CN103751104A - 依达拉奉注射液及其制备方法 - Google Patents

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刘杨
邓飞黄
丁菲
贾树田
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NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd
NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP
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NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd
NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP
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Abstract

本发明涉及一种依达拉奉注射液及其制备方法，该注射液含有依达拉奉、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠及注射用水。本发明提供的含有依达拉奉的注射液性质稳定，制备工艺可有效控制有关物质二聚体的含量，提高了临床使用的安全性。

Description

依达拉奉注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种稳定的依达拉奉注射液及其制备工艺。
背景技术
依达拉奉（Edaravone）是吡唑啉酮衍生物中的一种，其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮，分子式C10H10N2O，化学结构式如下：
Figure BDA0000460625950000011
依达拉奉是日本三菱东京制药公司首先开发，2001年4月4日在日本国被医疗劳动福利部批准临床使用，商品名
Figure BDA0000460625950000012
该药在日本上市剂型为水针剂，规格为30mg/20ml，辅料为亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸，通常使用剂量为每次30mg，每日2次，溶于生理盐水或其他稀释液中静脉滴注，一般连续使用不超过14天，用于改善脑梗塞急性期的各种精神神经症状及各种机能障碍。
由于依达拉奉注射液在制备过程中容易氧化并且容易生产二聚体杂质，影响药效活性并可能增加药物的不良反应，给生产及临床使用带来了困难。
发明内容
为了降低依达拉奉注射液制剂中二聚体杂质的含量、防止氧化，本发明提供一种依达拉奉注射液，该注射液具有优良的临床安全性。
本发明同时提供上述依达拉奉注射液的制备方法，该方法通过在溶液中加入抗氧剂和助溶剂并且配制溶液及灌封过程均在氮气保护下操作，以氢氧化钠调节pH值，确保制剂在生产过程中质量稳定。
本发明的具体技术方案如下：
本发明涉及的依达拉奉注射液，其特征在于该注射液由活性成分依达拉奉、抗氧剂亚硫酸氢钠、助溶剂盐酸半胱氨酸、注射用水和用于调节pH值的氢氧化钠组成。
所述亚硫酸氢钠含量为0.5～20.0mg/ml，优选为0.5～12.0mg/ml。
所述盐酸半胱氨酸含量为0.5～50.0mg/ml，优选为0.5～40.0mg/ml。
本发明涉及的依达拉奉注射液，其中pH调节剂调节溶液的pH值为3.0～5.0，优选pH值为4.0～5.0。
本发明还提供了一种依达拉奉注射液的制备方法：将润湿的依达拉奉、预溶的盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠混合搅拌至溶解，加入活性炭，过滤脱碳，用氢氧化钠调节pH值为3.0～5.0，超滤，定容，灌装，流通蒸汽121℃灭菌15min，检漏，得成品。
上述依达拉奉注射液的制备方法，其中药液的配置和灌装过程均在充氮保护下完成。
上述依达拉奉注射液的制备方法，药液配置至灌装结束在6h内完成，优选在4h内完成。
本发明相比现有技术具有如下优点：
本发明涉及的一种依达拉奉注射液，在保证依达拉奉稳定性的前提下，与现有技术相比具有优良的临床安全性。
由于依达拉奉极易氧化且易形成不溶物依达拉奉二聚体，增加药物不良反应几率。本发明的依达拉奉注射液，成份中加入了抗氧剂和助溶剂，同时药液配置至灌装结束在6h内完成，严格控制时间，同时配置和灌装过程均在充氮保护条件下进行，可减少二聚体杂质的产生，降低药物的不良反应。
本发明的依达拉奉注射液的制备工艺简单，辅料均为常见辅料，适于工业化大批量生产。
本发明的依达拉奉注射液制备工艺中，调节pH值后采用超滤，可以有效隔离微生物，提高灭菌效率，缩短灭菌时间，保证依达拉奉的稳定性。
本发明的依达拉奉注射液制备工艺中，灭菌采用流通蒸汽121℃灭菌15min，该灭菌条件可以有效杀灭微生物，同时灭菌时间较短，也可以保证依达拉奉的稳定性。
本发明涉及的一种依达拉奉注射液，可用于改善脑梗塞急性期的各种精神神经症状及各种机能障碍。
具体实施方式
下面采用一些具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。
实施例1：
配方（规格：5ml：10mg）
Figure BDA0000460625950000031
将处方量的润湿的依达拉奉、预溶的盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠混合搅拌至溶解，加入活性炭，过滤脱碳，用氢氧化钠调节pH值为5.0，超滤，定容，灌装，流通蒸汽121℃灭菌15min，检漏，得成品。其中，药液配置至灌装结束在6h内完成，同时配置和灌装过程均在充氮保护条件下进行。
实施例2：
配方（规格：5ml：10mg）
Figure BDA0000460625950000032
将处方量的润湿的依达拉奉、预溶的盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠混合搅拌至溶解，加入活性炭，过滤脱碳，用氢氧化钠调节pH值为4.0，超滤，定容，灌装，流通蒸汽121℃灭菌15min，检漏，得成品。其中，药液配置至灌装结束在6h内完成，同时配置和灌装过程均在充氮保护条件下进行。
实施例3：
配方（规格：5ml：10mg）
将处方量的润湿的依达拉奉、预溶的盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠混合搅拌至溶解，加入活性炭，过滤脱碳，用氢氧化钠调节pH值为3.0，超滤，定容，灌装，流通蒸汽121℃灭菌15min，检漏，得成品。其中，药液配置至灌装结束在6h内完成，同时配置和灌装过程均在充氮保护条件下进行。
实施例1～3生产的三批产品检验结果如下：
Figure BDA0000460625950000042
按照《中国药典》2010年版二部关于稳定性实验的指导原则，进行稳定性加速试验。将实施例1～3生产的三批产品及市售品
Figure BDA0000460625950000043
（依达拉奉，规格：5mg：10ml）放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3和6个月的几个时间点取样，按考察项目观察测定，实验结果如下：
Figure BDA0000460625950000044
Figure BDA0000460625950000051
Figure BDA0000460625950000061
结果表明，本发明制备的依达拉奉注射液更加稳定，尤其是依达拉奉二聚体的含量低，实施例2的稳定性优于其他实施例。该实施例关键工艺参数为所述亚硫酸氢钠含量为20.0mg/ml，盐酸半胱氨酸含量为50.0mg/ml，pH调节剂调节溶液的pH值为4.0。除公开技术方案外，该专利涉及所有技术方案均可以保证制备的依达拉奉注射液稳定性良好。

Claims (7)

1.一种依达拉奉注射液，其特征在于：该注射液由活性成分依达拉奉、抗氧剂亚硫酸氢钠、助溶剂盐酸半胱氨酸、注射用水和用于调节pH值的氢氧化钠组成，该注射液的pH值为3.0~5.0，制备工艺采用充氮配液及灌装，依达拉奉含量为1.0~20.0mg/ml；所述抗氧剂含量为0.5~20.0mg/ml；所述助溶剂含量为0.5~50.0mg/ml。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于：所述抗氧剂亚硫酸氢钠含量为0.5~5.0mg/ml。
3. 根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于：所述助溶剂盐酸半胱氨酸含量为0.5~30.0mg/ml。
4.权利要求1~3任意之一所述的依达拉奉注射液的制备方法，其特征在于：配制时，将依达拉奉、盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠溶于注射用水，搅拌至完全溶解后加入活性炭，过滤脱炭，用氢氧化钠调节pH值，超滤，定容，灌装，流通蒸汽121℃灭菌15min，检漏，得成品。
5.根据权利要求4所述的依达拉奉注射液的制备方法，其特征在于：上述配置和灌装过程均在充氮保护下完成。
6.根据权利要求4所述的依达拉奉注射液的制备方法，其特征在于：上述药液配置至灌装结束控制在6h内完成。
7.根据权利要求6所述的依达拉奉注射液的制备方法，其特征在于：上述药液配置至灌装结束控制在4h内完成。
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