩티드 수치의 변화를 보여준다.
도 1∼19는 본 발명을 예시하는 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 A21은, 본 발명을 예시하는 연구에 있어서의 환자에 대한, 21개월의 내원 기간 동안의 흐름도이다.
[바람직한 실시형태의 상세한 설명]
전술한 발명의 개요에 따라, 이하에서는 본 발명의 최선의 형태인 것으로 간주되는 본 발명의 바람직한 실시형태의 상세한 설명을 제공한다.
본 발명은 다음과 같은 환자 연구를 통해 더 잘 이해될 수 있을 것이다.
방법
본 연구는 스웨덴 링코핑 대학의 연구 윤리 위원회 및 스웨덴 규제 당국의 승인을 받았다.
연구 계획
스웨덴의 8곳의 소아과 병원에서, 지난 18개월 이내에 발병한 10∼18세의 T1D 환자를 대상으로 GAD65 자가항체(GADA)의 존재 및 0.1 pmol/ml 초과의 공복 C-펩티드 수치에 대해 스크리닝하였다. 총 70명의 환자가 적격자였으며, 이들을 명반 중에서 제제화한 20 ㎍의 재조합 인간 GAD65(Diamyd®, 스웨덴 스톡홀름 소재의 Diamyd Medical 제품; 35명의 환자) 또는 위약(rhGAD65 없이 동일한 제제; 35명의 환자)의 이중 맹검 치료에 무작위로 배정하였다.
모든 환자를 다중 인슐린 치료법(Multiple Insulin Therapy)으로 치료하였고, 환자와 그 부모 또는 보호자는 모두 고지에 입각한 동의를 하였다. 시험 목적은 잔여 인슐린 분비를 유지함에 있어서 위약과 비교하여 안전성 및 치료 효능을 평가하는 것이었다. 1차 효능 결과변수(primary efficacy endpoint)는 베이스라인(baseline)으로부터 15개월까지의 공복 C-펩티드 수치의 변화였다. 2차 효능 결과변수(secondary efficacy endpoint)는 베이스라인으로부터의 자극 C-펩티드 수치 및 HbA1c의 변화였다.
각각의 환자는 1일째 GAD65 또는 위약을 피하 기본 주사로 투여받고 1개월 후 추가 접종을 받았다. 환자들은 관찰을 위해 주사 후 3시간 동안 병원에 머물렀다.
1일 및 3개월, 9개월 및 15개월째, 체중 kg당 6 ml의 Sustacal®(Sustacal®, 미국 인디애나주 에반스빌 소재의 Mead Johnson 제품)을 복용하는 것을 포함하는, 베타 세포 기능의 평가에 대한 유럽 연구에 따라 혼합 식이 부하 검사(MMTT)를 실시하였다[25]. C-펩티드 분석을 위한 혈액 샘플은 MMTT를 시작하기 전과, 시작 후 30분, 60분, 90분 및 120분째 채취하였다. 신경학적 평가, 임상 검사, 혈액학적 검사, 생화학적 검사 및 당뇨병 상태에 치료가 미치는 영향을 비롯한 안전성 평가를 연구 전반에 걸쳐 반복적으로 평가하였다.
주 연구 기간(15 개월) 종료 후, 치료 코드를 열어, C-펩티드 수치(공복, 최고값, 곡선 아래 면적[AUC]), HbA1c, 혈중 글루코스, 인슐린 요구량(kg 체중ㆍ24시간당 단위) 및 GADA 역가를 비롯한 데이터를 분석하였다.
통계학자, SAS 프로그래머 및 후원자에게만 비맹검 데이터를 제공하면서, 15개월의 연장 기간 동안 부분 맹검 방식으로 연구를 계속하고 21개월 및 30개월째 추가적인 MMTT를 실시한다.
실험실 검사
실험실 분석은 스웨덴 링코핑 대학에서 수행하였다. 혈청 샘플 중의 C-펩티드 수치를 시간 분해 형광면역 분석법(AutoDELFIA™ C-펩티드 키트, 필란드 투르쿠 소재의 Wallac 제품)으로 측정하였다. 각각의 분석에 고농도, 중간 농도 및 저농도의 대조군을 함유하는 C-펩티드 대조군 모듈(영국 DPC의 Immulite로부터 상업적으로 입수 가능함)을 포함시켜 결과를 검증하였다. 1224 MultiCalc® 프로그램(Wallac으로부터 상업적으로 입수 가능함)이 자동 측정에 사용되었고, 결과 계산치 및 측정치는 pmol/ml로 나타내었다.
시험관내 전사/번역(미국 워싱턴주 시애틀 소재의 워싱턴 대학의 Ake Lernmark 박사로부터 제공받은 pEx9 벡터)에 의해 생성된 35S 표지 재조합 인간 GAD65를 이용하는 방사능 결합 분석을 이용하여 이중으로 혈청 GADA 역가를 측정하였다. 항체에 결합된 표지된 GAD65로부터 유리 GAD65를 분리하기 위해 세파로스 단백질 A를 사용하였다. 연구 종료시 최고 역가를 측정하기로 결정했기 때문에, GADA 수치는 500 U/ml의 최고값으로 나타낸다. HLA-DQ A1* 및 B1* 대립유전자를, 공지된 바와 같이[26], 엑손 2 서열의 PCR 증폭과, 시간 분해 형광에 의해 검출되는 대립유전자 특이적 프로브를 사용한 하이브리드화로 확인하였다. 그 후, 인구에 기초한 스웨덴의 증례-대조군 연구[27]에 상술되어 있는 바와 같이, 환자를 초고위험군, 고위험군, 중간 위험군, 위험 중립군 및 저위험군으로 분류하였다.
통계 분석
LADA 환자를 대상으로 한 이전 연구 결과[24]는, 공복 C-펩티드 수치에서 평균 차이를 0.12 pmol/ml, 표준 편차를 0.15로 가정할 때, 각각의 처리 그룹의 35명의 환자가 유의 수준 5%에서 C-펩티드 수치 차이를 평가함에 있어서 80∼90%의 검정력을 제공한다고 제시하였다. 데이터 처리 및 통계 분석은 스웨덴 룬트 소재의 Trial Form Support AB에 의해 수행되었다. 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 이용하였으며, 이때 베이스라인으로부터 15개월째까지의 변화를 반응 변수로서, 처리를 설명 변수로서, 베이스라인값을 공변량으로서 이용하였다. 나이, 성별, 개입시 당뇨병 유병 기간, GADA 역가 및 HLA 타입 등의 인자들을 추가적인 탐색적 분석을 위한 가능한 인자들로서 사전에 확인하였다.
모든 검정에 있어서, 귀무 가설은 활성 치료제와 위약 간에 차이가 없다는 것이었다. 모든 검정에 대해, 양측 가설이 이용되었고, p 값은 95% 신뢰 구간과 함께 제시되었다. 하나의 1차 분석만 존재하기 때문에, 다중도에 대해 p 값을 조정하지 않는다.
결과
모집 및 무작위 배정
스크리닝된 118명의 환자 중, 42명의 여아와 28명의 남아가 적격자였다. 스크리닝은 2005년 1월과 2월에 2주에 걸쳐 실시되었다. 1차 환자 접종은 2005년 2월에 실시되었고, 마지막 환자는 2006년 7월에 15개월 내원을 종료하였다.
1명을 제외한 모든 환자들이 2회 용량의 GAD65 또는 위약을 투여받았다(도 A). 1명의 환자(여아, 위약)는 황달을 동반한 단핵구증으로 인해 연구로부터 중도에 제외되었고 단 1회만 접종받았다. 69명의 환자(Diamyd® 치료 35명, 위약 치료 34명)를 계획서 순응군 분석(per protocol analysis)에 포함시켰다. 단 1명의 환자(위약)만이 이탈되었기 때문에 치료 의도("intention-to-treat") 분석은 실시하지 않았다.
표 1. 치료 그룹의 베이스라인 인구통계학적 특성 및 임상적 특성
특성 Diamyd® (n=35) 위약 (n=34)
평균 나이±SD, 연령 13.8±2.3 12.8±1.9
당뇨병 평균 유병 기간±SD, 개월 9.9±5.3 8.8±5.4
평균 BMI±SD, kg/m2 19.5±2.4 20.5±3.2
성별 분포, n(%) 여성 남성 23(66) 12(34) 18(53) 16(47)
HLA 분류, n(%) 초고위험(VH) 고위험(H) 중간 위험(M) 위험 중립(N) 8(23) 10(29) 9(26) 4(11) 9(26) 7(21) 7(21) 4(12)
스크리닝시 사춘기(Tanner 생식기 단계), n(%) 단계 1 4(11) 8(23) 7(20) 10(29)
평균 인슐린 용량/kg 체중±SD, U/kg 0.66±0.30 0.66±0.28
MMTT 이전의 평균 혈중 글루코스±SD, mmol/l 9.4±4.0 8.8±3.3
평균 HbA1c±SD, % 6.3±1.3 6.2±1.0
평균 공복 C-펩티드±SD, pmol/ml 0.33±0.19 0.35±0.23
평균 자극 C-펩티드 최고값±SD, pmol/ml 0.78±0.36 0.86±0.54
평균 자극 C-펩티드 AUC±SD, pmol/mlㆍ2시간 1.24±0.57 1.41±0.87
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 15(43) 11(32)
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 20(57) 23(68)
베이스라인 특성
베이스라인 데이터(베이스라인 = 주사 전 1차 주사 당일)는 두 처리 그룹이 대부분의 측면에서 유사하였음을 보여준다(표 1). HLA 유전자형의 분포는 Diamyd® 그룹과 위약 그룹 간에 차이가 없었다(표 1).
안전성
연구 중에 치료와 관련된 심각한 부작용은 없었다. Diamyd® 그룹과 위약 그룹에서 주사 부위에 동일한 수의 경미한 피부 반응(홍반, 부종 및 압통)이 관찰되었다. 치료를 요구하거나 2차 주사를 거부한 환자는 없었다. 근강직 증후군을 유발할 잠재적 우려에 기초한 신경학적 평가는 연구 그룹 간에 차이가 없음을 나타내었다.
효능
두 처리 그룹은, 베타 세포 기능의 점진적 상실을 나타내는, 공복 C-펩티드 분비 및 자극 C-펩티드 분비 둘 다에 있어서의 베이스라인으로부터의 점차적인 감소를 보였다. 공복 C-펩티드에는 유의적인 영향이 없었다(표 2). 그러나, 15개월이 지나, AUC로 측정된 C-펩티드 분비는 Diamyd® 치료 그룹에서의 분비 감소가 위약 그룹에서의 분비 감소의 절반에 불과했다(p=0.01)(도 B 및 표 2). 또한, 최고 자극 C-펩티드는 Diamyd® 처리 그룹에서 유의적으로 적게 저하하였다(p=0.04)(표 2).
당뇨병 상태에 대한 효과
두 처리 그룹 모두 연구 기간 동안 인슐린 요구량, 혈중 글루코스 및 HbA1c 수치가 증가하였다. C-펩티드의 경우, 이러한 모든 파라미터가 위약 환자에 비해 Diamyd® 그룹에서 적게 변화하였다(표 2).
Diamyd® 치료 환자는 15개월 후 GADA 역가가 위약 환자에 비해 대체로 더 많이 500을 초과하는 경향이 있었다(표 3). HLA 유전자형은 15개월의 기간 동안 베이스라인에도 C-펩티드 AUC에도 영향을 주지 않았다(표 5).
표 2. 베이스라인으로부터 15개월까지의 결과변수, 절대값 및 평균 변화
(절대 C-펩티드 값이 이 표에 추가될 수 있음)
특성의 평균 변화±SD Diamyd® (n=35) 위약 (n=34) 치료 효과 * (95% C.I.) p 값 (ANCOVA)
Δ 공복 C-펩티드, pmol/ml -0.12±0.18 -0.17±0.20 0.04(-0.04, 0.12) 0.28
Δ 자극 C-펩티드 최고값, pmol/ml -0.24±0.26 -0.42±0.40 0.16(0.01, 0.31) 0.04
Δ 자극 C-펩티드 AUC, pmol/mlㆍ2시간 -0.38±0.46 -0.75±0.61 0.30(0.07, 0.54) 0.01
Δ 인슐린 용량/kg 체중, U/kg 0.15±0.22 0.22±0.29 -0.08(-0.19, 0.04) 0.19
MMTT 이전의 Δ 혈중 글루코스, mmol/l 0.1±5.8 1.3±5.8 -0.6(-2.8, 1.6) 0.57
ΔHbA1c, % 0.3±1.3 0.5±1.5 -0.2(-0.7, 0.4) 0.57
*베이스라인값을 공변량으로 하여 최소 자승 평균법을 이용하여 추정한 치료 효과
표 3. 15개월째의 GADA 역가
Diamyd® (n=35) 위약 (n=34) p 값 (피셔 정확 검정)
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 7(20) 14(41) 0.07
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 28(80) 20(59)
탐색적 분석 및 상호 작용
베이스라인에서 0.2 pmol/ml를 초과한 최고 자극 C-펩티드를 나타낸 환자 중에서, 위약 치료 환자의 42%에 비해 Diamyd® 치료 환자의 19%만이 15개월까지 그 한계 이하로 떨어졌다(표 4).
표 4. 최고 자극 C-펩티드가 0.2 pmol/ml를 초과한 환자
내원 Diamyd® (n=35) 위약 (n=34)
베이스라인, n(베이스라인값의 %) 32(100) 33(100)
15개월, n(베이스라인값의 %) 26(81) 19(58)
변화, n(베이스라인값의 %) -6(-19) -14(-42)
69명의 환자에 대한, 베이스라인으로부터 15개월까지의 공복 C-펩티드 및 자극 C-펩티드 변화의 공변량 분석을, 당뇨병 유병 기간, 나이, 성별, 또는 베이스라인 GADA 수치와 함께 베이스라인 C-펩티드 및 치료를 공변량으로서 이용하여 수행하였다. 이러한 분석은 베이스라인 C-펩티드 수치와 Diamyd®를 사용한 치료만이 추적 기간 동안 잔여 인슐린 분비에 통계적으로 유의한 영향을 주었음을 보여주었다(데이터는 제시하지 않음).
당뇨병, 나이, 성별, 베이스라인 GADA 수치 및 HLA 분류에 관한 프로토콜에 명시된 하위 그룹을 GAD65의 효능에 대해 조사하였다. 이를 위해서, 효능을, 위약 그룹에 비해 Diamyd® 그룹에서 베이스라인으로부터 15개월까지의 AUC 감소가 저하한 것으로서 정의하였다. 작은 샘플 크기 및 다중 비교의 잠재적 문제로 인하여 공식 통계 분석은 수행하지 않았다(표 5).
모든 검정에 있어서, 귀무 가설은 활성 치료제와 위약 간에 차이가 없다는 것이었다. 잔여 인슐린 분비의 유지는 T1D 개시 직후 치료된 환자에서 더욱 현저하였다(도 C, 표 5).
표 5. 하위 그룹에 대해 베이스라인으로부터 15개월까지의 자극 C-펩티드 AUC에 있어서의 평균 변화±SD
하위 그룹 (베이스라인에서의 분류) Diamyd® (pmol/mlㆍ2시간) 위약 (pmol/mlㆍ2시간)
기간 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
0∼3개월 4 1.52±0.34 +0.10± 7 1.63±0.55 -0.89±
3∼6개월 7 1.49±0.54 -0.53± 7 1.72±1.24 -1.08±
6∼12개월 7 0.90±0.49 -0.46± 9 1.48±0.88 -0.71±
12∼18개월 17 1.21±0.61 -0.40± 11 1.03±0.70 -0.44±
연령 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
10∼12세 11 1.21±0.56 -0.50± 18 1.30±0.71 -0.69±
13∼15세 15 1.17±0.58 -0.36± 13 1.28±0.72 -0.72±
16∼18세 9 1.38±0.61 -0.27± 3 2.68±1.52 -1.15±
성별 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
여성 23 1.32±0.66 -0.34± 18 1.56±0.95 -0.91±
남성 12 1.08±0.31 -0.45± 16 1.25±0.76 -0.57±
GADA 역가 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
< 500 U/ml 15 1.25±0.50 -0.52± 11 1.18±1.11 -0.77±
≥ 500 U/ml 20 1.23±0.63 -0.27± 23 1.53±0.72 -0.73±
HLA 분류 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
초고위험 8 1.02±0.74 -0.33± 9 1.48±0.77 -0.85±
고위험 10 1.09±0.51 -0.26± 7 1.39±0.88 -0.98±
중간 위험 9 1.56±0.54 -0.63± 7 1.54±1.22 -0.88±
위험 중립 4 1.38±0.34 -0.48± 4 0.89±0.63 -0.16±
저위험 4 1.19±0.43 -0.10± 7 1.53±0.81 -0.53±
고찰
LADA 환자를 대상으로 한 이전 연구를 토대로 1차 결과변수(primary endpoint)로서 선택된[24] 공복 C-펩티드에는 유의적인 유익한 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 최근에 발병한 T1D 환자의 공복 C-펩티드 수치는, 공복 글루코스가 능동적 치료로 인해 낮게 유지될 경우 정상치에 가까이 유지될 수 있는 한편[30], 자극 C-펩티드 수치는 계속된 베타 세포 파괴로 인하여 시간이 경과함에 따라 감소한다. 이는, 질병 진행 초기에, 자극 C-펩티드가 혈당 조절 개선 및 미세혈관 합병증 감소와 서로 관련이 있기 때문에[31], 자극 C-펩티드가 베타 세포 기능의 유지를 평가하기 위한 바람직한 결과변수임을 의미한다.
이 결과는 20 ㎍의 GAD65를 2회 주사하는 것이 다른 개입 연구[14,16,17]에서와 유사한 길이의 추적 시간 동안 최근 발병한 T1D 환자에서 잔여 인슐린 분비 유지를 유의적으로 개선시킨다는 것을 입증한다. 주로 새로 진단된 반응 환자에 있어서, GAD65를 사용한 치료의 효과 크기와 지속 기간이 항CD3를 사용한 치료[16,17]와 유사하지만, GAD65 치료 후 부작용은 없었다. 잔여 인슐린 분비는 중요한 임상 결과 파라미터에 영향을 미친다. 또한, 위약 그룹보다 GAD65 그룹에서 더 적은 비율의 환자가 식사에 반응하여 0.2 pmol/ml를 초과하는 C-펩티드를 분비하는 능력을 상실하였다. 당뇨병 조절 및 합병증 연구(DCCT)에서, 자극 C-펩티드가 0.2 pmol/ml 미만인 환자는 역치 이상의 환자보다 망막병증의 위험이 더 컸고 저혈당증이 심각하였다[5,28]. 이는 전체적인 대사 조절 개선, 혈당 변동의 감소 및 경우에 따라, 그 자체가 생물학적 효과를 나타낼 수 있는 C-펩티드 노출 증가에 의해 설명될 수 있다[29]. 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 본 연구에서와 같이 잔여 인슐린 분비 감소 저하를 달성한 면역 조절 접근법을 이용한 임상 시험은 거의 없다.
두 치료 그룹 모두 연구 기간 동안 인슐린 요구량, 혈중 글루코스 및 HbA1c 수치가 증가하였다. 그러나, 3가지 파라미터 모두 위약 그룹에 비해 Diamyd® 그룹에서 감소된, 그러나 통계적 유의성이 없는 증가를 보였다. 약물 치료 그룹에서 GADA 수치가 증가하는 경향이 관찰되었으며, 이는 면역 조절성 백신 제제로 GAD65가 주사되었을 때 예측되는 것이었다. 다른 자가항체 및 세포 매개성 면역에 대한 효과에 대해서는 추가 분석이 이루어질 것이다.
약물 치료 환자와 위약 환자의 인구통계학적 분석에 있어서의 작고 유의성이 없는 차이는 의미없는 것으로 보인다. 약물 치료 환자는 약간 고령인 반면, 위약 환자는 유병 기간이 다소 더 짧았고 개입시 평균 잔여 인슐린 분비능이 더 높았다. HLA 유전자형의 분포는 유사하였고, Diamyd® 그룹과 위약 그룹 간의 차이를 설명할 수 없었다. TD1 환자에서의 GADA가 TD1 환자에서의 HLA-DQA1*0501-B1*02와 관련이 있는 것으로 나타났기 때문에[27], HLA의 가능한 역할을 신중히 평가하는 것이 중요하였다. Diamyd®에 반응하는 HLA 유전자형의 가능한 중요성을 평가하기 위해 다수의 환자를 대상으로 한 추가 연구가 필요할 것이다.
이전 연구가 저속 진행 자가면역성 당뇨병을 앓고 있는 LADA 환자에 있어서 GAD85 백신 접종이 효과가 있음을 제시하였기 때문에, 본 발명자들은 새로 진단받은 T1D 환자뿐만 아니라 유병 기간이 최대 18개월인 환자도 포함시키도록 선택하였다. 그러나, 자극 C-펩티드에 대한 Diamyd®의 보호 효과는 진단 직후 치료된 환자에서 특히 현저한 경향이 있었다. 본 발명자들의 계획은 하위 그룹 분석을 어렵게 하지만, 확인된다면, 유병 기간이 짧고 잔여 인슐린 분비능이 우수한 환자가 완전히 회복되기에 충분할 정도로 그 기능을 개선시킬 수 있고, 이로써 진행 중인 자가면역 공격이 이 치료에 의해 경감될 것이다.
Diamyd® 치료가 T1D 환자의 질병 진행을 변경하는 기전은 아직 분명하지 않다. 모든 환자에 있어서의 동일한 유형의 인슐린 치료와 HbA1c에 있어서의 작은 차이가, 유지된 베타 세포 기능이 GAD65 그룹에서 더 집중적인 인슐린 치료 또는 더 우수한 대사 조절의 결과임을 배제하여야 한다. NOD 마우스를 대상으로 한 다수의 동물 연구는, GAD65가, 자가면역이 확립되어 있는 마우스에서 T1D 발병 직후 강력한 조절 반응을 유도할 수 있음을 보여주었다[22,23]. 이러한 점에서 이전의 용량 탐색 연구가 Diamyd®가 24주째 (CD4+ CD25+)/(CD4+ CD25-) 세포 비율 증가를 유도하였음을 밝혔다는 점이 흥미로우며, 이것은 조절성 (CD4+ CD25+) T 세포에 대한 가능한 효과를 시사한다[24].
결론적으로, 명반 중에서 제제화한 GAD65를 사용한 치료는 개입 후 15개월째 잔여 베타 세포 기능에 보효 효과를 제공하였다. GAD65의 입증된 효능은 지금까지 보고된 개발 중인 다른 치료법과 일치하거나 더 우수한 것으로서, 자가항원 특이적 면역 조절이 단독으로 또는 병용 요법으로 사용될 때 궁극적으로 T1D를 예방할 수 있을 것이라는 기대를 갖게 한다. 본 연구에서의 베타 세포 기능에 대한 보호 효과가, 투여가 매우 용이하고, 위약과 다르지 않게 부작용이 거의 없거나 경미하여 허용성이 좋은 약물의 사용에 의해 나타났다는 점이 전도 유망하다.
도 1∼17은 본 발명을 예시하는 연구의 결과를 보여주는 그래프이다.
또한, 본원에 기재된 동일한 방법 및 연구 계획을 이용한 상기 연구를, 최근 발병한 젊은 T1D 환자에게 GAD-명반을 투여하는 것이 안전하고 잔여 인슐린 분비능 상실을 감소 또는 중단시킬 수 있는지를 확인하기 위해 계속 진행하였다. 아래에서는 21개월의 연구 기간 후에 얻은 결과를 보고한다.
통계학자, SAS 프로그래머 및 후원자에게만 비맹검 데이터를 제공하면서, 15개월의 연장 기간 동안 부분 맹검 방식으로 연구를 계속하고 21개월 및 30개월째 MMTT를 실시한다. 여기에 21개월 추적으로부터 얻은 데이터를 보고한다.
면역학적 방법으로 HbA1c를 분석하고, 스웨덴 국립 표준 Mono-S에 대해 보정하고, 스웨덴의 검사 의학 외부 품질 보증(External Quality Assurance in Laboratory medicine in Sweden: EQALIS) 참조 방법에 대해 연속적으로 관리하였다.
추가적인 통계 분석
전술한 연구를 계속하여, LADA 환자를 대상으로 한 이전 연구로부터 얻은 결과[24]는, 공복 C-펩티드 수치에 있어서 평균 차이 0.12 pmol/ml, 표준 편차 0.15를 가정할 때, 각각의 처리 그룹의 35명의 환자가 유의 수준 5%에서 C-펩티드 수치 차이를 평가함에 있어서 80∼90%의 검정력을 제공한다고 제시하였다. 데이터 처리 및 통계 분석은 스웨덴 룬트 소재의 Trial Form Support AB에 의해 수행되었다. 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 이용하였으며, 이때 베이스라인으로부터 21개월째까지의 변화를 반응 변수로서, 처리를 설명 변수로서, 베이스라인값을 공변량으로서 이용하였다. 나이, 성별, 개입시 당뇨병 유병 기간, GADA 역가 및 HLA 타입 등의 인자들을 추가적인 탐색적 분석을 위한 가능한 인자들로서 사전에 확인하였다.
모든 검정에 있어서, 귀무 가설은 활성 치료제와 위약 간에 차이가 없다는 것이었다. 모든 검정에 대해, 양측 가설이 이용되었고, p 값은 95% 신뢰 구간과 함께 제시되었다. 하나의 1차 분석만 존재하기 때문에, 다중도에 대해 p 값을 조정하지 않는다.
21개월 내원 종료시 결과
모집 및 무작위 배정
스크리닝된 118명의 환자 중, 42명의 여아와 28명의 남아가 적격자였다. 스크리닝은 2005년 1월과 2월에 2주에 걸쳐 실시되었다. 1차 환자 접종은 2005년 2월에 실시되었고, 마지막 환자는 2007년 2월에 21개월 내원을 종료하였다.
1명을 제외한 모든 환자들이 2회 용량의 GAD-명반 또는 위약을 투여받았다(도 A21). 1명의 환자(여아, 위약)는 황달을 동반한 전염성 단핵구증으로 인해 연구로부터 중도에 제외되었고 단 1회만 접종받았다. 69명의 환자(Diamyd® 치료 35명, 위약 치료 34명)를 계획서 순응군 분석에 포함시켰다. 단 1명의 환자(위약)만이 이탈되었기 때문에 치료 의도 분석은 실시하지 않았다.
표 6. 치료 그룹의 베이스라인 인구통계학적 특성 및 임상적 특성
특성 GAD-명반 (n=35) 위약 (n=34)
평균 나이±SD, 연령 13.8±2.3 12.8±1.9
당뇨병 평균 유병 기간±SD, 개월 9.9±5.3 8.8±5.4
평균 BMI±SD, kg/m2 19.5±2.4 20.5±3.2
성별 분포, n(%) 여성 남성 23(66) 12(34) 18(53) 16(47)
HLA 분류, n(%) 초고위험(VH) 고위험(H) 중간 위험(M) 위험 중립(N) 저위험(L) 8(23) 10(29) 9(26) 4(11) 4(11) 9(26) 7(21) 7(21) 4(12) 7(21)
스크리닝시 사춘기(Tanner 생식기 단계), n(%) 단계 1 단계 2∼3 단계 4∼5 4(11) 8(23) 23(66) 7(20) 10(29) 17(50)
평균 인슐린 용량/kg 체중±SD, U/kg 0.66±0.30 0.66±0.28
MMTT 이전의 평균 혈중 글루코스±SD, mmol/l 9.4±4.0 8.8±3.3
평균 HbA1c±SD, % 6.3±1.3 6.2±1.0
평균 공복 C-펩티드±SD, pmol/ml 0.33±0.19 0.35±0.23
평균 자극 C-펩티드 최고값±SD, pmol/ml 0.78±0.36 0.86±0.54
평균 자극 C-펩티드 AUC±SD, pmol/mlㆍ2시간 1.24±0.57 1.41±0.87
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 15(43) 11(32)
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 20(57) 23(68)
베이스라인 특성
베이스라인 데이터(베이스라인 = 주사 전 1차 주사 당일)는 두 처리 그룹이 유사하였음을 보여준다(표 1). HLA 유전자형의 분포는 GAD-명반 치료 그룹과 위약 그룹 간에 차이가 없었다(표 6).
안전성
연구 중에 치료와 관련된 심각한 부작용은 없었다. GAD-명반 그룹과 위약 그룹에서 주사 부위에 동일한 수(각 그룹당 x)의 경미한 피부 반응(홍반, 부종 및 압통)이 관찰되었다. 치료를 요구하거나 2차 주사를 거부한 환자는 없었다. 근강직 증후군을 유발할 잠재적 우려에 기초한 신경학적 평가는 지금까지 연구 그룹 간에 차이가 없음을 나타내었다.
효능
두 처리 그룹은, 베타 세포 기능의 점진적 상실을 나타내는, 공복 C-펩티드 분비 및 자극 C-펩티드 분비 둘 다에 있어서 베이스라인으로부터의 점차적인 감소를 보였다. 치료가 공복 C-펩티드에는 유의적인 영향을 주지 않았다(도 18A 및 표 7). 그러나, 21개월이 지나, AUC로 측정된 C-펩티드 분비는 GAD-명반 치료 그룹의 수치를 위약 그룹보다 유의적으로 적게 감소시켰다(연구 전반의 모든 시점에 대해 p=0.01)(도 18B 및 표 7). 또한, AUC의 일부인 최고 자극 C-펩티드는 GAD-명반 치료 그룹에서 유의적으로 적게 저하하였다(p=0.03)(표 7).
당뇨병 상태에 대한 효과
두 처리 그룹 모두 연구 기간 동안 인슐린 요구량 및 HbA1c 수치가 증가하였다(표 7). HbA1c는 의사가 이것을 치료 표적으로서 이용하였기 때문에 그룹 간에 차이가 없었다(표 7). 21개월째 GADA 역가가 500을 초과하는 환자의 수에 대해서는 유의적인 차이가 없었다(표 8).
표 7. 21개월째의 결과변수, 절대값 및 베이스라인으로부터 21개월까지의 평균 변화
특성 21개월째의 평균값±SD 베이스라인으로부터의 평균 변화±SD
GAD-명반 (n=35) 위약 (n=34) GAD-명반 (n=35) 위약 (n=34) 치료 효과 * (95% C.I.) p 값 (ANCOVA)
공복 C-펩티드, pmol/ml 0.18±0.13 0.16±0.20 -0.15±0.17 -0.19±0.23 0.03 (-0.04, 0.10) 0.46
자극 C-펩티드 최고값, pmol/ml 0.48±0.42 0.36±0.39 -0.33±0.25 -0.50±0.41 0.15 (0.01, 0.30) 0.03
자극 C-펩티드 AUC, pmol/mlㆍ2시간 0.73±0.59 0.55±0.60 -0.54±0.40 -0.86±0.67 0.26 (0.04, 0.48) 0.02
인슐린 용량/ kg 체중, U/kg 0.88±0.32 0.93±0.29 0.22±0.26 0.27±0.35 -0.05 (-0.18, 0.08) 0.45
HbA1c, % 7.1±1.5 6.9±1.3 0.8±1.5 0.6±1.4 0.2 (-0.5, 0.8) 0.56
*베이스라인값을 공변량으로 하여 최소 자승 평균법을 이용하여 추정한 치료 효과
표 8. 21개월째의 GADA 역가
GAD-명반 (n=35) 위약 (n=34) p 값 (피셔 정확 검정)
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500 -
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 10(29) 17(50) 0.09
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 25(71) 17(50)
당뇨병 유병 기간, 나이, 성별 및 베이스라인 GADA 수치의 차이를 조정하였을 때, 치료가 자극 C-펩티드의 변화에 미치는 영향이 통계적으로 유의성이 있었다.
또한, 당뇨병 유병 기간, 나이, 성별, HLA 및 베이스라인 GADA 수치에 관한 프로토콜에 명시된 하위 그룹을 상호 작용 효과에 대해 조사하였다(데이터는 나타내지 않음). 이 중에서, 당뇨병 유병 기간만이 치료 효능에 유의적인 영향을 미쳤다(p=0.04).
잔여 인슐린 분비의 유지는 T1D 개시 직후 GAD-명반으로 치료된 환자에서 더욱 현저하였다. 진단 6개월 이내에 치료된 환자의 경우, 연구 기간 전반에 걸쳐 AUC로 측정된 자극 C-펩티드 분비가 위약 그룹보다 GAD-명반 치료 그룹에서 유의적으로 더 적게 감소한 반면(p=0.02), 당뇨병 유병 기간이 6개월 이상인 환자에서는 이러한 차이를 관찰할 수 없었다(도 19).
고찰
LADA 환자를 대상으로 한 이전 연구를 토대로 1차 결과변수로서 선택된 공복 C-펩티드에 미치는 효과가 없음에도 불구하고, 다른 면역 개입 연구[16,17]에 의한 관찰과 매우 유사하였고, C-펩티드 반응에 있어서 GAD-명반 치료의 유익한 효과에 유의성이 없었다[24]. 최근에 발병한 T1D 환자의 공복 C-펩티드 수치는, 공복 글루코스가 정상치 가까이 유지될 경우, 정상치에 가까이 유지될 수 있는 한편[29], 자극 C-펩티드 수치는 계속된 베타 세포 파괴로 인하여 시간이 경과함에 따라 일반적으로 감소한다. 그 결과, 질병 진행 초기에, 자극 C-펩티드가 혈당 조절 개선 및 미세혈관 합병증 감소와 서로 관련이 있기 때문에[16,17,31], 자극 C-펩티드가 베타 세포 기능의 유지를 평가하기 위한 바람직한 결과변수가 되는 경향이 있었다.
상기 결과는 20 ㎍의 GAD-명반을 2회 주사하는 것이 다른 개입 연구[14,16,17]에서와 유사한 길이의 추적 시간 동안 최근 발병한 T1D 환자에서 잔여 자극 인슐린 분비 유지를 유의적으로 개선시킨다는 것을 입증한다. 새로 진단된 환자에 있어서, GAD-명반 치료와 항CD3 치료[16,17]는 효과의 크기와 지속 기간에 있어 유사하지만, GAD-명반 치료가 부작용이 없었다는 점에서 상이하다. 잔여 인슐린 분비는 중요한 임상 결과 파라미터에 영향을 미친다[5]. 본 발명의 이론에 한정되는 것은 아니지만, 이는 전체적인 대사 조절 개선, 혈당 변동의 감소 및 경우에 따라, 그 자체가 생물학적 효과를 나타낼 수 있는 C-펩티드 노출 증가에 의해 설명될 수 있다[29].
두 처리 그룹 모두 연구 기간 동안 인슐린 요구량 및 HbA1c 수치가 증가하였으며, 기대한 바와 같이, HbA1c 표적에 대한 공격적 치료는 그룹 간에 HbA1c에 어떠한 유의적인 차이도 발생시키지 않았다. 그룹 간에 GADA 수치에는 어떠한 유의적인 차이도 없었다. GAD65를 사용한 본 발명의 면역 조절성 백신 제제가 다른 자가항체 및 세포 매개성 면역에 미치는 효과에 대해서는 추가 분석이 이루어질 것이다.
약물 치료 환자와 위약 환자의 인구통계학적 분석에 있어서의 최소한의 유의성이 없는 차이는 의미없는 것으로 보인다. 약물 치료 환자는 약간 고령인 반면, 위약 환자는 유병 기간이 다소 더 짧았고 평균적으로 베이스라인에서 잔여 인슐린 분비능이 더 높았다. TD1 환자에서의 GADA가 HLA-DQA1*0501-B1*02와 관련이 있는 것으로 나타났기 때문에[27], HLA의 가능한 역할을 신중히 평가하는 것이 중요하였다. 그러나, HLA 유전자형의 분포는 유사하였고 GAD-명반 그룹과 위약 그룹 간의 C-펩티드 반응에 있어서의 큰 차이는 설명할 수 없었다. 있다 하더라도, GAD-명반 환자는 위약 환자(n=36)에 비해 위헙 중립 및 저위험 대립유전자를 더 적게 가졌다(n=22)[7]. GAD-명반에 반응하는 HLA 유전자형의 가능한 중요성을 평가하기 위해 다수의 환자를 대상으로 한 추가 연구가 필요할 것이다.
이전 연구가 저속 진행 자가면역성 당뇨병을 앓고 있는 LADA 환자에 있어서 GAD-명반 백신 접종이 효과가 있음을 제시하였기 때문에, 본 발명자들은 아주 최근에 진단받은 T1D 환자뿐만 아니라 유병 기간이 최대 18개월인 환자도 포함시키도록 선택하였다. 그러나, 자극 C-펩티드에 대한 GAD-명반 치료의 보호 효과는 진단 후 6개월 이내에 치료된 환자에서 특히 현저한 경향이 있었다.
GAD-명반 치료가 T1D 환자의 질병 진행을 변경하는 기전은 분명하지 않다. 모든 환자에 있어서 집중적인 인슐린 치료 및 목표 HbA1c에 도달할 수 있는 능력뿐만 아니라 그룹 간의 HbA1c 및 인슐린 용량의 최소한의 차이가, GAD-명반 그룹에서 더 집중적인 인슐린 치료 또는 더 우수한 대사 조절에 기인한 베타 세포 기능 유지에 있어서의 유의적인 차이를 배제하여야 한다. NOD 마우스를 대상으로 한 동물 연구는, GAD65가, 자가면역이 확립되어 있는 마우스에서 T1D 발병 직후 강력한 조절 반응을 유도할 수 있음을 보여주었다[22,23]. 이러한 점에서 이전의 용량 탐색 연구가 GAD-명반이 24주째 (CD4+ CD25+)/(CD4+ CD25-) 세포 비율 증가를 유도하였음을 밝혔다는 점이 흥미로우며, 이것은 조절성 (CD4+ CD25+) T 세포에 대한 가능한 효과를 시사한다[24].
결론적으로, 명반 중에서 제제화한 GAD65를 사용한 치료는 개입 후 21개월째 잔여 베타 세포 기능에 보호 효과를 제공하였으며, 유해 부작용은 발생 빈도가 적거나 최소한이었다. GAD-명반의 입증된 효능은 지금까지 보고된 개발 중인 다른 치료법과 일치하거나 더 우수한 것으로서, 자가항원 특이적 면역 조절이 단독으로 또는 병용 요법으로 사용될 때 궁극적으로 T1D를 예방할 수 있을 것이라는 기대를 갖게 한다. 본 연구에서의 베타 세포 기능에 대한 보호 효과가, 투여가 매우 용이하고 허용성이 좋은 약물 사용에 의해 나타났다는 점이 전도 유망하다.
연구 계획
스웨덴의 8곳의 소아과 병원에서, 지난 18개월 이내에 발병한 10∼18세의 T1D 환자를 대상으로 GAD65 자가항체(GADA)의 존재 및 0.1 pmol/ml 초과의 공복 C-펩티드 수치에 대해 스크리닝하였다. 총 70명의 환자가 적격자였으며, 이들을 명반 중에서 제제화한 20 ㎍의 재조합 인간 GAD65(Diamyd®, 스웨덴 스톡홀름 소재의 Diamyd Medical 제품; 35명의 환자) 또는 위약(rhGAD65 없이 동일한 제제; 35명의 환자)의 이중 맹검 치료에 무작위로 배정하였다.
모든 환자를 다중 인슐린 치료법으로 치료하였고, 환자와 그 부모 또는 보호자는 모두 고지에 입각한 동의를 하였다. 시험 목적은 잔여 인슐린 분비를 유지함에 있어서 위약과 비교하여 안전성 및 치료 효능을 평가하는 것이었다. 1차 효능 결과변수는 베이스라인으로부터 15개월까지의 공복 C-펩티드 수치의 변화였다. 2차 효능 결과변수는 자극 C-펩티드 수치 및 HbA1c에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화였다.
각각의 환자는 1일째 GAD65 또는 위약을 피하 1차 주사로 투여받고 1개월 후 추가 접종을 받았다. 환자들은 관찰을 위해 주사 후 3시간 동안 병원에 머물렀다.
1일 및 3개월, 9개월 및 15개월째, 체중 kg당 6 ml의 Sustacal®(Sustacal®, 미국 인디애나주 에반스빌 소재의 Mead Johnson 제품)을 복용하는 것을 포함하는, 베타 세포 기능의 평가에 대한 유럽 연구에 따라 혼합 식이 부하 검사(MMTT)를 실시하였다[25]. C-펩티드 분석을 위한 혈액 샘플은 MMTT를 시작하기 전과, 시작 후 30분, 60분, 90분 및 120분째 채취하였다. 신경학적 평가, 임상 검사, 혈액학적 검사, 생화학적 검사 및 당뇨병 상태에 치료가 미치는 영향을 비롯한 안전성 평가를 연구 전반에 걸쳐 반복적으로 평가하였다.
주 연구 기간(15 개월) 종료 후, 치료 코드를 열어, C-펩티드 수치(공복, 최고값, 곡선 아래 면적[AUC]), HbA1c, 혈중 글루코스, 인슐린 요구량(kg 체중ㆍ24시간당 단위) 및 GADA 역가를 비롯한 데이터를 분석하였다.
통계학자, SAS 프로그래머 및 후원자에게만 비맹검 데이터를 제공하면서, 15개월의 연장 기간 동안 부분 맹검 방식으로 연구를 계속하였다.
실험실 검사
실험실 분석은 스웨덴 링코핑 대학에서 수행하였다. 혈청 샘플 중의 C-펩티드 수치를 시간 분해 형광면역 분석법(AutoDELFIA™ C-펩티드 키트, 필란드 투르쿠 소재의 Wallac 제품)으로 측정하였다. 각각의 분석에 고농도, 중간 농도 및 저농도의 대조군을 함유하는 C-펩티드 대조군 모듈(영국 DPC의 Immulite로부터 상업적으로 입수 가능함)을 포함시켜 결과를 검증하였다. 1224 MultiCalc® 프로그램(Wallac으로부터 상업적으로 입수 가능함)이 자동 측정에 사용되었고, 결과 계산치 및 측정치는 pmol/ml로 나타내었다.
시험관내 전사/번역(미국 워싱턴주 시애틀 소재의 워싱턴 대학의 Ake Lernmark 박사로부터 제공받은 pEx9 벡터)에 의해 생성된 35S 표지 재조합 인간 GAD65를 이용하는 방사능 결합 분석을 이용하여 이중으로 혈청 GADA 역가를 측정하였다. 항체에 결합된 표지된 GAD65로부터 유리 GAD65를 분리하기 위해 세파로스 단백질 A를 사용하였다. 연구 종료시 최고 역가를 측정하기로 결정했기 때문에, GADA 수치는 500 U/ml의 최고값으로 나타낸다. HLA-DQ A1* 및 B1* 대립유전자를, 공지된 바와 같이[26], 엑손 2 서열의 PCR 증폭과, 시간 분해 형광에 의해 검출되는 대립유전자 특이적 프로브를 사용한 하이브리드화로 확인하였다. 그 후, 인구에 기초한 스웨덴의 증례-대조군 연구[27]에 상술되어 있는 바와 같이, 환자를 초고위험군, 고위험군, 중간 위험군, 위험 중립군 및 저위험군으로 분류하였다.
통계 분석
LADA 환자를 대상으로 한 이전 연구 결과[24]는, 공복 C-펩티드 수치에서 평균 차이를 0.12 pmol/ml, 표준 편차를 0.15로 가정할 때, 각각의 처리 그룹의 35명의 환자가 유의 수준 5%에서 C-펩티드 수치 차이를 평가함에 있어서 80∼90%의 검정력을 제공한다고 제시하였다. 데이터 처리 및 통계 분석은 스웨덴 룬트 소재의 Trial Form Support AB에 의해 수행되었다. 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 이용하였으며, 이때 베이스라인으로부터 15개월째까지의 변화를 반응 변수로서, 처리를 설명 변수로서, 베이스라인값을 공변량으로서 이용하였다. 나이, 성별, 개입시 당뇨병 유병 기간, GADA 역가 및 HLA 타입 등의 인자들을 추가적인 탐색적 분석을 위한 가능한 인자들로서 사전에 확인하였다.
모든 검정에 있어서, 귀무 가설은 활성 치료제와 위약 간에 차이가 없다는 것이었다. 모든 검정에 대해, 양측 가설이 이용되었고, p 값은 95% 신뢰 구간과 함께 제시되었다. 하나의 1차 분석만 존재하기 때문에, 다중도에 대해 p 값을 조정하지 않는다.
모집 및 무작위 배정
스크리닝된 118명의 환자 중, 42명의 여아와 28명의 남아가 적격자였다. 스크리닝은 2005년 1월과 2월에 2주 동안 실시되었다. 1차 환자 접종은 2005년 2월에 실시되었고, 마지막 환자는 2006년 7월에 15개월 내원을 종료하였다.
1명을 제외한 모든 환자들이 2회 용량의 GAD65 또는 위약을 투여받았다(도 D). 1명의 환자(여아, 위약)는 황달을 동반한 단핵구증으로 인해 연구로부터 중도에 제외되었고 단 1회만 접종받았다. 69명의 환자(Diamyd® 치료 35명, 위약 치료 34명)를 계획서 순응군 분석에 포함시켰다. 단 1명의 환자(위약)만이 이탈되었기 때문에 치료 의도 분석은 실시하지 않았다.
표 1. 치료 그룹의 베이스라인 인구통계학적 특성 및 임상적 특성
특성 Diamyd® (n=35) 위약 (n=34)
평균 나이±SD, 연령 13.8±2.3 12.8±1.9
당뇨병 평균 유병 기간±SD, 개월 9.9±5.3 8.8±5.4
평균 BMI±SD, kg/m2 19.5±2.4 20.5±3.2
성별 분포, n(%) 여성 남성 23(66) 12(34) 18(53) 16(47)
HLA 분류, n(%) 초고위험(VH) 고위험(H) 중간 위험(M) 위험 중립(N) 8(23) 10(29) 9(26) 4(11) 9(26) 7(21) 7(21) 4(12)
스크리닝시 사춘기(Tanner 생식기 단계), n(%) 단계 1 4(11) 8(23) 7(20) 10(29)
평균 인슐린 용량/kg 체중±SD, U/kg 0.66±0.30 0.66±0.28
MMTT 이전의 평균 혈중 글루코스±SD, mmol/l 9.4±4.0 8.8±3.3
평균 HbA1c±SD, % 6.3±1.3 6.2±1.0
평균 공복 C-펩티드±SD, pmol/ml 0.33±0.19 0.35±0.23
평균 자극 C-펩티드 최고값±SD, pmol/ml 0.78±0.36 0.86±0.54
평균 자극 C-펩티드 AUC±SD, pmol/mlㆍ2시간 1.24±0.57 1.41±0.87
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 15(43) 11(32)
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 20(57) 23(68)
베이스라인 특성
베이스라인 데이터(베이스라인 = 주사 전 1차 주사 당일)는 두 처리 그룹이 대부분의 측면에서 유사하였음을 보여준다(표 1). HLA 유전자형의 분포는 Diamyd® 그룹과 위약 그룹 간에 차이가 없었다(표 1).
안전성
연구 중에 치료와 관련된 심각한 부작용은 없었다. Diamyd® 그룹과 위약 그룹 양쪽에서 주사 부위에 동일한 수의 경미한 피부 반응(홍반, 부종 및 압통)이 관찰되었다. 치료를 요구하거나 2차 주사를 거부한 환자는 없었다. 근강직 증후군을 유발할 잠재적 우려에 기초한 신경학적 평가는 연구 그룹 간에 차이가 없음을 나타내었다.
표 2. 베이스라인으로부터 15개월까지의 결과변수, 절대값 및 평균 변화
(절대 C-펩티드 값이 이 표에 추가될 수 있음)
특성의 평균 변화±SD Diamyd® (n=35) 위약 (n=34) 치료 효과 * (95% C.I.) p 값 (ANCOVA)
Δ 공복 C-펩티드, pmol/ml -0.12± -0.17± 0.04(-0.04, 0.28
Δ 자극 C-펩티드 최고값, pmol/ml -0.24±0.26 -0.42±0.40 0.16(0.01, 0.31) 0.04
Δ 자극 C-펩티드 AUC, pmol/mlㆍ2시간 -0.38±0.46 -0.75±0.61 0.30(0.07, 0.54) 0.01
Δ 인슐린 용량/kg 체중, U/kg 0.15±0.22 0.22±0.29 -0.08(-0.19, 0.04) 0.19
MMTT 이전의 Δ 혈중 글루코스, mmol/l 0.1±5.8 1.3±5.8 -0.6(-2.8, 1.6) 0.57
ΔHbA1c, % 0.3±1.3 0.5±1.5 -0.2(-0.7, 0.4) 0.57
*베이스라인값을 공변량으로 하여 최소 자승 평균법을 이용하여 추정한 치료 효과
표 3. 15개월째의 GADA 역가
Diamyd® (n=35) 위약 (n=34) p 값 (피셔 정확 검정)
중간 GADA 역가, U/ml ≥500 ≥500 -
GADA 역가 < 500 U/ml, n(%) 7(20) 14(41) 0.07
GADA 역가 ≥ 500 U/ml, n(%) 28(80) 20(59)
탐색적 분석 및 상호 작용
베이스라인에서 0.2 pmol/ml를 초과한 최고 자극 C-펩티드를 나타낸 환자 중에서, 위약 치료 환자의 42%에 비해 Diamyd® 치료 환자의 19%만이 15개월까지 그 한계 이하로 떨어졌다(표 4).
표 4. 최고 자극 C-펩티드가 0.2 pmol/ml를 초과한 환자
내원 Diamyd® (n=35) 위약 (n=34)
베이스라인, n(베이스라인값의 %) 32(100) 33(100)
15개월, n(베이스라인값의 %) 26(81) 19(58)
변화, n(베이스라인값의 %) -6(-19) -14(-42)
69명의 환자에 대한, 베이스라인으로부터 15개월까지의 공복 C-펩티드 및 자극 C-펩티드 변화의 공변량 분석을, 당뇨병 유병 기간, 나이, 성별, 또는 베이스라인 GADA 수치와 함께 베이스라인 C-펩티드 및 치료를 공변량으로서 이용하여 수행하였다. 이러한 분석은 베이스라인 C-펩티드 수치와 Diamyd®를 사용한 치료만이 추적 기간 동안 잔여 인슐린 분비에 통계적으로 유의한 영향을 주었음을 보여주었다(데이터는 제시하지 않음).
당뇨병, 나이, 성별, 베이스라인 GADA 수치 및 HLA 분류에 관한 프로토콜에 명시된 하위 그룹을 GAD65의 효능에 미치는 영향에 대해 조사하였다. 이를 위해서, 효능을, 위약 그룹과 비교한 Diamyd® 그룹에서의 베이스라인으로부터 15개월까지의 AUC의 감소 저하로서 정의하였다. 작은 샘플 크기 및 다중 비교의 잠재적 문제로 인하여 공식 통계 분석은 수행하지 않았다(표 5).
모든 검정에 있어서, 귀무 가설은 활성 치료제와 위약 간에 차이가 없다는 것이었다. 잔여 인슐린 분비의 유지는 T1D 개시 직후 치료된 환자에서 더욱 현저하였다(도 E, 표 5).
표 5. 하위 그룹에 대해 베이스라인으로부터 15개월까지의 자극 C-펩티드 AUC의 평균 변화±SD
하위 그룹 (베이스라인에서의 분류) Diamyd® (pmol/mlㆍ2시간) 위약 (pmol/mlㆍ2시간)
기간 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
0∼3개월 4 1.52±0.34 +0.10± 7 1.63±0.55 -0.89±
3∼6개월 7 1.49±0.54 -0.53± 7 1.72±1.24 -1.08±
6∼12개월 7 0.90±0.49 -0.46± 9 1.48±0.88 -0.71±
12∼18개월 17 1.21±0.61 -0.40± 11 1.03±0.70 -0.44±
연령 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
10∼12세 11 1.21±0.56 -0.50± 18 1.30±0.71 -0.69±
13∼15세 15 1.17±0.58 -0.36± 13 1.28±0.72 -0.72±
16∼18세 9 1.38±0.61 -0.27± 3 2.68±1.52 -1.15±
성별 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
여성 23 1.32±0.66 -0.34± 18 1.56±0.95 -0.91±
남성 12 1.08±0.31 -0.45± 16 1.25±0.76 -0.57±
GADA 역가 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
< 500 U/ml 15 1.25±0.50 -0.52± 11 1.18±1.11 -0.77±
≥ 500 U/ml 20 1.23±0.63 -0.27± 23 1.53±0.72 -0.73±
HLA 분류 n 베이스라인 변화 n 베이스라인 변화
초고위험 8 1.02±0.74 -0.33± 9 1.48±0.77 -0.85±
고위험 10 1.09±0.51 -0.26± 7 1.39±0.88 -0.98±
중간 위험 9 1.56±0.54 -0.63± 7 1.54±1.22 -0.88±
위험 중립 4 1.38±0.34 -0.48± 4 0.89±0.63 -0.16±
저위험 4 1.19±0.43 -0.10± 7 1.53±0.81 -0.53±
고찰
현재의 견해는, 자극 C-펩티드가 제1형 당뇨병 환자에 있어서 베타 세포 기능의 유지를 평가하기 위한 바람직한 결과변수이며, 이는 혈당 조절 개선 및 미세혈관 합병증 감소와 서로 관련이 있다는 것이다[31].
이 결과는 20 ㎍의 GAD65를 2회 주사한 것이 다른 개입 연구[14,16,17]에서와 유사한 길이의 추적 시간 동안 최근 발병한 T1D 환자에서 잔여 인슐린 분비 유지를 유의적으로 개선시킨다는 것을 입증한다. 또한, 위약 그룹보다 GAD65 그룹에서 더 적은 비율의 환자가 식사에 반응하여 0.2 pmol/ml를 초과하는 C-펩티드를 분비하는 능력을 상실하였다. 당뇨병 조절 및 합병증 연구(DCCT)에서, 자극 C-펩티드가 0.2 pmol/ml 미만인 환자는 역치 이상의 환자보다 망막병증의 위험이 더 컸고 저혈당증이 심각하였다[5,28]. 이는 전체적인 대사 조절 개선, 혈당 변동의 감소 및 경우에 따라, 그 자체가 생물학적 효과를 나타낼 수 있는 C-펩티드 노출 증가에 의해 설명될 수 있다[29]. 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 본 연구에서와 같이 잔여 인슐린 분비 감소 저하를 달성한 면역 조절 접근법을 이용한 임상 시험은 거의 없다.
이전 연구가 저속 진행 자가면역성 당뇨병을 앓고 있는 LADA 환자에 있어서 GAD85 백신 접종이 효과가 있음을 제시하였기 때문에, 본 발명자들은 새로 진단받은 T1D 환자뿐만 아니라 유병 기간이 최대 18개월인 환자도 포함시키도록 선택하였다. 그러나, 자극 C-펩티드에 대한 Diamyd®의 보호 효과는 진단 직후 치료된 환자에서 특히 현저한 경향이 있었다. 본 발명자들의 계획은 하위 그룹 분석을 어렵게 하지만, 확인된다면, 유병 기간이 짧고 잔여 인슐린 분비능이 우수한 환자가 완전히 회복되기에 충분할 정도로 그 기능을 개선시킬 수 있고, 이로써 진행 중인 자가면역 공격이 이 치료에 의해 경감될 것이다.
Diamyd® 치료가 T1D 환자의 질병 진행을 변경하는 기전은 아직 분명하지 않다. 모든 환자에 있어서의 동일한 유형의 인슐린 치료와 HbA1c에 있어서의 작은 차이가, 유지된 베타 세포 기능이 GAD65 그룹에서 더 집중적인 인슐린 치료 또는 더 우수한 대사 조절의 결과임을 배제하여야 한다. NOD 마우스를 대상으로 한 다수의 동물 연구는, GAD65가, 자가면역이 확립되어 있는 마우스에서 T1D 발병 직후 강력한 조절 반응을 유도할 수 있음을 보여주었다[22,23]. 이러한 점에서 이전의 용량 탐색 연구가 Diamyd®가 24주째 (CD4+ CD25+)/(CD4+ CD25-) 세포 비율 증가를 유도하였음을 밝혔다는 점이 흥미로우며, 이것은 조절성 (CD4+ CD25+) T 세포에 대한 가능한 효과를 시사한다.
결론적으로, 명반 중에서 제제화한 GAD65를 사용한 치료는 개입 후 15개월째 잔여 베타 세포 기능에 보호 효과를 제공하였다. GAD65의 입증된 효능은 지금까지 보고된 개발 중인 다른 치료법과 일치하거나 더 우수한 것으로서, 자가항원 특이적 면역 조절이 단독으로 또는 병용 요법으로 사용될 때 궁극적으로 T1D를 예방할 수 있을 것이라는 기대를 갖게 한다. 본 연구에서의 베타 세포 기능에 대한 보호 효과가, 투여가 매우 용이하고 부작용이 거의 없거나 경미하여 허용성이 좋은 약물의 사용에 의해 나타났다는 점이 전도 유망하다.
효능
잔여 인슐린 분비의 유지는 T1D 개시 직후 GAD-명반으로 치료된 환자에서 더욱 현저하였다. 진단 6개월 이내에 치료된 환자의 경우, 연구 기간 전반에 걸쳐 AUC로 측정된 자극 C-펩티드 분비가 위약 그룹보다 GAD-명반 치료 그룹에서 유의적으로 더 적게 감소한 반면(p=0.02), 유병 기간이 6개월 이상인 환자에서는 이러한 차이를 관찰할 수 없었다(도 19). 유병 기간이 6개월 이내로 진단된 환자 그룹의 경우, 자극 C-펩티드의 감소가 시간의 함수로서 관찰되고, 하위 그룹 분석은 이 약물이 약 3개월의 기간 내에 3회 사용하기에 적합하다는 것을 나타낸다. 치료 개시 후 약 6∼15개월째의 자극 C-펩티드의 감소 증가는 연구 약물이 베타 세포 기능의 장기간 유지를 위해 12개월의 기간 내에 4회 사용하기에 적합하다는 것을 나타낸다.
새로 진단된 환자에 있어서, GAD-명반 치료와 항T 세포 치료[16,17]는 효과의 크기와 지속 시간에 있어 유사하지만, GAD-명반 치료가 부작용이 없었다는 점에서 상이하다.
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본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 문헌이 구체적이고 개별적으로 참고 문헌으로 포함된 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에서 참고 문헌으로 포함된다. 본원에 기재된 원리를 이해하면, 첨부된 청구의 범위 내의 본 발명의 다수의 변경예가 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (51)

  1. 진단 후 치료 개시 전 진행 기간이 6개월을 넘지 않은 것을 특징으로 하는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  2. 진단 후 치료 개시 전 진행 기간이 3개월을 넘지 않은 것을 특징으로 하는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 6개월 이내에 3회 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 4개월 이내에 3회 사용되는 것을 특징으로 하는 의약.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 3개월 이내에 3회 사용하기에 안전한 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 12개월 이내에 4회 사용하기에 안전한 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 10개월 이내에 4회 사용하기에 안전한 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 개시로부터 9개월 이내에 4회 사용하기에 안전한 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 상기 의약의 1종 이상의 항원에 대한 항체 양성인 것을 특징으로 하는 것인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비정상적으로 높은 혈당 수치를 특징으로 하는 것인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 제1형 당뇨병인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이, 공복 C-펩티드 수치가 0.2 pmol/ml 미만이 될 정도로 진행되지 않은 것을 특징으로 하는 것인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이, 1종 이상의 주요 자가항원이 구성체 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질(Basic Myelin Protein), MOG, II형 콜라겐, ICA512(IA2), ICA512B(IA2B), 인슐린, 인슐린 B 사슬, Hsp60, Hsp65, P277, ICA69, 글리마(Glima) 38, SOX13, 이모젠(Imogen) 38, 설파타이드(Sulfatide), 21-Ohase, TPO, 알레르기원, 이식 항원, 암 항원, 또는 이들의 일부, 펩티드 또는 변형된 펩티드 리간드 중 어느 것임을 특징으로 하는 것인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구성체를 Th2 유도 면역보조제(adjuvant) 중에서 제제화한 것임을 특징으로 하는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  15. 제14항에 있어서, 상기 Th2 유도 면역보조제가 명반인 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 의약.
  16. 제13항에 기재된 구성체를 Th1 유도 면역보조제 중에서 제제화한 것임을 특징으로 하는 세포 매개성 세포 독성 활성을 증대시키는 데 사용하기 위한 의약.
  17. 제16항에 있어서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 의약.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장염, 위막성 대장염, 급성 궤양성 대장염, 만성 궤양성 대장염, 이완불능증, 담관염, 크론병, 염증성 장 질환, 장염, 휘플병, 제1형 및 제2형 당뇨병, 천식, 알레르기, 면역 복합체 질환, 장기 허혈, 장기 괴사, 건초열, 호산구성 육아종, 육아종증, 유육종증, 질염, 전립선염, 요도염, 기관지염, 폐기종, 비염, 화상, 피부염, 피부근염, 두드러기, 맥관염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심막염, 심근염, 심근 허혈, 결절성 동맥주위염, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 셀리악병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 신경염, 류마티스 관절염, 활액막염, 쇼그렌 증후군, 근강직 증후군, 중증 근무력증, 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 애디슨병, 악성 빈혈, 굿패스쳐 증후군, 베체트 증후군, 강직성 척추염, 버거스병, 그레이브스병, 동종이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병 및 암으로 구성된 군에서 선택되는 장애 중 1종 이상을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 의약.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비내, 흡입, 근육내, 피하, 정맥내, 결장직장, 경피 경로로 구성된 군에서 선택되는 경로 중 하나 이상에 의한 투여, 또는 임플란트 또는 펌프의 사용에 의한 투여, 또는 DNA 및 RNA 총의 사용에 의한 투여, 또는 암피온(amphion) 또는 결손 AAV 및 HSV와 같은 바이러스 벡터의 사용에 의한 투여에 사용하기 위한 것인 의약.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 의약을 1회 치료를 위한 적정량으로 함유하는 1회용 사전 충전형 시린지 또는 바이알.
  21. 제20항에 기재된 의약을 1회 치료를 위한 적정량으로 함유하고, 1종 이상의 항원의 양이 10∼150 ㎍인 시린지, 바이알, 주입 세트로 구성된 군에서 선택되는 1회용 디바이스.
  22. (1) 진행 기간이 6개월을 넘지 않은 제1형 당뇨병을 앓는 것으로 판단되는 환자를 확인하는 단계; 및 (2) 상기 6개월의 기간 이내에 1종 이상의 자가항원을 포함하는 의약을 투여함으로써 치료를 개시하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1형 당뇨병의 진행 기간이 3개월을 넘기 전에 상기 치료 개시를 시작하는 것인 치료 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 의약을 치료 개시로부터 6개월 이내에 3회 이상 투여하는 것인 치료 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 의약을 치료 개시로부터 3개월 이내에 3회 이상 투여하는 것인 치료 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 의약을 치료 개시로부터 12개월 이내에 4회 이상 투여하는 것인 치료 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 의약을 치료 개시로부터 10개월 이내에 4회 이상 투여하는 것인 치료 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 의약을 치료 개시로부터 40일 이내에 2회 이상 투여하는 것인 치료 방법.
  29. (1) 공복 C-펩티드 수치가 0.1 pmol/ml를 초과할 정도로 진행된 자가면역 질환을 앓고 있는 것으로 판단되는 환자를 확인하는 단계; 및 (2) 상기 공복 C-펩티드 수치가 0.1 pmol/ml 아래로 떨어지기 전에 1종 이상의 자가항원을 포함하는 의약을 투여함으로써 치료를 개시하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 방법.
  30. 제22항에 있어서, 상기 1종 이상의 자가항원이 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, II형 콜라겐, ICA512(IA2), ICA512B(IA2B), 인슐린, 인슐린 B 사슬, Hsp60, Hsp65, P277, ICA69, 글리마 38, SOX13, 이모젠 38, 설파타이드, 21-Ohase, TPO, 알레르기원, 이식 항원, 암 항원, 또는 이들의 일부, 펩티드 또는 변형된 펩티드 리간드로 구성된 군에서 선택되는 구성체 중 어느 것인 치료 방법.
  31. 제22항에 있어서, 상기 의약이, 구성체를 Th2 유도 면역보조제 중에서 제제화한 것임을 특징으로 하는 것인 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 Th2 유도 면역보조제가 명반인 치료 방법.
  33. 제22항에 있어서, 상기 의약을 경구, 비내, 흡입, 근육내, 피하, 정맥내, 결장직장, 경피 경로로 구성된 군에서 선택되는 경로 중 하나 이상에 의해, 또는 임플란트 또는 펌프 사용에 의해, 또는 DNA 및 RNA 총의 사용에 의해, 또는 바이러스 벡터 사용에 의해 투여하는 것인 치료 방법.
  34. 제22항에 있어서, 상기 1종 이상의 자가항원의 양이 치료 회당 약 10 ㎍∼약 150 ㎍인 치료 방법.
  35. 감작화를 목적으로 한 기본 및 추가 접종 계획으로 1종 이상의 격리 자가항원을 투여한 후 치료 목적의 추가 접종을 실시함으로써 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 격리 자가항원이 GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마 이엘린 단백질, MOG 및 콘드로토인 II로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 치료 방법.
  37. 제35항에 있어서, 1회 이상의 투여가 경구, 비내, 흡입, 근육내 또는 피하 투여 중 하나 이상인 치료 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 췌장염, 위막성 대장염, 급성 궤양성 대장염, 만성 궤양성 대장염, 이완불능증, 담관염, 크론병, 염증성 장 질환, 장염, 휘플병, 당뇨병, 천식, 알레르기, 면역 복합체 질환, 장기 허혈, 장기 괴사, 건초열, 호산구성 육아종, 육아종증, 유육종증, 질염, 전립선염, 요도염, 기관지염, 폐기종, 비염, 낭포성 섬유증, 화상, 피부염, 피부근염, 두드러기, 맥관염, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 심막염, 심근염, 심근 허혈, 결절성 동맥주위염, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 셀리악병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 신경염, 류마티스 관절염, 활액막염, 쇼그렌 증후군, 근강직 증후군, 중증 근무력증, 갑상선염, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 애디슨병, 악성 빈혈, 굿패스쳐 증후군, 베체트 증후군, 동종이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 제1형 당뇨병, 강직성 척추염, 버거스병, 제2형 당뇨병 및 그레이브스병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 치료 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 검출 증상에 따라 1회 이상의 별도 의 추가 투여를 실시하는 것인 치료 방법.
  40. 제35항에 있어서, 상기 자가항원을 면역보조제 중에서 제제화하는 것인 치료 방법.
  41. GAD65, GAD67, 프로인슐린, 기본 마이엘린 단백질, MOG, 콘드로토인 II 중 1종 이상을 포함하는 격리 자가항원의 혼합물을 포함하는 제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 자가항원의 혼합물이 면역보조제 중에서 제제화되는 것인 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 면역보조제가 명반인 제제.
  44. 감작화를 목적으로 한 기본 및 추가 접종 계획으로 1종 이상의 격리 자가항원을 투여한 후 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종을 실시함으로써 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종 간의 간격이 12개월 미만인 치료 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종 간의 간격이 9개월 미만인 치료 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종 간의 간격이 6개월 미만인 치료 방법.
  48. 제44항에 있어서, 상기 치료 목적의 2회 이상의 추가 접종이 약 2개월∼약 5개월의 기간의 간격을 두고 실시되는 치료 목적의 추가 접종을 포함하는 것인 치료 방법.
  49. 제44항에 있어서, 상기 2회 이상의 추가 접종이 2년 이상의 기간 동안 12개월 미만의 간격으로 실시되는 것인 치료 방법.
  50. 제44항에 있어서, 상기 2회 이상의 추가 접종이 5년 이상의 기간 동안 12개월 미만의 간격으로 실시되는 것인 치료 방법.
  51. 제44항에 있어서, 상기 2회 이상의 추가 접종이 10년 이상의 기간 동안 12개월 미만의 간격으로 실시되는 것인 치료 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101897964B (zh) * 2009-04-27 2013-04-10 中国农业大学 一种预防自身免疫疾病的药物
RU2012121865A (ru) * 2009-10-27 2013-12-10 Эритек Фарма Композиция для индуцирования специфической иммунологической толерантности
CN102510854A (zh) 2010-04-21 2012-06-20 奥斯考泰克公司 α-芳基甲氧基丙烯酸酯衍生物、其制备方法和包含所述衍生物的药物组合物
CN103135715A (zh) * 2011-12-01 2013-06-05 英业达股份有限公司 冷却模块
RU2680270C2 (ru) * 2013-02-08 2019-02-19 Аллегени-Сингер Рисерч Инститьют Клеточно-связанные продукты активации комплемента в качестве диагностических биомаркеров волчанки в доклинической стадии
CN111239415B (zh) * 2013-10-17 2024-03-26 综合医院公司 鉴定响应于用于自身免疫性疾病的治疗的受试者的方法以及用于治疗该疾病的组合物
AU2015268960B2 (en) * 2014-06-04 2020-04-09 Diamyd Medical Ab Novel combinations for antigen based therapy
WO2017031341A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Children's Research Institute, Children's National Medical Center Compositions and methods for treating graft versus host disease
EP3344575B1 (en) 2015-09-04 2020-04-15 SQZ Biotechnologies Company Intracellular delivery of biomolecules to cells comprising a cell wall
US20210077587A1 (en) * 2017-09-08 2021-03-18 Diamyd Medical Ab Genotype stratification in diabetes treatment and prevention
CN113336862B (zh) * 2021-07-05 2022-03-01 广东省科学院动物研究所 一种抗多发性硬化的重组蛋白及其制备方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473495A (en) * 1983-07-28 1984-09-25 Northwestern University Albumin-solubilized hymenoptera venoms for vaccine use
US5762937A (en) * 1988-12-13 1998-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for the early detection and treatment of insulin dependent diabetes mellitus
US6001360A (en) * 1988-12-13 1999-12-14 University Of Florida Method and compositions for early detection and treatment of insulin dependent diabetes mellitus
US5475086A (en) * 1990-09-21 1995-12-12 The Regents Of The University Of California Cloned glutamic acid decarboxylase peptides
US5998366A (en) * 1990-09-21 1999-12-07 The Regents Of The University Of California Method for ameliorating glutamic acid decarboxylase associated autoimmune disorders
US6682906B1 (en) * 1990-09-21 2004-01-27 The Regents Of The University Of California Cloned glutamic acid decarboxylase
US5674978A (en) * 1990-09-21 1997-10-07 The Regents Of The University Of California Peptides derived from glutamic acid decarboxylase
JP4242446B2 (ja) * 1992-12-03 2009-03-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 糖尿病及びスティフマン症候群の診断及び治療用改良試薬及び方法
US5547847A (en) * 1993-09-07 1996-08-20 University Of Washington Diagnosis of insulin-dependent diabetes
ATE364701T1 (de) * 1995-02-20 2007-07-15 Inst Medical W & E Hall Immunoreaktive und immunotherapeutische moleküle welche in individuen mit insulin-abhängiger diabetes mellitus interagieren
US6093396A (en) * 1996-09-27 2000-07-25 Diamyd Therapeutics Ab Modified glutamic acid decarboxylase (GAD)
US6022697A (en) * 1996-11-29 2000-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis and treatment of insulin-dependent diabetes mellitus
AUPO468597A0 (en) * 1997-01-21 1997-02-13 Montech Medical Developments Pty Ltd Expression in yeast of antigenically active, recombinant hybrid glutamic acid decarboxylase
US6670146B2 (en) * 2000-10-04 2003-12-30 Schering Corporation Regulatory T cells; methods
US20030045467A1 (en) * 2001-01-05 2003-03-06 Tihamer Orban Autoantigen composition
US8609091B2 (en) * 2002-04-09 2013-12-17 The Curators Of The University Of Missouri Method for endocytic presentation of an immunosuppressive for the treatment of type 1 diabetes
US8603472B2 (en) * 2002-04-09 2013-12-10 The Curators Of The University Of Missouri Methods and compositions reversing pre-diabetes using fusion proteins comprising a GAD peptide
US8603471B2 (en) * 2002-04-09 2013-12-10 The Curators Of The University Of Missouri Methods and compositions for preventing the onset of type 1 diabetes
EP1545598A2 (en) * 2002-10-02 2005-06-29 Diamyd Medical AB Formulation of glutamic acid decarboxylase (gad65) and serum albumin
US20050152914A1 (en) * 2003-06-13 2005-07-14 Diamyd, Inc. Formulation of antigen
CA2554978A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-cd3 and antigen-specific immunotherapy to treat autoimmunity
US20050209138A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Diamyd Therapeutics Ab Immunomodulation by a therapeutic medication intended for treatment of diabetes and prevention of autoimmune diabetes
WO2005102374A2 (en) * 2004-03-03 2005-11-03 Diamyd Medical Ab Immunomodulation by a therapeutic medication intended for treatment of diabetes and prevention of autoimmune diabetes

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