CN105037195B - 乙酰谷酰胺及其注射液与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，提供了一种乙酰谷酰胺、其制备方法，以及乙酰谷酰胺注射液与该注射液的制备方法。所述乙酰谷酰胺的制备以乙酰氯代替醋酐，使反应速度加快，时间缩短，产率大大提高，产率95％以上。本发明所述化合物制备过程中无需加活性炭，减少吸附损失，处理过程简化，成本降低，所得化合物为全新晶体，临床应用效果更为理想。同时，本申请通过对乙酰谷酰胺注射液制备方法作出具体改进，如由传统的浓配－稀配变为一步配制，简化配料过程，缩短配制时间，对配制用注射用水进行水温控制从而有效地控制了产品的有关物质水平。能够得到更高质量的制剂，确保患者的用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，提供了一种乙酰谷酰胺的制备方法，以及乙酰谷酰胺注射液与该注射液的制备方法。
背景技术
乙酰谷酰胺为谷氨酰胺的乙酰化合物，有改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，并能通过血脑屏障，用于脑外伤昏迷、肝昏迷、偏瘫、高位截瘫、小儿麻痹后遗症、脑外伤后遗症、智力减退、神经性头痛及腰痛等。
乙酰谷酰胺，其化学名为：N-乙酰-1-谷氨酰胺。性状：白色结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中微溶。分子式:C7H12N2O4，分子量:188.18，化学结构为：
CN201110214372.0公开了一种乙酰谷酰胺化合物，其中，该乙酰谷酰胺化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.3、11.2、14.6、17.0、20.9显示，该乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均匀、并且性质稳定，不易被水解和氧化的优点，从而可用于制备药物组合物。该发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含上述的乙酰谷酰胺化合物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；优选剂型为冻干粉针剂或注射液。
由于乙酰谷酰胺配制过程中或长时间放置后易发生降解，现有乙酰谷酰胺普遍存在纯度低，产品质量稳定性差、药液刺激性强、澄明度不合格率高等问题，不利于临床推广。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种乙酰谷酰胺及其制备方法，以得到一种高质量的乙酰谷酰胺化合物，进一步提高现有工艺中产物的纯度、产率，降低生产成本。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种乙酰谷酰胺化合物，所述乙酰谷酰胺使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.2、11.3、14.5、15.6、19.8显示。
本发明所述的乙酰谷酰胺化合物，与现有技术公开的已知乙酰谷酰胺相比属于不同的晶型，该晶型尚未被现有技术公开，且具有更高的质量，如较CN201110214372.0公开的乙酰谷酰胺化合物具有更高的稳定性，能够更理想地作为活性成分用于制剂。
本发明同时提供了一种乙酰谷酰胺的制备方法(可制得上述乙酰谷酰胺化合物)，所述制备方法以乙酰氯为酰化试剂。
具体而言，本发明所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将谷氨酰胺溶于水，搅拌使溶解，用碱性pH调节剂调节pH值至8.0-9.0，冰浴条件下滴加乙酰氯，持续控制pH值8.0-9.0，冰浴搅拌反应0.5-1.5小时，反应结束后，加入酸性pH调节剂调节pH值至1.0-2.0得到溶液A；
(2)室温条件下，向所述溶液A中加入乙醇-丙酮混合物，搅拌混匀，静置，过滤，用所述乙醇-丙酮混合物洗涤1-3次，减压干燥，即得。
其中，优选所述碱性pH调节剂为1-5mol/L的氢氧化钠溶液，优选2mol/L氢氧化钠溶液，所述酸性pH调节剂为1-5mol/L盐酸溶液，优选2mol/L盐酸溶液。
其中，所述乙酰氯与谷氨酰胺的摩尔比为5:1-2:1,优选2:1。
其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者质量比为1:0.2-1:5；优选所述乙醇-丙酮混合物的加入量为所述溶液A体积的2倍。
其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者质量比为1:0.2-1:5；优选所述乙醇-丙酮混合物中乙醇和丙酮质量比为2:1，总加入量为所述溶液A体积的2倍。
本发明所述的制备方法，所述冰浴搅拌转速为500-1000转/分。
本发明所述的制备方法，所述减压干燥在30-40℃下进行5-10h。
采用上述制备方法，本发明可以得到一种全新的乙酰谷酰胺晶体，且显著提高产物乙酰谷酰胺的纯度及产率，其中，纯度可达99.88％，产率可达97.5％，反应时间缩短1h。
本发明的第二目的在于提供一种乙酰谷酰胺注射液，所述乙酰谷酰胺注射液由如下组分制备而成：
乙酰谷酰胺40-60份，注射用水800-1200份，所述乙酰谷酰胺注射液以氢氧化钠与醋酸钠的混合液作为pH调节剂，其pH值为5.0-6.5；优选所述氢氧化钠溶液与醋酸钠的混合液中，氢氧化钠与醋酸钠的质量比是9:1-11:1。
其中，上述乙酰谷酰胺可以采用现有技术公开的多种乙酰谷酰胺化合物，但优选使用本发明所得到的新乙酰谷酰胺晶体，以进一步确保制剂质量。
本发明所述的乙酰谷酰胺注射液，由于采用特定含量的氢氧化钠与醋酸钠的混合液作为pH调节剂，二者理想的共轭效应能够保证乙酰谷酰胺的稳定性和人体的生理适应性，提高制剂质量。
进一步地，优选以重量份计，由如下组分制备而成：
乙酰谷酰胺50份，注射用水1000份，所述注射用乙酰谷酰胺以氢氧化钠溶液与醋酸钠溶液的混合液作为pH调节剂，控制pH值为5.5-6.0，所述氢氧化钠溶液与醋酸钠溶液的混合液中氢氧化钠与醋酸钠的质量比是9：1-11：1，其中，氢氧化钠优选以8mol/L的氢氧化钠溶液形式提供；醋酸钠以质量百分比浓度3％的缓冲溶液形式提供。
或优选氢氧化钠溶液与醋酸钠溶液按0.8：1.2－1.2：0.8的体积比。
本发明所提供的乙酰谷酰胺注射液稳定性好，整体质量好，能够确保患者的用药安全。
本发明同时提供了上述乙酰谷酰胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以氢氧化钠和醋酸钠配制pH调节剂；
(2)配料罐内加入处方量注射用水，开启搅拌，投入处方量的乙酰谷酰胺，待完全溶解后，以0.5-1L/分钟的速率加入所述pH调节剂将pH值调至5.0-6.5之间，加入0.02％(M/V)的药用炭，42-50℃保温15-30分钟，药液降温至20-30℃(优选28℃)，开启药液泵，使药液通过1.0μm钛棒过滤器及0.45μm和0.22μm、0.22μm精密过滤器后输送灌封室；
(3)A/B级灌装，封口，灭菌，真空检漏，灯检，包装。
由于乙酰谷酰胺分子结构中含有一个酰胺键和一个羧基，显酸性，传统工艺中，乙酰谷酰胺和碱同时加入，此时先由羧基与碱发生中和反应，然后酰胺键与碱发生水解反应，生成氨(胺)等有关物质，影响注射液的质量。
本发明所述的方法，通过加大水量与控制碱液加入速度及缩短配制时间(本发明所述方法制备时间不超过80分钟，常规两步法要140分钟左右)来防止水解的发生，效果突出。
进一步地，本发明所述乙酰谷酰胺注射液的制备方法优选先按照上述乙酰谷酰胺的制备方法制备乙酰谷酰胺，以从原料制备的角度先提高注射液活性成分的纯度及其收率，以提高注射液质量，降低整体生产成本。
此外，本发明所述的方法，优选在向所述注射用水投入乙酰谷酰胺前，先将所述注射用水冷却降温至42-50℃(注射用水循环温度为70℃)。通过对注射用水温度的控制，可以进一步有效控制有关物质的水平。
本发明所述的方法，所述灭菌采用100℃30分钟或者115℃15分钟或者121℃8分钟灭菌，其中100℃30分钟灭菌效果最佳。
采用上述技术方案，本发明具备如下有益效果：
(1)用乙酰氯代替醋酐：乙酰氯亲电活性强于醋酐，反应速度加快，时间缩短，产率大大提高。产率95％以上。化合物制备过程中无需加活性炭，减少吸附损失，处理过程简化，成本降低。
(2)由传统的浓配－稀配变为一步配制，简化配料过程，缩短配制时间，对配制用注射用水进行水温控制从而有效地控制了产品的有关物质水平。
(3)pH调节剂为8mol/L氢氧化钠与3％醋酸钠缓冲药液，按规定的速率缓慢加入，pH值的调节范围是5.0-6.5，有效地防止强碱或强酸单一pH调节剂对药物成分的影响。
(4)将配好的料液加用活性炭吸附，脱碳后，使用0.22um双级过滤器过滤，尽可能降低料液中的微生物数量，保证产品无菌。
(5)料液温度降至30℃以下后在A/B级环境下分装，有效地减少了焦头、泡头的产生，并保证产品的无菌水平。
(6)制备过程简单、产率高、溶解好、产品质量稳定、纯度高。
附图说明
图1为本发明所述乙酰谷酰胺的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种乙酰谷酰胺化合物，如图1所示，所述乙酰谷酰胺使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为9.2、11.3、14.5、15.6、19.8显示。
实施例2
本实施例提供了一种乙酰谷酰胺化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将谷氨酰胺溶于水，搅拌使溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH8.5，冰浴条件下滴加乙酰氯(乙酰氯与谷氨酰胺的摩尔比为2:1)，同时滴入2mol/L氢氧化钠溶液控制反应液pH8.5，加完乙酰氯后继续控制反应液pH8.5，冰浴搅拌(600转/分)反应1小时，反应结束后，加入2mol/L盐酸溶液调节pH1.5得到溶液A。
(2)室温条件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物(质量比为2:1)，所述乙醇-丙酮混合物的加入量为所述溶液A体积的2倍。搅拌混匀，静置，过滤，用乙醇和丙酮混合物洗涤2次，减压干燥(35℃，5.5h)，即得。
实施例3
本实施例提供了一种乙酰谷酰胺化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将谷氨酰胺溶于水，搅拌使溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH8，冰浴条件下滴加乙酰氯，同时滴入5mol/L氢氧化钠溶液控制反应液pH8，加完乙酰氯后继续控制反应液pH8，冰浴搅拌(600转/分)反应1.5小时，反应结束后，加入5mol/L盐酸溶液调节pH2得到溶液A。
(2)室温条件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物(质量比为1:1)，所述乙醇-丙酮混合物的加入量为所述溶液A体积的2倍。搅拌混匀，静置，过滤，用乙醇和丙酮混合物洗涤2次，减压干燥(30℃，10h)，即得。
实施例4
本实施例提供了一种乙酰谷酰胺化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将谷氨酰胺溶于水，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH9，冰浴条件下滴加乙酰氯，同时滴入1mol/L氢氧化钠溶液控制反应液pH9，加完乙酰氯后继续控制反应液pH9，冰浴搅拌(600转/分)反应0.5小时，反应结束后，加入1mol/L盐酸溶液调节pH1得到溶液A。
(2)室温条件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物(质量比为3:1)，所述乙醇-丙酮混合物的加入量为所述溶液A体积的2倍，搅拌混匀，静置，过滤，用乙醇和丙酮混合物洗涤2次，减压干燥(40℃，5h)，即得。
实施例5
本实施例提供了一种乙酰谷酰胺注射液及其制备方法：
本处方是按配液量10000ml标准处方折算的保护范围，申请对同比例放大或缩小时，对原辅料同比例放大或缩小进行保护。
处方：
乙酰谷酰胺 500g
氢氧化钠 100g
醋酸钠 10g
注射用水 10000ml
制备方法：
(1)将氢氧化钠和醋酸钠分别加注射用水配成8mol/L的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度3％的醋酸钠溶液后再混合搅拌均匀；
(2)配料罐内加入处方量注射用水。开启搅拌，冷却降温至42－50℃，投入处方量的乙酰谷酰胺原料，待完全溶解后，以0.5-1L/分钟的速率加入氢氧化钠与醋酸钠的混合溶液适量调pH值为5.0～6.5之间，加入0.02％(M/V)的药用炭，42－50℃保温20分钟，药液降温至30℃以下，开启药液泵，使药液通过1.0μm钛棒过滤器及0.45μm和0.22μm、0.22μm精密过滤器后输送灌封室
(3)A/B级灌装，封口。
(4)100℃30分钟灭菌，真空检漏，灯检，包装。
实施例6
与实施例5相比，区别点仅在于：本实施例中乙酰谷酰胺注射液的处方为：
乙酰谷酰胺 400g
氢氧化钠 110g
醋酸钠 10g
注射用水 8000ml。
本实施例制备方法中，灭菌温度和时间为115℃15分钟。
实施例7
与实施例5相比，区别点仅在于：本实施例中乙酰谷酰胺注射液的处方为：
乙酰谷酰胺 600g
氢氧化钠 90g
醋酸钠 10g
注射用水 12000ml。
本实施例制备方法中，灭菌温度和时间为121℃8分钟。
对比例1
与实施例2相比，区别点仅在于，乙酰谷酰胺的制备过程中，以醋酐作为酰化试剂为取代乙酰氯。
本对比例与实施例2的相关对比数据见表1。
表1
虽然乙酰氯和醋酐都作为酰化试剂，反应机理类似，但是乙酰氯亲电活性强于醋酐，反应速度加快，时间缩短，产率大大提高，产率95％以上，且有关物质降低和含量增加。对于工业化生产来说就是巨大进步。
对比例2
与实施例5相比，区别点仅在于，本实施例中，pH调节剂为醋酸。
所得乙酰谷酰胺注射液质量检测结果见表2：
表2以醋酸为pH调节剂所得注射液影响因素试验检测结果
对比例3
与实施例5相比，区别点仅在于，本实施例中，在向注射用水投入乙酰谷酰胺前，不对注射用水的温度进行控制。
本对比例所得乙酰谷酰胺注射液质量检测结果见表3：
表3不控制注射用水水温所得注射液影响因素试验检测结果
对比例4
与实施例5相比，区别点仅在于，本实施例中，制备方法不同(常规两步配制)，具体如下：
(1)配料罐内加入80％处方量注射用水(5分钟)。开启搅拌，冷却降温至42－50℃，投入处方量的乙酰谷酰胺原料，待完全溶解后(20分钟)，加入氢氧化钠与醋酸钠的混合溶液适量调pH值为5.0～6.5之间(15分钟)，加入0.02％(M/V)的药用炭，42－50℃保温20分钟(30分钟)，开启药液泵，使药液通过1.0μm钛棒过滤至稀配罐，补加注射用水至全量(60分钟)，药液降温至30℃以下(10分钟)，开启药液泵，使药液通过0.45μm和0.22μm、0.22μm精密过滤器后输送灌封室.
(2)A/B级灌装，封口。
(3)100℃30分钟灭菌，真空检漏，灯检，包装。
整个配制过程需约140分钟。
实验例1
本实验例对实施例5的3个批次(040301-040306)所制得的样品进行了质量检测，结果见表4-表7。
表4影响因素试验结果(040301批)
表5影响因素试验结果(040304批)
试验结果表明，经影响因素试验考察10天结果表明：各影响因素条件下的注射液，在放置10天后，与0天结果比较，除高温有关物质稍有增加外，其它各项均无明显变化。
表6加速试验考察结果(40℃，RH75±5％)
试验结果表明：本发明所述的乙酰谷酰胺注射液经加速试验考察6个月，与0月结果比较，各项均无明显变化。
表7长期试验考察结果(25±2℃，RH60±10％)
试验结果表明：本发明实施例5所述乙酰谷酰胺经长期试验考察12个月，与0月结果比较，各项均无明显变化。
结论：
1、对照组2、3条件制备的乙酰谷酰胺注射液在有关物质上大于本发明，含量浮动大，稳定性差于本发明实施例。
2、本发明实施例5所述乙酰谷酰胺经影响因素试验考察10天结果表明：各影响因素条件下的样品，以放置10天后，与0天结果比较，除高温40℃、60℃有关物质稍有增加外，其它各项均无明显变化。
3、本发明实施例5所述乙酰谷酰胺经加速试验考察6个月结果表明：本品经加速试验考察6个月，与0月结果比较，无明显变化，说明本品稳定。
4、本发明实施例5所述乙酰谷酰胺注射液经长期试验考察12个月结果表明：本品经长期试验考察12个月，与0月结果比较，无明显变化，说明本品稳定。
对本发明其他实施例所得的乙酰谷酰胺注射液重复上述实验，得相近的试验结论，其中以实施例5的乙酰谷酰胺注射液质量最佳。
本发明所述乙酰谷酰胺本品对热不稳定，因此本品的其合适的贮存条件为遮光，密闭保存。根据试验结果，有效期暂定2年。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.一种乙酰谷酰胺注射液，其特征在于：以重量份计，由如下组分制备而成：
乙酰谷酰胺500g
氢氧化钠100g
醋酸钠10g
注射用水10000ml
制备方法：
(1)将氢氧化钠和醋酸钠分别加注射用水配成8mol/L的氢氧化钠溶液和质量百分比浓度3％的醋酸钠溶液后再混合搅拌均匀；
(2)配料罐内加入处方量注射用水，开启搅拌，冷却降温至42－50℃，投入处方量的乙酰谷酰胺原料，待完全溶解后，以0.5-1L/分钟的速率加入氢氧化钠与醋酸钠的混合溶液适量调pH值为5.0～6.5之间，加入0.02％(M/V)的药用炭，42－50℃保温20分钟，药液降温至30℃以下，开启药液泵，使药液通过1.0μm钛棒过滤器及0.45μm和0.22μm、0.22μm精密过滤器后输送灌封室；
(3)A/B级灌装，封口；
(4)100℃30分钟灭菌，真空检漏，灯检，包装。
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