CN105037595A

CN105037595A - 一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(iii)螯合剂及其制备方法

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Publication number: CN105037595A
Application number: CN201510395532.4A
Authority: CN
Inventors: 张兴元; 李军配; 杨树; 罗伯特·海德; 孔小乐; 文森索·阿巴特; 张国庆
Original assignee: University of Science and Technology of China USTC
Current assignee: University of Science and Technology of China USTC
Priority date: 2015-07-06
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2015-11-11
Anticipated expiration: 2035-07-06
Also published as: CN105037595B

Abstract

本发明公开了一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂及其制备方法，将含有环氧基团的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯通过自由基聚合得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯，再加入含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物与环氧基团发生开环反应，共价连接到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯侧链得到高分子铁(III)螯合剂，避免了其它副反应，反应条件温和，生产安全，工艺简单，提纯方便，产率高(最高可达100％)，便于工业化生产。解决了目前高分子铁(III)螯合剂不溶不熔、铁(III)螯合容量小等问题，三价铁离子的螯合容量最大可达1196μmol/g。

Description

一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种铁(III)螯合剂及其制备方法，具体地说是一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂及其制备方法，属于高分子材料技术领域。

二、背景技术

大分子铁螯合剂越来越受到关注，并在医学上有一定应用研究。高分子铁螯合剂被广泛应用在水处理、污染控制、金属离子回收、活性包装和分析化学等领域。近年来，也有报道称高分子铁螯合剂材料在生物医学方面的应用。铁对生物体是一种非常重要的元素，在理论上对于铁元素的捕获将会对治疗微生物感染性疾病有一定的应用前景。ENREF9高分子铁螯合剂也可以作为一些慢性或者急性铁过载疾病的有效治疗药物。尽管目前针对铁过载类疾病，通常的治疗措施是使用小分子类药物，但是高分子铁螯合剂在治疗这些疾病时有一些很明显的优势，例如，当口服高分子螯合药物时，由于高分子的分子量大等特性会使得此类药物在肠胃中吸附铁元素后不被人体吸收，非常高效的将铁排除体外。

美国《应用聚合物科学杂志》(JournalofAppliedPolymerScience，1994年52卷第1期21-28页)报道的使用1-(β-丙烯酰乙基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H)-吡啶酮(AHMP)、N,N-二甲基丙烯酰胺、N,N'-乙烯基双丙烯酰胺得到一种含有3-羟基-4-吡啶酮类的聚合物，该聚合物不溶不熔。同样，英国《欧洲聚合物杂志》(EuropeanPolymerJournal，1994年第30卷第8期，941–947页)报道的使用AHMP、甲基丙烯酸羟乙酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯也得到一种具有交联结构、不溶不熔的含有3-羟基-4-吡啶酮类的聚合物。美国《生物大分子》(Biomacromolecules，2008年第9卷第5期1372–1380页)报道的一种基于3-羟基-4-吡啶酮类六齿配体合成的交联结构的螯合高分子材料，也是一种不溶不熔的材料，限制了此类螯合剂的应用，得到的材料铁螯合容量非常小(271μmol/g)。

美国《聚合物科学杂志，A辑：聚合物化学》(JournalofPolymerSciencePartA:PolymerChemistry，2012年第50卷3493–3498页)报道的一种基于曲酸衍生物中2位羟甲基与异氰酸酯反应得到具有螯合性能的聚氨酯的方法，但是曲酸中吡喃环上5位羟基也会反应，不仅形成交联结构，而且消耗掉很多做螯合用的羟基成分。由于聚氨酯反应的原料一般为异氰酸酯和二元醇化合物，异氰酸酯与羟基反应活性很高，吡喃酮类衍生物(如曲酸、麦芽酚等)、3-羟基-4-吡啶酮类化合物(如商品名Ferriprox的化合物，化学名称为3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮，可用于全身性铁过量症，还可用于治疗某些局部铁元素过量分布)中含有配位作用的羟基不可避免得与异氰酸酯反应。3-羟基-4-吡啶酮类化合物较吡喃酮类化合物具有更高的铁亲合能力，据荷兰《配位化学评论》(CoordinationChemistryReviews，2002年第232卷151-171页)报道曲酸、麦芽酚和3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮的pFe^III值分别为14.93、15和19，其中pFe^III值为[配体]_总＝10^-5M，[Fe]_总＝10^-5M，pH＝7.4时，游离铁(III)离子浓度的负对数，值越大表明螯合剂对三价铁离子亲合能力越强，形成的铁(III)螯合剂复合物的稳定性越高。

总之，目前合成高分子铁螯合剂步骤繁琐，得到的材料铁螯合容量小，难以工业化应用。

三、发明内容

本发明旨在提供一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂及其制备方法，将含有环氧基团的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯通过自由基聚合得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯，然后通过3-羟基-4-吡啶酮类化合物的上胺基与环氧发生开环反应，接枝到聚合物分子链上，得到含3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂，以解决目前高分子铁(III)螯合剂不溶不熔、铁(III)螯合容量小、合成步骤繁琐等问题。

本发明基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂，其结构为：

其中n＝20-200。

本发明基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂的制备方法，是将含有环氧基团的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯通过自由基聚合得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯，再加入含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物与环氧基团发生开环反应，共价连接到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯侧链得到高分子铁(III)螯合剂；

高分子铁(III)螯合剂的制备包括自由基聚合——聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的制备以及聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯与含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物发生的开环反应两步组成；其中自由基聚合过程为可逆加成-断裂链转移聚合方法或普通自由基聚合方法。

通过可逆加成-断裂链转移聚合方法制备聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的具体操作步骤如下：

将物质的量之比为65-100:1:0.3的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯、2-氰基-2-丙基苯并二硫和偶氮二异丁腈加入到反应器中，然后加入与甲基丙烯酸缩水甘油醚酯体积相同的无水甲苯作为溶剂，去除氧气后在氮气气氛中于55-70℃反应2-6小时，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***(-20℃)沉降，离心(3000-5000转/分钟)后过滤干燥去除未反应的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯单体；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3-5次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯。

通过普通自由基聚合制备聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的具体操作步骤如下：

将物质的量之比为100-350:1的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯和偶氮二异丁腈加入到反应器中，然后加入与甲基丙烯酸缩水甘油醚酯体积相同的无水甲苯作为溶剂，在55-70℃反应2-6小时后，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***(-20℃)沉降，离心(3000-5000转/分钟)后除去上清液，然后干燥；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3-5次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯。

所述开环反应包括如下步骤：

将100质量份的聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯(Mn＝1000-10000)加入到单口瓶中，然后加入200-300质量份无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入50-100质量份三乙胺和100-1000质量份含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，保持55-80℃反应2-36小时，向反应液中加入2000-3000质量份的***沉降产物，过滤沉淀后干燥，然后加入200-300质量份无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，放入透析袋中透析3-5天(每天换四次蒸馏水，透析袋截留数均分子量为3000-5000)去除过量的含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，得到高分子铁(III)螯合剂。

所述含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物选自1-(氨基-4,7,10-三氧十三烷基)-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮(1)、1-氨基乙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮(2)、1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮(3)或2-甲基-3-羟基-4-(1H)-5-甲氨基甲基-吡啶酮(4)，其结构式如下：

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明高分子铁(III)螯合剂中3-羟基-4-吡啶酮类化合物位于聚合物侧链上，每一个重复单元含有一个3-羟基-4-吡啶酮类化合物单元，聚合物中小分子螯合剂含量最大可达70wt％。

2、本发明高分子铁(III)螯合剂可溶解于水和丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中，大大扩展了其在水溶液、有机溶剂体系中的应用，也可以制得不溶不熔的高分子铁(III)螯合剂。

3、本发明利用聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯中的环氧基团与3-羟基-4-吡啶酮类化合物上的胺基发生开环反应，共价键引入小分子螯合剂，避免了其它副反应，反应条件温和，后处理简单。

4、本发明结合了聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的高反应型、低成本、亲水性好、无毒、与材料相容性好，后处理和改性简单等特点和3-羟基-4-吡啶酮类化合物高的铁(III)亲合能力，得到的材料铁螯合容量大大提升，最大为1196μmol/g，在水处理、污染控制、金属离子回收、活性包装和分析化学等领域有一定的应用前景。

5、本发明制备方法生产安全，工艺简单，提纯方便，产率高(最高可达100％)，便于工业化生产。

四、附图说明

图1为本发明实施例1和实施例2制备的聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯PGMA1和PGMA2的核磁共振氢谱图。

图2为本发明实施例1和实施例2制备的高分子铁(III)螯合剂71，72，73和74的傅立叶变换红外光谱图。

图3为使用紫外-可见分光光度法测定三价铁离子含量与本发明实施例1制备的高分子铁(III)螯合剂71水溶液的吸光度关系图。

图4为使用紫外-可见分光光度法测定三价铁离子含量与本发明实施例1制备的高分子铁(III)螯合剂81水溶液的吸光度关系图。

图5为使用紫外-可见分光光度法测定三价铁离子含量与本发明实施例2制备的高分子铁(III)螯合剂84水溶液的吸光度关系图。

五、具体实施方式

实施例1：

本实施例中高分子铁(III)螯合剂的制备过程如下：

1、自由基聚合

将1.292g甲基丙烯酸缩水甘油醚酯、29.965mg2-氰基-2-丙基苯并二硫和6.916mg偶氮二异丁腈加入到25mL单口瓶中，然后加入1.2mL无水甲苯作为溶剂，去除氧气后(去除氧气的过程是首先将单口瓶在液氮中冷却5-10分钟，从液氮中取出后用油泵抽真空1-2分钟，然后通入氮气保护，重复上述操作三次)在氮气气氛中于62℃反应6小时，加入无水甲苯10倍体积量的冷***(-20℃，使用干冰冷冻20min)沉降，离心(4000转/分钟)后过滤干燥去除未反应的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯单体；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯PGMA1。

2、开环反应

将步骤1制备的0.2gPGMA1和1.3g1-(氨基-4,7,10-三氧十三烷基)-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮加入到单口瓶中，然后加入8mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入1mL三乙胺，保持55℃反应36小时，向反应液中加入80mL***沉降产物，过滤沉淀后干燥，放入透析袋中透析3天(每天换四次蒸馏水，透析袋截留分子量为3000)去除过量的单体得到高分子铁(III)螯合剂71，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为70wt％。取0.1克71分别溶解于1mL水和丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中，可以形成溶液，没有任何不溶物遗留在溶液中。

若保持其它条件不变，将反应物中1.3g1-(氨基-4,7,10-三氧十三烷基)-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮替代为1g1-氨基乙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮，可得到高分子铁(III)螯合剂72，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为54wt％。

若保持其它条件不变，将反应物中0.2gPGMA1替代为实施例2制备的0.2gPGMA2，可得到高分子铁(III)螯合剂81，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为70wt％。

若保持反应投料不变，使用普通自由基反应，不加入2-氰基-2-丙基苯并二硫，不进行冷冻-抽真空-解冻，同样可以得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯。

通过凝胶渗透色谱(GPC)表征得到聚合物。采用流动相为N,N-二甲基甲酰胺、聚苯乙烯做标准的GPC检测合成的聚合物，结果表明PGMA1高分子的M_n＝12800g·mol^-1，M_w/M_n＝1.07。

实施例2：

本实施例中高分子铁(III)螯合剂的制备过程如下：

1、自由基聚合

将0.932g甲基丙烯酸缩水甘油醚酯、18×10^-2g2-氰基-2-丙基苯并二硫和42.53mg偶氮二异丁腈加入到25mL单口瓶中，然后加入0.87mL无水甲苯作为溶剂，去除氧气后(去除氧气的过程是首先将单口瓶在液氮中冷却5-10分钟，从液氮中取出后用油泵抽真空1-2分钟，然后通入氮气保护，重复上述操作三次)在氮气气氛中于62℃反应3小时，加入无水甲苯10倍体积量的冷***(-20℃，使用干冰冷冻20min)沉降，离心(4000转/分钟)后过滤干燥去除未反应的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯单体；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯PGMA2。

2、开环反应

将步骤1制备的0.2gPGMA2和0.29g1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮加入到单口瓶中，然后加入8mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入1mL三乙胺，保持80℃反应2小时，向反应液中加入80mL***沉降产物，过滤沉淀后干燥，放入透析袋中透析3天(每天换四次蒸馏水，透析袋截留分子量为3000)去除过量的单体得到高分子铁(III)螯合剂83，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为58wt％，该反应产率为100％。

若保持其它条件不变，将反应物中0.2gPGMA2替代为0.2gPGMA1，可得到高分子铁(III)螯合剂73，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为58wt％。

若保持其它条件不变，将反应物中0.29g1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮替代为0.24g2-甲基-3-羟基-4-(1H)-5-甲氨基甲基-吡啶酮，可得到高分子铁(III)螯合剂84，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为54wt％。

若保持其它条件不变，将反应物中0.2gPGMA2、0.29g1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮分别替代为0.2gPGMA1、0.24g2-甲基-3-羟基-4-(1H)-5-甲氨基甲基-吡啶酮，可得到高分子铁(III)螯合剂74，其中小分子螯合剂在高分子铁(III)螯合剂中的含量约为70wt％。

采用流动相为N,N-二甲基甲酰胺、聚苯乙烯做标准的GPC检测合成的聚合物，结果表明PGMA2高分子的M_n＝10300gmol^-1，M_w/M_n＝1.12。

应用实施例：

选择上述实施例1和2合成得到的71、81和84进行铁螯合容量的测定，以探究不同分子量长度的螯合铁高分子，不同配体形成的高分子铁(III)螯合剂的铁离子(III)螯合容量。具体操作如下：将干燥好的螯合铁高分子分别称量好(71:4.25mg；81:5.39mg或84:6.15mg)，然后分别加入0.4mL二甲基亚砜形成溶液，再取一定量的上述溶液(71,5μL；81,5μL或84,10μL)分别加入到1.4mL水形成螯合铁高分子的水溶液(二甲基亚砜的量忽略不计)，通过计算得到三种高分子化合物71、81和84的浓度分别为37.95μg/mL、48.13μg/mL和109.82μg/mL。本实验采用氯化铁水溶液(0.8953mM,FeCl₃)进行滴定，每5分钟滴定5微升氯化铁水溶液，通过紫外可见吸收光谱(250-600nm)对化合物的铁螯合容量进行测量，因为高分子化合物和铁离子螯合后，在可见光范围内有吸收，随着铁螯合剂浓度的增加，紫外-可见吸光度增加，当铁离子和高分子形成的螯合剂饱和时，吸光度将不再变化，此时可根据滴加铁溶液中铁离子的含量计算得到高分子的铁螯合容量。

我们发现本实施例合成制备的高分子铁(III)螯合剂的紫外-可见吸收光谱图中吸收峰位置在460nm处先增加，然后保持不变。因为铁离子与高分子中的配体单元(1:3)形成复合物，此螯合剂的吸收峰在460nm处，随着溶液中铁螯合剂的增加，吸收峰的吸光度逐渐增加，当体系中的铁饱和时，即没有多余配体螯合滴加进入体系的铁离子时，吸光度将不再变化，最大吸光度时滴加的铁离子总量为该高分子的铁螯合容量。

经检测，所有的高分子材料都具有很高的铁螯合容量，71，81和84的铁螯合容量分别为843μmol/g、1196μmol/g和699μmol/g。我们发现，配体单元的铁螯合能力越大，其作为反应单体得到的聚合物铁螯合容量越大。目前已经商业化去铁高分子材料，如Chelex-100是一种由二乙烯苯、苯乙烯共聚体组成的化学螯合树脂，含有成对的亚氨基二乙酸盐离子，可螯合多价离子，特别是对高价金属离子有很高的亲和力和螯合作用，其铁(III)螯合容量仅为110μmol/g。我们合成的高分子材料铁(III)螯合容量远远大于文献报道合成的高分子(Biomacromolecules，2008年第9卷第5期1372–1380页，271μmol/g)和商业化的去铁高分子材料(Chelex-100)。所以，这种材料可以在水处理、人体铁过载等领域有非常好的应用前景。

Claims

1.一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂，其特征在于其结构为：

其中n＝20-200。

2.根据权利要求1所述的基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物的高分子铁(III)螯合剂的制备方法，其特征在于：是将含有环氧基团的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯通过自由基聚合得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯，再加入含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物与环氧基团发生开环反应，共价连接到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯侧链得到高分子铁(III)螯合剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，包括自由基聚合过程和开环反应过程，其特征在于：

所述自由基聚合过程为可逆加成-断裂链转移聚合方法或普通自由基聚合方法；

所述开环反应过程包括如下步骤：

将100质量份的聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯加入到单口瓶中，然后加入200-300质量份无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，再加入50-100质量份三乙胺和100-1000质量份含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，保持55-80℃反应2-36小时，向反应液中加入2000-3000质量份的***沉降产物，过滤沉淀后干燥，然后加入200-300质量份无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，放入透析袋中透析3-5天去除过量的含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，得到高分子铁(III)螯合剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

所述含有胺基的3-羟基-4-吡啶酮类化合物选自1-(氨基-4,7,10-三氧十三烷基)-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮、1-氨基乙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮、1-甲氨基丙基-2-甲基-3-羟基-4-(1H)-吡啶酮或2-甲基-3-羟基-4-(1H)-5-甲氨基甲基-吡啶酮。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

所述聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯的数均分子量为1000-10000。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

放入透析袋中透析3-5天的过程中，每天换四次蒸馏水，透析袋截留数均分子量为3000-5000。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述自由基聚合过程为可逆加成-断裂链转移聚合方法，包括如下步骤：

将物质的量之比为65-100:1:0.3的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯、2-氰基-2-丙基苯并二硫和偶氮二异丁腈加入到反应器中，然后加入无水甲苯作为溶剂，去除氧气后于55-70℃反应2-6小时，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心后过滤干燥去除未反应的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯单体；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3-5次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

溶剂无水甲苯的体积与甲基丙烯酸缩水甘油醚酯体积相同；

冷***是指-20℃的***。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述自由基聚合过程为普通自由基聚合方法，包括如下步骤：

将物质的量之比为100-350:1的甲基丙烯酸缩水甘油醚酯和偶氮二异丁腈加入到反应器中，然后加入无水甲苯作为溶剂，在55-70℃反应2-6小时后，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心后除去上清液，然后干燥；再加入无水甲苯等体积的N,N-二甲基甲酰胺溶解高分子，加入无水甲苯10-20倍体积量的冷***沉降，离心并干燥固体后反复溶解、沉降过程3-5次，得到聚甲基丙烯酸缩水甘油醚酯。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：

溶剂无水甲苯的体积与甲基丙烯酸缩水甘油醚酯体积相同；

冷***是指-20℃的***。