CN105025881A - 可发泡耳用药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含水包油乳剂和气体推进剂的可发泡耳用药物组合物，所述水包油乳剂包含抗生素试剂。该药物组合物施用至耳部作为用于治疗耳部紊乱的泡沫。

Description

可发泡耳用药物组合物

发明领域

本发明涉及包含水包油乳剂和气体推进剂的耳用可发泡药物组合物，所述水包油乳剂包含抗生素试剂。该药物组合物以泡沫的形式施用至耳部用于治疗耳部紊乱。

发明背景

涉及外耳的耳道部分的外耳炎是在热和潮湿天气中主要发生在人类中的常见耳科问题。外耳炎在游泳者中比在非游泳者中频繁五倍。它是外耳道的上皮的急性或慢性炎症。它可从鼓膜至耳廓的任何地方发展。它可变地表征为红斑、水肿、增加的皮脂或漏出液，和上皮脱落。在后期，化脓发生在耳道中且听力可下降。超过90％的急性外耳道炎(AOE)病例都起因于细菌感染。

外耳炎是在狗和猫的耳道的最常见的疾病，且偶尔见于兔中(其中它通常由于螨Psoroptescuniculi)。

中耳炎包括中耳感染，它是成人和特别是儿童中的非常普遍的耳科问题。估计，直到9岁全部儿童近95％经历耳炎的一个或更多个发作，而所有就诊儿科医生的儿童的约15％是由于中耳炎。在儿童中，该疾病通常与触发咽鼓管和中耳中的漏出液分泌响应的上呼吸道病痛相关。细菌和病毒经由咽鼓管从鼻咽迁移至中耳，且可引起咽鼓管受阻，防止通风和中耳引流。

AOE的普通治疗由以下组成：局部抗生素、有或没有类固醇、镇痛和避水。耳用制剂通常以滴耳剂的形式提供。滴耳剂中的抗生素试剂包括氨基糖苷类(主要是新霉素)与多粘菌素B和氢化可的松或氟喹诺酮类药物诸如环丙沙星和氧氟沙星组合。

环丙沙星是安全和有效的抗广谱***和革兰氏阴性细菌活性的抗菌氟喹诺酮。环丙沙星作为环丙沙星碱和作为盐酸环丙沙星而存在。

由于其经过验证的安全性和缺乏耳毒性，无菌环丙沙星滴耳剂被开处方以治疗患有具有完整或不完整鼓膜的AOE的患者。包含环丙沙星与氢化可的松或环丙沙星与***的组合的局部耳用组合物分别在CIPROHC^TM和CIPRODEX^TM名下由Alcon Laboratories有限公司出售。

属于Purwar等人的美国专利号5,843,930公开了用于治疗外耳炎和中耳炎的液态非耳毒性、局部、耳用药物组合物，其包括环丙沙星、非离子粘度增强剂、防腐剂、足以产生水性组合物的水、水性悬液中的氢化可的松、卵磷脂和聚山梨醇酯20至80。美国专利号5,843,930还公开了包括局部施用耳用药物组合物进入耳的用于治疗耳炎的方法。

属于Singh等人的美国专利号6,359,016，公开了包含环丙沙星、***、作为离子张力剂的氯化钠、非离子聚合物、和非离子表面活性剂的含水悬浮液制剂。根据美国专利号6,359,016的制剂具有可通过NaOH/HCl来调整的3-5的pH，并包括乙酸钠和乙酸的缓冲***。根据美国专利号6,359,016，该制剂还可包括季铵卤化物作为防腐剂和螯合剂。

属于Singh的美国专利号6,462,033公开了用于制备包含环丙沙星和氢化可的松的局部组合物的方法。美国专利号6,462,033的组合物具有归因于它们的制备的方法的卓越物理稳定性，即，氢化可的松随卵磷脂并任选地随聚山梨醇酯表面活性剂而分散，持续大于45分钟，然后将氢化可的松与组合物的剩余物组合。

属于Abram的美国专利号6,730,288公开了药物气溶胶泡沫组合物，其包括药物活性成分、闭塞剂、水性溶剂和有机共溶剂，其中所述药物活性成分是不溶于水和闭塞剂两者。根据美国专利号6,730,288的药物组合物有益于在皮肤上局部施用药物活性成分。

属于Jones等人的美国专利号7,078,058公开了包含皮质类固醇、速断发泡剂、推进剂和缓冲剂的可发泡药物组合物。根据美国专利号7,078,058，速断发泡剂包括脂族醇、水、脂肪醇和表面活性剂。美国专利号7,078,058的组合物特别良好适合用于在治疗各种皮肤疾病，且特别是在治疗头皮银屑病中的用途。

属于Popp等人的美国专利号7,186,416公开了可发泡递送***，其包含溶剂组合物、表面活性剂组合物、推进剂和酸，特别是有助于皮肤病学施用的皮质类固醇和抗真菌剂。

属于Tamarkin等人的美国专利号7,700,076公开了包含水、疏水性溶剂、表面活性剂、胶凝剂，选自尿素、羟基酸、和治疗增强剂和推进剂的组的活性组分的无醇化妆品或药物泡沫组合物。根据美国专利号7,700,076的泡沫还包括具有增强的皮肤渗透的治疗性质的活性剂和赋形剂。

属于Eilat的美国专利号8,030,362公开了用于以选自泡沫和摩斯(mousse)的形式治疗耳部紊乱的药物组合物，包括：已知影响耳部紊乱的药物试剂；包含是发泡成形剂的分散剂的药学上可接受的载体；和适合于将与载体混合的药物试剂分配至外耳道的分配设备。

转让给本发明的申请人的国际专利申请公布号WO 2010/143186，公开了可发泡耳用药物组合物，包含水包油乳剂，所述水包油乳剂包含氟喹诺酮、疏水性溶剂、乳化剂和/或合成的表面活性剂、稳定剂、极性共溶剂，和水；和压缩的气体推进剂，其中包装在容器中的组合物适于在从容器分配后形成泡沫，所述泡沫具有约0.1gr/ml至约0.5gr/ml的密度。

美国专利申请公布号2006/0233721公开了可发泡水包油乳剂组合物，其包含：(a)选自由油体和亚微米油滴(sub-micron oil globule)组成的组的油滴***；(b)按重量约0.1％至约5％的选自由具有在9和16之间的HLB值的非离子表面活性剂、离子表面活性剂和聚合剂组成的组的至少一个稳定剂；和(c)液化或压缩的气体推进剂。

存在对包含在从容器分配后形成保留在患者的耳部以治疗耳部紊乱的稳定剂型的抗生素试剂的临床有效组合物的制剂的未满足的需要。

发明概述

本发明提供了有益于耳部施用的可发泡药物组合物，其包含水包油乳剂，所述水包油乳剂包含抗生素试剂，所述可发泡药物组合物任选地还包含类固醇抗炎剂和气体推进剂。具体地，本发明提供了包含水包油乳剂和气体推进剂的耳用可发泡药物组合物，所述水包油乳剂包含喹诺酮抗生素试剂诸如环丙沙星；及其用于治疗中耳炎的用途。与旨在用于相同用途的先前已知的组合物比较，本发明具有改进的性能，特别是关于停留时间和粘附性，使得该泡沫制剂表现更好并具有临床试验中的增加的效力。

现公开了，本发明包含水包油乳剂和压缩的气体推进剂的可发泡组合物，当从容器分配时形成在耳道中崩解比当相同泡沫应用于皮肤时更快的泡沫。因此，公开了这样的可发泡组合物，其被应用进耳道必须形成具有比通常局部泡沫更高的泡沫密度的泡沫，以防止泡沫快速崩解以及随后液化的组合物快速从耳部泄漏，以及促使施用治疗剂量的活性剂进入小体积耳道。因此，本发明提供了形成具有比商购可得的局部泡沫的泡沫密度更高的泡沫密度的泡沫的可发泡药物组合物，并因此高度有益于耳部施用。

本发明现公开了，应避免某些非活性成分来产生具有在耳中所期望的停留时间的稳定的泡沫。根据本发明的原理，泡沫将足够稳定以保持在耳朵内最少至少一小时。根据本发明的原理，在施用泡沫进入耳道的一小时至三小时内，泡沫崩解。因此，虽然应避免短链醇，因为这些醇加速泡沫崩解，白凡士林优选地存在于可发泡组合物中以稳定形成的泡沫，以便获得在耳道中期望的泡沫崩解率。

本发明的可发泡药物组合物包含少量的赋形剂，所述赋形剂的所有被批准用于耳部和/或局部使用。凭借少数赋形剂，本发明公开了具有成本效益的耳用可发泡组合物。本发明的组合物产生可容忍的感觉，并不显著减少用该组合物治疗的人受试者的听觉能力。另外，发现本发明包含环丙沙星的可发泡组合物在长期存储后是稳定的，即，在室温下两年，保持喹诺酮抗生素的含量。由于本发明的可发泡组合物在耳道中形成稳定的泡沫，这样的可发泡组合物提供受试者向喹诺酮抗生素的延长的暴露，从而促使减少喹诺酮抗生素的施用频率并因此防止处理的受试者暴露于较高剂量的抗生素。此外，发现了，与商购可得的包含环丙沙星和***两者的滴耳剂比较，本发明包含环丙沙星作为唯一活性剂的可发泡药物组合物以更低剂量的抗生素治愈患有急性外耳炎的患者。因此，不仅发现了，本发明的可发泡组合物提供了具有改进依从性的喹诺酮抗生素的剂型，且此外这种组合物改进了抗生素治疗外耳炎的效力并出人意料地避免了使用类固醇抗炎剂的需要。

本发明的可发泡药物组合物对治疗外耳道紊乱和中耳紊乱有用。向耳道分配泡沫促使治疗外耳紊乱，而通过非完整耳鼓膜分配泡沫可促使治疗中耳紊乱。因此，本发明的可发泡组合物包含批准用于外耳紊乱以及安全用于中耳紊乱的非活性成分。因此公开了，本发明的可发泡组合物缺乏丙二醇以及其他潜在耳毒性赋形剂。

根据第一个方面，本发明提供了可发泡耳用药物组合物，所述可发泡耳用药物组合物包含：

(a)水包油乳剂，其包含：

(i)有效用于抗菌作用的量的抗生素试剂；

(ii)至少75％(w/w)的量的水；

(iii)不超过15％(w/w)的量的矿物油；

(iv)用于耳部应用的药学上可接受的合成表面活性剂；

(v)选自脂肪醇和脂肪酸的发泡剂；

(vi)白凡士林；和

(b)压缩的气体推进剂；

其中水包油乳剂缺乏有机极性共溶剂，水包油乳剂具有约280mOsm/L至约320mOsm/L的摩尔渗透压浓度，且其中包装在容器中的组合物适合于在从容器分配后形成泡沫。

应理解，本发明的可发泡耳用药物组合物存储为气溶胶容器或压力容器中的液体。在从气溶胶容器中分配后，可发泡耳用药物组合物形成适合于应用进耳部的泡沫。因此，当施用至受试者，例如，人或动物的耳部时，本发明的药物组合物呈泡沫的形式。

根据一些实施方案，水以乳剂总重的从82％至88％(w/w)范围的量，可选择地，以83％至87％(w/w)范围的量存在于组合物中。

根据另外的实施方案，矿物油以乳剂总重的从7％至10％(w/w)范围的量存在于组合物中。根据某个实施方案，矿物油以9％至10％(w/w)的量存在。

根据一些实施方案，合成的表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯20、PEG-40硬脂酸酯、四丁酚醛，及其组合。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据另外的实施方案，合成的表面活性剂是以乳剂总重的约1％至约5％(w/w)的量存在的聚山梨醇酯80。根据另外的实施方案，合成的表面活性剂是以乳剂总重的约0.25％至约2％(w/w)的量存在的PEG-40硬脂酸酯。根据一些实施方案，表面活性剂是分别以乳剂总重的约1％至约5％(w/w)和约0.25％至约2％(w/w)的量存在的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。可选择地，聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯分别以乳剂总重的约3％至约5％(w/w)和约1％至约2％(w/w)的量存在于乳剂中。根据某个实施方案，表面活性剂是分别以乳剂总重的3％(w/w)和1％(w/w)的量存在的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。

根据仍另外的实施方案中，发泡剂是碳链中具有至少12个碳原子的脂肪醇或脂肪酸。根据一些实施方案，发泡剂选自由以下组成的组：鲸蜡醇、硬脂醇、蜡硬脂醇、硬脂酸，及其组合。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据另外的实施方案，发泡剂以乳剂总重的约0.25％至约2％(w/w)的量存在。根据某个实施方案，发泡剂是以乳剂总重的约1％至约2％(w/w)的量存在的鲸蜡醇。根据某个实施方案，鲸蜡醇以约1％(w/w)的量存在。根据其他实施方案中，发泡剂是以乳剂总量的约0.25％至约2％(w/w)的量，可选择地以0.5％至1％(w/w)的量存在的蜡硬脂醇、硬脂醇或硬脂酸。

根据又另外的实施方案，白凡士林以不超过乳剂总重的3％(w/w)的量存在。根据某些实施方案，白凡士林以乳剂总重的从约0.1％至约1％，可选择地从0.25％至1％(w/w)范围的量，另外可选择地乳剂总重的0.5％(w/w)的量存在，因此提供期望的泡沫稳定性。应理解，本发明组合物可包含白凡士林和/或可代替白凡士林的有机化合物，这样的有机化合物选自由以下组成的组：烷烃、脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酯和烷基醚，且这样的有机化合物包含至少八个碳原子。所述有机化合物表征为在22℃下是固体，具有至少35℃的熔点，且批准用于耳部使用。

根据一些实施方案，抗生素试剂是喹诺酮抗生素试剂。根据另外的实施方案，喹诺酮抗生素试剂选自由以下组成的组：环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、非那沙星(finafloxacin)、贝西沙星、JNJ-Q2、左氧氟沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星(garenoxacin)、德拉沙星(delafloxacin)、麻保沙星、恩氟沙星、达氟沙星、二氟沙星、仪巴沙星(ibafloxacin)、奥比沙星、沙拉沙星和其盐。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据另外的实施方案，喹诺酮抗生素试剂选自由以下组成的组：环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、马波沙星、恩氟沙星、非那沙星、贝西沙星、JNJ-Q2、奥比沙星、德拉沙星、普拉沙星(pradofloxacin)及其盐。根据某个实施方案，喹诺酮抗生素是环丙沙星或其盐。根据示例性实施方案，环丙沙星是盐酸环丙沙星。根据另外的实施方案，包含喹诺酮抗生素的组合物是用于动物用途。根据示例性实施方案，用于动物用途的喹诺酮是马波沙星或恩氟沙星。喹诺酮抗生素的量范围从乳剂的总重的0.1％至1％(w/w)，或从乳剂的总重的0.3％至0.5％(w/w)。根据某个实施方案，喹诺酮抗生素是以乳剂总重的0.3％至0.4％(w/w)的量存在的盐酸环丙沙星。根据示例性实施方案，盐酸环丙沙星以乳剂总重的0.35％(w/w)的量存在)。

根据另外的实施方案，抗生素试剂选自由以下组成的组：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃、恶唑烷酮(oxazolidonones)、青霉素、多肽、磺胺类和四环素类。

根据另外的实施方案，药物组合物可还包含选自由以下组成的组的类固醇抗炎剂：***、***磷酸钠、氢化可的松、醋酸氢化可的松、***龙、甲泼尼龙、***、曲安奈德、莫米松、布***、氟轻松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、醋酸可的松、醋酸异氟泼尼龙(isoflupredone acetate)、巯氢可的松(tixocortol pivalate)、曲安西龙醇、安西奈德(amcinonide)、***、氟轻松醋酸酯、哈西奈德、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松、倍他米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、和氟泼尼定(fluprednidene)。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据某个实施方案，类固醇抗炎剂是***。抗炎性类固醇以有效用于抗炎作用的量存在于组合物中。这种量通常范围从乳剂总重的0.01％至3％(w/w)。根据某个实施方案，抗炎类固醇是以乳剂总重的0.1％(w/w)的量存在的***。

根据又另外的实施方案，药物组合物还包含张力剂或摩尔渗透压浓度调节剂。张力或摩尔渗透压浓度调节剂选自由以下组成的组：盐例如，氯化钠、氯化钾；和糖类，例如，甘露醇、右旋糖、山梨糖醇。根据某个实施方案，张力剂是氯化钠。

根据另外的实施方案，本发明的药物组合物还包含选自由以下组成的组的至少一种赋形剂：防腐剂、pH调节剂，例如乙酸和氢氧化钠或实现期望的pH的缓冲液***、乙二胺四乙酸二钠和抗菌剂。根据另一个实施方案，防腐剂为苯扎氯铵。根据仍另外的实施方案，抗菌剂是硼酸。

根据仍另外的实施方案，药物组合物的pH范围从约4至约5。根据某个实施方案，药物组合物的pH范围从4.3至4.8。

根据又另外的实施方案，气体推进剂是挥发性烃类诸如丁烷、丙烷、异丁烷，及其混合物。压缩的气体推进剂在药物组合物中的量范围从按组合物的重量约1％至约8％，或从约2％至约6％，以及另外可选择地按组合物的重量4％。应理解，气体推进剂，诸如，例如，氢氟烷、氯氟烷、二甲基醚、和甲基醚还可用作本发明的组合物中的气体推进剂。

根据又另外的实施方案，可发泡耳用药物组合物还包含镇痛剂。在镇痛剂之中，苯佐卡因、丁卡因、普鲁卡因和安替比林是优选的。每种可能性是本发明的独立实施方案。

根据又另外的实施方案，组合物是用于动物用途，并且还包含抗真菌剂。在抗真菌剂之中，可使用制霉菌素、克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻菌灵、益康唑、氯苄甲咪唑(clomidazole)、异康唑、噻康唑、硫康唑、联苯苄唑、奥昔康唑、芬替康唑、奥莫康唑(omoconazole)、舍他康唑、氟曲马唑(flutrimazole)、泊沙康唑。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据某些实施方案，制霉菌素、克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、和噻苯唑是优选的。

根据又另外的实施方案，可发泡耳用组合物是用于动物用途，并且还可包含杀虫剂。在杀虫剂之中，可使用除虫菊酯、拟除虫菊酯、胡椒基丁醚、和N-辛基二环庚二羧酰亚胺，或其组合。每种可能性是本发明的独立实施方案。

根据一些实施方案，可发泡耳用药物组合物包含：

(a)水包油乳剂，其包含：

(i)乳剂总重的0.35％(w/w)的量的盐酸环丙沙星；

(ii)乳剂总重的82％至88％(w/w)的量的水；

(iii)乳剂总重的7％至10％(w/w)的量的矿物油；

(iv)选自由以下组成的组的合成表面活性剂：以乳剂总重的约1％至约5％(w/w)的量的聚山梨醇酯80，和约0.25％至约2％(w/w)的量的PEG-40硬脂酸酯；

(v)以乳剂总重的约0.25％至约2％(w/w)的量的鲸蜡醇；

(vi)以乳剂总重的约0.1％至约1％(w/w)的量的白凡士林；和

(b)以组合物总重的约1％至约8％(w/w)的量的压缩的气体推进剂；

根据另外的实施方案，可发泡耳用药物组合物包含水包油乳剂，所述水包油乳剂包含：乳剂总重的0.35％(w/w)的量的盐酸环丙沙星、84％至87％(w/w)的量的水、7％至10％(w/w)的量的矿物油、3％至5％(w/w)的量的聚山梨醇酯80、1％至2％(w/w)的量的PEG-40硬脂酸酯、1％至2％(w/w)的量的鲸蜡醇、0.25％至0.5％(w/w)的量的白凡士林，任选地还包含选自由以下组成的组的至少一种赋形剂：氯化钠、苯扎氯铵、乙二胺四乙酸二钠、乙酸、硼酸和氢氧化钠。根据示例性实施方案，药物组合物还可包含以乳剂总重的约0.1％(w/w)的量存在的***。

根据另外的实施方案，氯化钠以乳剂总重的0.5％(w/w)的量存在，苯扎氯铵以0.01％(w/w)的量存在于组合物中，乙二胺四乙酸二钠以0.1％(w/w)的量存在，乙酸以0.1％(w/w)的量存在，硼酸以0.01％至0.04％(w/w)的量存在，且氢氧化钠以在加入压缩的气体推进剂之前达到约4至约5的pH的药物组合物的量存在。

根据某个实施方案，水包油乳剂包含：

成分	％(w/w)
		水	84.3
矿物油	9
		聚山梨醇酯80(吐温80)	3
PEG-40硬脂酸酯	1
		鲸蜡醇	1
白凡士林	0.5
		乙酸	0.1
NaOH	0.025
		EDTA(乙二胺四乙酸二钠)	0.1
苯扎氯铵	0.01
		硼酸	0.03
NaCl	0.5
		盐酸环丙沙星	0.35

根据另一个实施方案中，水包油乳剂包含：

成分	％(w/w)
		水	86.5
矿物油	7
		聚山梨醇酯80(吐温80)	3
PEG-40硬脂酸酯	1
		鲸蜡醇	1
白凡士林	0.25
		乙酸	0.1
NaOH	0.025
		EDTA(乙二胺四乙酸二钠)	0.1
苯扎氯铵	0.01
		硼酸	0.03
NaCl	0.5
		盐酸环丙沙星	0.35
***	0.1

根据另外的方面，本发明提供了用于治疗耳部紊乱的方法，包括向需要这种治疗的受试者的耳道施用治疗有效量的根据本发明的原理的可发泡耳用药物组合物。

根据一些实施方案，受试者是人。根据另外的实施方案，受试者是动物。根据另外的实施方案，动物是驯养的宠物动物。根据某些实施方案，驯养的宠物动物是狗或猫。

根据另外的实施方案，耳部紊乱选自由以下组成的组：外耳紊乱、中耳紊乱和内耳紊乱。每种可能性是本发明的独立实施方案。根据某个实施方案，耳部紊乱是外耳炎(游泳性耳炎)。根据另一个实施方案，耳部紊乱是中耳炎。根据另外的实施方案中，外耳炎是急性外耳炎。根据另外的实施方案中，外耳炎是慢性外耳炎。根据另外的实施方案，中耳炎选自由以下组成的组：慢性化脓性中耳炎和由于鼓膜造孔插管所致的浆液性或分泌性中耳炎。每种可能性是本发明的独立实施方案。

根据又另外的方面，本发明提供了用于治疗耳部紊乱的可发泡药物组合物，该药物组合物包含：(a)水包油乳剂，其包含：(i)以有效用于抗菌作用的量的抗生素试剂；(ii)至少75％(w/w)的量的水；(iii)不超过15％(w/w)的量的矿物油；(iv)用于耳部使用的药学上可接受的合成表面活性剂；(v)选自脂肪醇和脂肪酸的发泡剂；(vi)白凡士林；和(b)压缩的气体推进剂；其中水包油乳剂缺乏有机极性共溶剂，所述水包油乳剂具有约280mOsm/L至约320mOsm/L的摩尔渗透压浓度，且其中包装在容器中的所述水包油乳剂和压缩的气体推进剂根据本发明的原理适合于在从容器中分配后形成泡沫。

本发明的这些和其他实施方案将关于以下的描述、实施例和权利要求书被更好地理解。

附图简述

图1示出了和FoamOtic治疗的受试者中的估计的疼痛结束时间的Kaplan-Meier生存曲线。

发明详述

本发明提供了可发泡耳用药物组合物，其包含：(a)水包油乳剂，其包含：(i)有效用于抗菌作用的量的抗生素试剂或其盐；(ii)至少75％(w/w)的量的水；(iii)不超过15％(w/w)的量的矿物油；(iv)用于耳部应用药学上可接受的合成表面活性剂；(v)发泡剂；(vi)白凡士林；和(b)压缩的气体推进剂；其中乳剂缺乏有机极性共溶剂，所述水包油乳剂具有约280mOsm/L至约320mOsm/L的摩尔渗透压浓度，且其中包装在容器中的组合物适合于在从容器中分配后形成稳定的泡沫。

现公开了短链醇加速的泡沫崩解。还公开了纤维素衍生物，诸如羟乙基纤维素，以及增加一些组合物的粘附性的乳化剂卵磷脂。因此，本发明的可发泡组合物缺乏短链醇，并根据某个实施方案，组合物缺乏胶凝剂，诸如纤维素衍生物。根据另外的实施方案，所述组合物缺乏卵磷脂。还公开了单硬脂酸甘油酯(GMS)在稳定化泡沫上是无效的。因此，该组合物缺乏GMS以及其他有机极性共溶剂诸如丙二醇。

还公开了赋形剂的量影响乳剂稳定性以及泡沫质量和泡沫崩解率。因此，1％(w/w)的合成表面活性剂聚山梨醇酯80在稳定乳剂和改进泡沫质量上不像3％或5％(w/w)的表面活性剂一样有效。

0.25％和0.5％(w/w)的量的发泡剂鲸蜡醇在稳定化乳剂和衰减泡沫崩解上不像1％至2％(w/w)一样有效，1％至2％(w/w)被显示稳定乳剂和泡沫两者。

0.25％和0.5％的量的合成表面活性剂PEG-40硬脂酸酯在稳定化乳剂或衰减泡沫崩解上不像1％至2％(w/w)一样有效。

发现矿物油以9％或10％(w/w)的量改进泡沫质量并稳定泡沫，然而发现较低浓度，例如，7％或8％不太有效。

白凡士林以1％(w/w)的量显著衰减泡沫崩解，0.5％和0.25％(w/w)具有对泡沫崩解率的较温和效应。因此，本发明的可发泡药物组合物需要在窄浓度范围内的一定的赋形剂，以便促使获得稳定的水包油乳剂和在施用后一小时至三小时内在耳道中崩解的稳定的泡沫。

本发明提供了用于在人和动物中治疗耳部紊乱的可发泡耳用药物组合物。应理解，用于动物用途的组合物还可包含抗真菌剂和/或杀螨药剂。

术语“乳剂”描述了由包括至少两种互不相容液体的两相***组成的剂型，两种互不相容液体的一种作为液滴(内部或分散相)分散在通常用一种或更多种表面活性剂或乳化剂稳定的另一种液体(外部或连续相)内。水包油乳剂指其中油是分散相而水是外部或连续相的乳剂。

如本文所用的术语“缺乏”表示以小于乳剂的0.1％(w/w)，优选地小于约0.05％(w/w)的量存在的赋形剂的量，且更优选地其不存在。关于极性共溶剂，术语“缺乏”表示小于乳剂总重的5％(w/w)，优选地小于3％(w/w)或小于2％(w/w)，更优选地小于1％(w/w)的量，且最优选地极性共溶剂不存在。

术语“泡沫崩解率(foam collapse rate)”表示由气泡破裂或由气体从小气泡转移至大气泡造成的泡沫***和破坏以及在受试者耳部内或在管内发生的气泡聚并的动力学。

术语“泡沫质量”表示从丰富和乳油状(creamy)外观(++++)至几乎没有泡沫的、非乳油状外观(+)分成等级的泡沫的外观。

术语“稳定的乳剂”表示本质上没有两相的不可逆分离的均相乳剂。

如本文所用的术语“约”表示指示的值的±10％。

术语“极性共溶剂”是指通常可溶于水和油两者的有机共溶剂。极性共溶剂的实例包括多元醇，诸如甘油(丙三醇)、丙二醇、己二醇、二甘醇、丙二醇正链烷醇，等。

术语“治疗有效量”是足以向施用活性剂的受试者提供有益效应的活性剂的量。更具体地，治疗有效量意指喹诺酮抗生素和/或类固醇抗炎剂有效地减轻或改善正被治疗的受试者的耳部紊乱的症状的量。当治疗外耳炎时，耳水肿、耳疼痛、耳分泌物，以及耳屏/耳廓的运动的压痛是典型症状。

应理解，本发明的可发泡组合物包含以乳剂总重的82％至88％(w/w)的量的水。可替代地，可发泡组合物包含介于乳剂总重的83％至87％(w/w)之间，或介于乳剂总重的84％至85％(w/w)之间。

本发明的组合物包含矿物油。矿物油(例如，化学文摘社登记号(Chemical Abstracts Service Registry number)8012-95-1)是源自石油的脂族、萘和芳族液体烃的混合物。

术语“表面活性剂”或“表面活性剂”包括在以乳剂形式的组合物中连接油和水的任何试剂。表面活性剂的亲水性/亲油性平衡(HLB)指示其朝向水或油的亲和力。HLB标度范围从1(完全亲油)至20(完全亲水)，用10表示两种特性均衡。亲水表面活性剂形成水包油(o/w)乳剂。两种乳化剂的混合的HLB等于，乳化剂A的重量分数乘以它的HLB值加上乳化剂B的重量分数乘以它的HLB值(加权平均数)。

根据本发明的一些实施方案，表面活性剂具有在约9和约14之间的亲水性亲油性平衡(HLB)，其是大多数油和疏水性溶剂需要的HLB(稳定化给定的油的O/W乳剂需要的HLB)。因此，在一个或更多个实施方案中，该组合物包含具有在约9和14之间的HLB值的单一表面活性剂，并且在一个或更多个实施方案中，该组合物包含多于一种表面活性剂且它们的HLB值的加权平均数介于约9至约14。可能的表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)；泰洛沙泊；硬脂酸甘油酯；PEG-40硬脂酸酯；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯；聚(氧乙烯)烷基醚，诸如聚(氧乙烯)十六烷基醚、聚(氧乙烯)棕榈基醚、聚环氧乙烷十六烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚等，及其组合。

本发明的组合物还包含还可充当如本领域已知的乳化剂的发泡剂。应理解，发泡剂促使获得具有期望的崩解率的泡沫。发泡剂可以是在其碳链中具有12个或更多个碳的脂肪醇，诸如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬酯醇、油醇、和亚油醇，或其混合物。脂肪醇的其他实例是花生醇(C20)、二十二烷醇(C22)、1-三十烷醇(C30)，以及具有更长碳链(多达C50)的醇。

根据另外的实施方案，抗生素试剂是喹诺酮抗生素。根据另外的实施方案，抗生素试剂选自由以下组成的组：氨基糖苷类诸如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、壮观霉素等；安沙霉素类诸如格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明、链霉素；碳头孢烯类诸如氯碳头孢；碳青霉烯类诸如厄他培南、多尼培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南；头孢菌素类诸如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩或头孢噻吩(cefalothin)、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢洛林、头孢托罗；糖肽类诸如替考拉宁、万古霉素、特拉万星；林可酰胺类诸如克林霉素、林可霉素；脂肽诸如达托霉素；大环内酯类诸如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、螺旋霉素；单环β-内酰胺类诸如氨曲南；硝基呋喃类诸如呋喃唑酮、呋喃妥因；恶唑烷酮类诸如利奈唑胺、泼斯唑来(posizolid)、雷得唑来(radezolid)、泰地唑胺(torezolid)；青霉素类诸如羟氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、替莫西林、替卡西林和青霉素与克拉维酸的组合；多肽诸如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素b；磺胺类药物诸如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺、磺胺甲恶唑、磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶-磺胺甲氧异恶唑；四环素类诸如四环素、地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素；胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、甲砜霉素、替加环素、替硝唑，和甲氧苄啶，或其组合。

如提及的“胶凝剂”定义为作为增稠剂有用的以提供比水的粘度更高的组合物的粘度的天然存在的聚合物材料、半合成聚合材料、或合成聚合物材料。天然存在的聚合材料包括，例如，刺槐豆胶、海藻酸钠、酪蛋白酸钠、卵白蛋白、明胶琼脂、卡拉胶海藻酸钠、黄原胶、榅桲籽提取物、黄蓍胶、淀粉、化学改性的淀粉等。半合成的聚合物材料包括，例如，纤维素醚(例如羟乙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、可溶性淀粉、阳离子纤维素、阳离子瓜尔胶等。合成的聚合材料包括，例如，羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚偏二氯乙烯聚合物等。

本发明的组合物可经历纳米化(nano-sizing)。用于组合物的纳米化的方法是本领域熟知的，并包括，但不限于，通过高压均化器的纳米化。

本发明的组合物可还包含各种制剂赋形剂。这样的赋形剂可选自，例如，防腐剂(例如，苯扎氯铵或苄醇)；pH调节剂诸如酸和碱(例如，乙酸和氢氧化钠，等)或获得期望的pH值的缓冲剂；张力剂(例如，盐，诸如氯化钠)；抗菌剂(例如，硼酸或锌)；乙二胺四乙酸二钠；抗氧化剂(例如，α-生育酚或其盐、二丁基羟基甲苯，等)；和制剂领域中使用的其他制剂组分。

气体推进剂用于产生和管理可发泡组合物作为泡沫。合适的气体推进剂的实例包括挥发性烃诸如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物，以及碳氟化合物气体。压缩的推进剂气体或液化气体的量适合于在施用泡沫进入受试者的耳部后约30分钟至约2小时内提供泡沫崩解。压缩的气体推进剂的量适合于提供约0.05gr/ml至约0.15gr/ml，或从约0.07gr/ml至约0.11gr/ml，此外或从0.07gr/ml至0.09gr/ml的泡沫密度。

本发明的组合物可用于治疗外耳紊乱、中耳紊乱和内耳紊乱。每种可能性是本发明的独立实施方案。外耳紊乱包括，但不限于，包括急性外耳炎和慢性外耳炎的外耳炎、耳道的阻塞、耳真菌病、肉芽性鼓膜炎、软骨膜炎、和大疱性鼓膜炎。每种可能性是本发明的独立实施方案。中耳紊乱包括，但不限于，包括浆液性中耳炎和慢性中耳炎的中耳炎、乳突炎、鼓膜破裂、和鼓膜炎。每种可能性是本发明的独立实施方案。内耳紊乱包括，但不限于，美尼尔氏病和耳鸣。每种可能性是本发明的独立实施方案。

实施例1

泡沫制剂和表征

评价不同泡沫制剂的泡沫质量、pH、离心后的外观、泡沫密度、体外和体内泡沫崩解率，泡沫在耳部的感觉评估，如下：

泡沫质量：

用于表征所得泡沫的等级的外观检查，如下：

优秀(++++)-外观非常丰富和乳油状；

非常好(+++)-外观丰富和乳油状；

好(++)-外观丰富和乳油状，但具有大的气泡结构；

差(+)-外观几乎没有泡沫，不滑腻，液体。

pH：

在制剂制备过程期间和在泡沫水平下确定pH。在加速的稳定性研究期间在不同的时间点下测量pH。

离心测试：

试验的目的是评估在加速条件下的乳剂稳定性。高速离心用于模拟将随时间发生的相分离过程。测试进行如下：将约1gr乳剂制剂称重，并在微量离心管中以3,000RPM(相当于X600g)或以10,000RPM(相当于X6700g)旋转10分钟。制剂外观根据相分离程度分级，如下：

乳油化(creaming)(Cr.)-上层不透明，下层-透明或半透明，可逆情况[％乳油化描述了占据上层部分的百分比]：级++++相当于90％-100％乳油化(可忽略的分离)。级+++相当于60％-90％乳油化。级++相当于30％-60％乳油化。级+相当于最多30％乳油化(显著分离)。

泡沫密度：

泡沫从加压罐释放进入预称重的量筒，且允许泡沫膨胀至其最大体积。记录泡沫的重量和体积。将泡沫密度定义为记录的重量除以泡沫膨胀后的最终体积。独立3次进行测试并记录。

体外泡沫崩解率：

体外泡沫崩解率通过递送可发泡组合物进入透明玻璃管来确定。玻璃管预热并保持在40℃下达两小时。在不同时间点，对剩余泡沫体积视觉上评估并以初始体积的百分比来表示。

体内泡沫崩解率：

将泡沫引入进健康成年人受试者的耳道中并记录应用的时间。在不同的时间点下，对剩余泡沫的百分比进行评估长达3小时。允许受试者在研究期间继续正常活动。

分析测定制剂中的环丙沙星和***：

为确定泡沫制剂中存在的环丙沙星或***的量，基于超高效液相色谱(UPLC)的方法用于测试本文以下指定的乳剂(缺乏推进剂)，包含推进剂的原制剂(bulk formula)或原乳剂以及泡沫制剂。

泡沫开发：

表1列出了用于制剂开发的赋形剂。

表1.制剂赋形剂。

可发泡制剂的制备

1.水相

乙酸、NaOH、EDTA、硼酸、NaCl、苯扎氯铵、和聚山梨醇酯80加入至水中并在加热板上搅动，同时加热至70℃直到获得澄清溶液。

然后加入盐酸环丙沙星并在70℃下搅拌5分钟。

2.油相

矿物油、PEG 40硬脂酸酯、鲸蜡醇和白凡士林在加热板上搅拌，同时加热至70℃直到获得澄清相(5-10分钟)。

3.乳化/均质

将油相加入至水相，同时使用Kinematica Polytron匀质器(ModelPT10-35)均质化。均质化继续另外的3分钟(对于2kg乳剂)。其后，将乳剂用叶轮(搅拌器直径6.5cm，轴长32cm)以450rpm，然后以300rpm在室温下混合。确定pH，并根据需要进行调整。将乳剂称重且如果需要，加入水。

4.包装过程

罐和阀门用乙醇洗涤，并填充12±1gr的乳剂。该阀门被压接在罐中。加入烃推进剂混合物(0.48±0.1gr；最终制剂的4％w/w)。

结果

初始制备三种制剂并示于表2中。

表2.制剂#62、65和67。

制剂#62和#65导致泡沫，其在分配至管后在40℃下或分配至耳道后，在20分钟内崩解，分配至耳道后在崩解后从耳部滴出。制剂#67导致泡沫，其甚至崩解更快，即，在管中在40℃下和在耳道中数分钟内。当鲸蜡醇在制剂#67中的量是制剂#62和#65中的量的一半时，结果表明鲸蜡醇的量应该是约1％(w/w)以获得稳定泡沫。

在开发在耳道中形成稳定泡沫的可发泡组合物的过程中，已向该组合物中加入了各种赋形剂诸如白凡士林、甘油、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、和羟乙基纤维素(HEC)。

表3.制剂#32、36、38、40和77。

向其加入单硬脂酸甘油酯(GMS)以增加泡沫稠度(consistency)的制剂#36不形成稳定的泡沫，因为它在几分钟内崩解。向其分别加入卵磷脂或HEC的制剂#38和77是粘性的。向其加入柠檬酸的制剂#40导致在几分钟内崩解的泡沫。

为了稳定泡沫，评估了PEG-40硬脂酸酯的存在。

表4.制剂#57、58、61和62。

发现表4中列出的制剂#57和58在体外条件下形成稳定的泡沫，而制剂#61在这些条件下形成很快崩解(速断)的泡沫。结果表明，PEG-40硬脂酸酯对泡沫稳定性是必不可少的。制剂#62形成稳定泡沫，而当应用进耳部时，其在约10分钟内崩解，且制剂的级分滴出耳部。

旨在开发显示在从容器分配进耳部60分钟后泡沫崩解并在液化后不从耳道流出的可发泡组合物，进行更进一步的实验。

表5.制剂#104、109、111和112。

包含乳剂总重的1％白凡士林(w/w)的制剂#104形成显示在从容器分配三小时后在耳部较小崩解的稳定的泡沫。相比之下，包含0.1％(w/w)白凡士林的制剂#112在从容器分配后在30分钟至60分钟内崩解。发现制剂#109和#111显示期望的泡沫稳定性，即它们显示在分配后60至120分钟在耳道中显著崩解。

实施例2

制剂赋形剂的优化

摩尔渗透压浓度的调节

为了实现需要的摩尔渗透压浓度(～300mOsm/L)，向制剂#62(在不存在氯化钠时制备的)加入增加量的氯化钠。制剂的摩尔渗透压浓度使用Model 3300渗压计来测量。结果表明，氯化钠以终浓度0.5％w/w向制剂#62的加入使摩尔渗透压浓度从91mOsm/L增加至285mOsm/L。进一步表明了，0.25％w/w的白凡士林的加入使摩尔渗透压浓度增加了15mOsm/L。因此，包含0.5％w/w氯化钠和多达0.5％w/w白凡士林的制剂在摩尔渗透压浓度的可接受的范围内。

聚山梨醇酯80的调整

对制剂#109进行聚山梨醇酯80的优化。

表6.具有增加量的聚山梨醇酯80的制剂#109。

表7.表6的制剂的泡沫特征。

如表7中所示，当聚山梨醇酯80的量减少至乳剂的1％(w/w)时，泡沫质量降低。此外，包含1％聚山梨醇酯80的制剂显示比具有更高量聚山梨醇酯80的制剂的分离更高的分离。当聚山梨醇酯80的量从3％增加至5％(乳剂总重的w/w)时，未发现优势。

鲸蜡醇的调整

为了优化鲸蜡醇的量，用0.25％至1％(w/w)的鲸蜡醇制备制剂#109.

表8.具有增加量的鲸蜡醇的制剂#109。

表9.表8的制剂的泡沫特征。

如表9中所示，当鲸蜡醇的量减少至乳剂的0.25％或0.5％(乳剂总重的w/w)时，泡沫崩解加速。另外，与具有较高量鲸蜡醇的制剂比较，具有0.25％或0.5％(w/w)鲸蜡醇的制剂显示更高的分离。鲸蜡醇的量从1％增加至2％(w/w)对泡沫稳定性不具有显著效应。

PEG-40硬脂酸酯的调整

表10.具有增加量的PEG-40硬脂酸酯的制剂#109。

表11.表10的制剂的泡沫特征。

如表11中所示，当PEG-40硬脂酸酯的量减少至乳剂的0.25％和0.5％(乳剂总重的w/w)时，存储在5℃下1周的制剂的泡沫崩解加速。基于该离心测定的结果，PEG-40硬脂酸酯的量增加至2％(w/w)增加了制剂的分离。

矿物油制剂的浓度的调整

表12.具有增加量的矿物油的制剂#109。

表13.表12的制剂的泡沫特征。

如表13中所示，在测试的所有制剂存储于5℃下1个月后，泡沫崩解加速。然而，矿物油的量从7％增加至9％改进了低温下泡沫的物理稳定性。

代替鲸蜡醇

表14.具有各种发泡剂的制剂#109。

所有制剂显示了,鲸蜡硬脂醇、硬脂醇或硬脂酸,以0.5％和1.0％(乳剂总重的w/w)的量可代替鲸蜡醇。结果显示了,具有9％矿物油的制剂#109的可比较的泡沫质量和泡沫崩解率。

实施例3

制剂的稳定性

环丙沙星在制剂中的稳定性

环丙沙星在制剂#109(参见本文以上表15)中的稳定性在控制的室温下并在加速老化的条件下进行评价。制剂包装在铝罐中，以商业阀门压接并在25℃或40℃下温育不同的时间段。来自制剂的样品在存储的零时间(0个月)和在六个月后取样并通过UPLC测试环丙沙星和其已知相关/降解产物的含量。

表15：用于稳定性研究的制剂#109和#109-F

表16.环丙沙星在制剂#109中的稳定性

表16中所示的结果显示了，在25℃或40℃下温育长达6个月后，环丙沙星的浓度不显著改变。此外，在与环丙沙星的降解相关的物质水平上未发现显著增加。因此，结果表明，开发的制剂是化学稳定的，并显示了可能很长的保质期。熟知，认为在40℃下存储6个月指示产品在室温下存储不少于24个月的稳定性。

环丙沙星和***在制剂中的稳定性

环丙沙星和***在制剂#109-F(参见本文以上表15)中的稳定性在控制的室温下并在加速老化的条件下进行评价。制剂包装在铝罐中，以商业阀门压接并在25℃或40℃下温育不同的时间段。来自制剂的样品在存储的零时间(0个月)和各种时间点长达三个月下取样并通过UPLC测试环丙沙星和***的含量。表17中所示的结果显示了，在25℃或40℃下温育长达3个月后，环丙沙星和***的浓度不显著改变。结果表明，制剂#109-F是化学稳定的，并显示了可能长的保质期。

表17.环丙沙星和***在制剂#109-F中的稳定性

实施例4

制剂的抗生素活性

当试图根据美国药典验证用于制剂的微生物计算(microbialenumeration)的方法时，发现了制剂#109(参见本文以上实施例2)迅速杀死测试的细菌的所有菌株(枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538、和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC 9027)。使用各种方法，包括大量稀释制剂(至少800倍)，以及制剂的稀释100倍，随后是过滤器的过滤和冲洗。在所有情况下，该方法无法被验证，因为接种细菌的恢复不符合药典要求。另外的测试表明，制剂中的抗生素试剂被从过滤器有效地漂洗掉，然而由于其高浓度和快速杀灭作用，细菌的恢复为零或不足。因此，推断各种细菌无法污染制剂。真菌诸如白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)ATCC 16404的定量计算表明，发现使用良好制造过程制备的制剂(本文以上的实施例2的制剂#109)具有小于1CFU/gr(即，制剂未受到污染)。

此外，攻击测试表明，该制剂可防止在产品的使用过程中或制造过程中可能发生的污染。如以上所示，细菌生长是不可行的；因此，用酵母和霉菌进行攻击研究。如果在第7、14和28天酵母和霉菌没有发生由初始计算的计数增加，则对抗微生物效力的要求得到满足。如表18中所示，在本文以上公开的制剂#109-C的情况下，不仅在初始计算上不存在增加，而且在存储的第14天发现酵母白色念珠菌和霉菌巴西曲霉两者的急剧5.0log的减少。

表18.制剂#109-C的抗微生物效力

表16的结果表明，如果产品在制造期间意外污染，制剂中存在的防腐剂和抗生素试剂将消除引入的微生物且产品将未被污染。

实施例5

临床研究

在急性弥漫性外耳炎(“游泳性耳炎”)的治疗中，与每日两次应用环丙沙星和***(由Alcon Labs制造的)的商业滴耳悬浮剂比较，进行用于评估命名为制剂#109-C的可发泡组合物(仅包含环丙沙星作为有效成分，参见本文以下表19)每日一次治疗的安全性、效力和临床非劣效性的临床研究。

表19.制剂#109-C的成分。

研究是开放标签、评估者不知情、随机、平行、比较和多中心的，招募了被诊断为推定细菌起源的外耳炎的220名年龄6个月及以上的受试者。纳入(inclusion)和出局(outcome)标准包括疾病的体征和症状：耳水肿、耳红斑、耳***物和耳屏/耳廓运动的压痛。遵守GCP指导，从2013年7月至10月在以色列2家医院和8个社区诊所中进行该研究。受试者随机分为两个治疗组中的一个：1)用FoamOtic Cipro，即，耳用泡沫制剂#109-C每日一次治疗；或2)用由Alcon Lab制造的商业滴耳剂每日两次治疗。从招募的220名患者，发现199名受试者合格，被纳入在“符合方案(Per Protocol)”分析集中，所述分析集由用耳用泡沫治疗的97名受试者和用滴耳剂治疗的102名受试者组成。

两种治疗持续7天。在基线就诊(认为第1天)、在治疗期间就诊和治疗后在治愈测试就诊(第3次就诊，第8-11天)时从受试者采取微生物培养物。在治疗结束后，将感染的体征和症状进行评估，并与基线比较。如果医师认为在治愈测试就诊(第3次就诊)时不需要另外的抗生素治疗，则认为受试者“治愈”，而如果需要另外的抗生素治疗，则认为受试者治疗“失败”。为了测量疼痛结束时间，要求受试者根据视觉模拟评分法(VAS)每日两次填写疼痛日记，视觉模拟评分法中零(0)无痛和10最高可想象的疼痛。使用“面部疼痛量表”以分数0、2、4、6、8或10从幼儿收集数据，“0”＝“无痛”和“10”＝“非常痛”。疼痛结束时间定义为从服用第一剂量至其中疼痛评分报告为零(0)的第一例报告的所有后续疼痛评分是零(0)所流逝的时间。

表20中的结果显示，每日一次应用的FoamOtic和每日两次应用的的治愈率相似。治愈的受试者的百分比在泡沫治疗的组(97名受试者中的92名)是94.85％，且在组(102名中的98名)中是96.08％。失败率分别是对于泡沫治疗和治疗的组的5.15％和3.92％。所发现的差异不是统计学显著的(Fisher精确检验的p-值0.7429)。

表20.临床结果(每个方案分析)。

因此，结果表明，用包含环丙沙星作为唯一活性成分的耳用泡沫(制剂#109-C)每日一次治疗与包含两种活性成分：环丙沙星和***的商业滴耳剂的每日两次应用一样有效。应强调，环丙沙星在泡沫制剂和在滴耳剂中的浓度是相同的。

此外，对于FoamOtic和在儿童和成人中观察到的治愈率的水平不存在差异。在儿童(年龄6个月至18岁的受试者)中，达到的治愈率在泡沫治疗的组中是96.30％，而在治疗的组中治愈率是95.74％。同样，在成人中，由Foam所达到的治愈率为93.02％，而在组为96.36％(见表21)。所发现的差异不是统计学显著的(Fisher精确检验的p-值对于儿童和成人分别为1.000和0.6512)。

表21.用FoamOtic或治疗的儿童和成人中达到的治愈率

疼痛结束时间：基于疼痛日记的截尾数据的Kaplan-Meier生存曲线显示在两个治疗组之间的疼痛结束时间相似(对数秩检验的p值＝0.8163，图1)。疼痛结束的中值时间在FoamOtic组中是3.97天，在Ciprodex治疗的组中是4.58天(以下表22)。当观察75和25百分位数时，获得可比较的结果。因此，仅包含环丙沙星且每日一次应用的FoamOtic以与除了环丙沙星还包含类固醇(***)的每日两次应用的滴耳剂相似的方式停止疼痛。

表22.在用FoamOtic或治疗的受试者的组中估计的疼痛结束时间

因此，目前的结果显示了与商业滴耳剂比较的耳用泡沫的临床效力。结果表明，当每日一次以耳用泡沫的形式施用时，在不存在抗炎类固醇时，较低剂量的环丙沙星提供与以每日两次应用的滴耳剂的形式的环丙沙星和***的组合一样的缓解。

这些结果清楚地表明，本发明的耳用泡沫通过以抗生素试剂的约一半的量在治疗急性外耳炎中达到期望的治疗效应呈现优于商业滴耳剂的优势，且无需每日两次应用的药物组合物中存在的类固醇。

本领域技术人员将理解，本发明不受限于以上本文已具体示出和描述的。而本发明的范围由随后的权利要求限定。

Claims (30)

1.一种可发泡耳用药物组合物，所述可发泡耳用药物组合物包含：

(a)水包油乳剂，其包含：

(i)有效用于抗菌作用的量的抗生素试剂；

(ii)所述乳剂总重的至少75％(w/w)的量的水；

(iii)所述乳剂总重的不超过15％(w/w)的量的矿物油；

(iv)用于耳部使用的药学上可接受的合成表面活性剂；

(v)选自脂肪醇和脂肪酸的发泡剂；

(vi)白凡士林；和

(b)压缩的气体推进剂；

其中所述水包油乳剂缺乏有机极性共溶剂，所述水包油乳剂具有约280mOsm/L至约300mOsm/L的摩尔渗透压浓度，且其中包装在容器中的组合物适合于在从所述容器分配后形成泡沫。

2.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述抗生素试剂是喹诺酮抗生素试剂。

3.根据权利要求2所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述喹诺酮抗生素试剂选自由以下组成的组：环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、马波沙星、恩氟沙星、非那沙星、贝西沙星、JNJ-Q2、奥比沙星、德拉沙星、普拉沙星及其盐。

4.根据权利要求3所述的可发泡组合物，其中环丙沙星以所述乳剂总重的约0.1％至约1％(w/w)的量存在。

5.根据权利要求3所述的可发泡组合物，其中环丙沙星是以约0.35％(w/w)的量存在的盐酸环丙沙星。

6.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，所述可发泡耳用药物组合物还包含选自由以下组成的组的类固醇抗炎剂：***、氢化可的松及其盐。

7.根据权利要求6所述的可发泡耳用药物组合物，其中***以所述乳剂总重的约0.1％至约3％(w/w)的量存在。

8.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，其中水以82％至88％(w/w)的量存在。

9.根据权利要求8所述的可发泡耳用药物组合物，其中水以83％至87％(w/w)的量存在。

10.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，其中矿物油以7％至10％(w/w)的量存在。

11.根据权利要求10所述的可发泡耳用药物组合物，其中矿物油以9％至10％(w/w)的量存在。

12.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述合成表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨醇酯、PEG硬脂酸酯及其组合。

13.根据权利要求12所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述表面活性剂是分别以所述乳剂总重的约1％至约5％(w/w)和约0.25％至约2％(w/w)的量存在的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。

14.根据权利要求1所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述脂肪醇选自由以下组成的组：鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇。

15.根据权利要求14所述的可发泡耳用药物组合物，其中鲸蜡醇以所述乳剂总重的约0.25％至约2％(w/w)的量存在。

16.根据权利要求1至15的任一项所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述水包油乳剂包含：

(i)约0.35％(w/w)的量的盐酸环丙沙星；

(ii)范围从82％至88％(w/w)的量的水；

(iii)7％至10％(w/w)的量的矿物油；

(iv)分别约1％至约5％和约0.25％至约2％(w/w)的量的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯；

(v)约0.25％至约2％(w/w)的量的鲸蜡醇；和

(vi)约0.1％至约1％(w/w)的量的白凡士林。

17.根据权利要求1至16的任一项所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述水包油乳剂包含：

(i)约0.35％(w/w)的量的盐酸环丙沙星；

(ii)范围从83％至87％(w/w)的量的水；

(iii)9％至10％(w/w)的量的矿物油；

(iv)分别约3％至约5％和约1％至约2％(w/w)的量的聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯；

(v)约1％至约2％(w/w)的量的鲸蜡醇；和

(vi)约0.25％至约0.5％(w/w)的量的白凡士林。

18.根据权利要求1至17的任一项所述的可发泡耳用药物组合物，所述可发泡耳用药物组合物还包含选自由以下组成的组的至少一种赋形剂：张力剂、pH调节剂、乙二胺四乙酸二钠、抗菌剂、抗氧化剂和防腐剂。

19.根据权利要求18所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述张力剂是以约0.5％(w/w)的量存在的氯化钠。

20.根据权利要求18所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述pH调节剂是乙酸和氢氧化钠。

21.根据权利要求18所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述防腐剂是以约0.01％(w/w)的量存在的苯扎氯铵。

22.根据权利要求18所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述pH调节剂保持所述组合物的pH在约4至约5。

23.根据权利要求1至22的任一项所述的可发泡耳用药物组合物，其中所述压缩的气体推进剂是以范围从按所述组合物的重量约1％至约8％的量存在的烃混合物。

24.根据权利要求1至23的任一项所述的可发泡耳用药物组合物，所述可发泡耳用药物组合物包含：

水 84.3 矿物油 9 聚山梨醇酯80 3 PEG-40硬脂酸酯 1 鲸蜡醇 1 白凡士林 0.5 乙酸 0.1 NaOH 0.025 EDTA(乙二胺四乙酸二钠) 0.1 苯扎氯铵 0.01 硼酸 0.03 NaCl 0.5 盐酸环丙沙星 0.35

25.一种用于治疗耳部紊乱的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的耳部施用治疗有效量的根据权利要求1至24的任一项的可发泡耳用药物组合物。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者是人。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者是动物。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述动物是选自由以下组成的组的驯养宠物动物：狗和猫。

29.根据权利要求25所述的方法，其中所述耳部紊乱选自由以下组成的组：外耳紊乱、中耳紊乱和内耳紊乱。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述外耳紊乱是外耳炎。