CN105017233A

CN105017233A - 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途

Info

Publication number: CN105017233A
Application number: CN201410166341.6A
Authority: CN
Inventors: 陈蔚; 潘毅; 康江鹏; 陶勇
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2015-11-04

Abstract

本发明涉及药物化学合成技术领域，提供了一种盐酸维拉佐酮晶体，该盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：18.76°±0.2°和23.68°±0.2°。本发明的盐酸维拉佐酮晶体为一种新的不含水及其它溶剂的晶体，其具有质量高，溶解度好，利于吸收，长期储存对温度、光、湿度稳定等优点；本发明的制备方法工艺简单，纯度高（99%以上），重现性好，适合工业化生产。

Description

一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域。具体地，本发明涉及一种新的晶体，特别涉及一种新的盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、含有该盐酸维拉佐酮晶体的药物组合物及其用途。

背景技术

抑郁症是一种因脑生化改变所致的疾病，体征和症状包括：情绪低落、对寻常活动丧失兴趣、体重或食欲显著变化、失眠或过度睡眠（嗜睡）、坐立不安/调步（精神运动性激越）、疲乏增加、有罪恶感或自卑感、思维缓慢或注意力不集中等，严重者甚至有自伤和***冲动。抑郁症严重地影响了人们的工作、睡眠、学习、饮食和享受愉快活动的能力。

中枢去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等单胺类神经递质含量过低及其受体功能低下等都被认为是引起抑郁的原因。最初对抑郁症的治疗是采用电刺激休克疗法，但多次使用常会失去疗效。当前用于抑郁症治疗的药物主要有3类，一类是三环类抗抑郁药（tricyclicantideprssant，TCA），它可提高脑中NE和5-HT的浓度，已成为抑郁症的标准治疗药，但它起效慢，伴有严重不良反应，如心脏毒性；另一类抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI），她能延缓大脑中NE和5-HT的降解，延长这些递质的作用时间。20世纪80年代，又开发出新一类抗抑郁药---选择性5-HT再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptake inhibitor，SSRI），它可抑制突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触前膜间隙5-HT的浓度，提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，产生抗抑郁作用，而它并不影响其他神经递质受体，因而较安全。但是SSRI在治疗严重抑郁症时疗效不及TCA，而且由于它非选择地刺激5-HT受体的各种亚型，所以会产生一些相关的不良反应。在同一年代，研究人员发现丁螺环酮对5-HT1A受体有很高的亲和性，这个发现推动了选择性5-HT1A受体激动剂类抗抑郁药的发展。

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，是由Clinical Data公司开发，其分子式为C₂₆H₂₇N₅O₂.HCl，结构式为：

盐酸维拉佐酮具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的抗抑郁新药。与临床现有抗抑郁药物比较，盐酸维拉佐酮具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。鉴于盐酸维拉佐酮的药学价值，获得具有其它确定晶型且适合工业化生产、纯度优良的新的晶体也是重要的。

发明内容

为此，本发明的一个目的在于提供一种新的盐酸维拉佐酮晶体，其质量高，稳定性好，并具有对药物发挥疗效极其重要的大的溶解度。

本发明的另一个目的是提供所述盐酸维拉佐酮晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有所述盐酸维拉佐酮晶体的药物组合物及其用途。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一方面，本发明提供一种盐酸维拉佐酮晶体，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：18.76°±0.2°和23.68°±0.2°。

在本发明中，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：13.12°±0.2°、16.80±0.2°、17.86±0.2°、19.72±0.2°、20.32±0.2°、24.54±0.2°、25.68±0.2°和27.16±0.2°。

在本发明中，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

另一方面，本发明提供一种制备所述盐酸维拉佐酮晶体的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将维拉佐酮游离碱溶解于四氢呋喃中，过滤，得到滤液；

（2）在搅拌和40～50℃温度下，向滤液中滴加稀盐酸和四氢呋喃的混合液，滴毕停止加热，冷却至室温，继续搅拌0.5～1小时，析出晶体，过滤，过滤后在80～100℃下干燥。

在本发明的方法中，所述维拉佐酮游离碱与稀盐酸的物质的量之比为1:1～1.5；优选地，所述稀盐酸的浓度为0.1～1mol/L。

在本发明的方法中，在所述稀盐酸和四氢呋喃的混合液中，稀盐酸与四氢呋喃的重量之比为1:3～10。

再一方面，本发明提供一种所述盐酸维拉佐酮晶体在制备抗抑郁症药物中的用途。例如，可以治疗抑郁症、重症抑郁、焦虑症、还可用于治疗中枢神经***的紊乱，如紧张，抑郁和/或精神病，高血压（如用甲基多巴）引起的副作用。

又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含所述盐酸维拉佐酮晶体；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

在本发明中，所述药物组合物为片剂或胶囊。

此外，本发明还提供一种所述药物组合物在制备抗抑郁症药物中的用途。例如，可以治疗抑郁症、重症抑郁、焦虑症、还可用于治疗中枢神经***的紊乱，如紧张，抑郁和/或精神病，高血压（如用甲基多巴）引起的副作用。

不受理论的限制，本发明中所述的辅料可以是药学上可接受的任意辅料，例如药学上可接受的稀释剂、粘合剂或滑动剂等。其中，稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠或甘露醇等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮等；所述滑动剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸、硼酸、氯化钠、胶态二氧化硅、油酸钠等；

在临床上应用本发明的盐酸维拉佐酮晶体和含其的药物组合物时，本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的盐酸维拉佐酮晶体和含其的药物组合物的给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外，所治疗具体患者的年龄、体重、饮食和给药时间等因素也会导致剂量的适当调整。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

1.本发明的盐酸维拉佐酮晶体为一种新的不含水及其它溶剂的晶体，其具有质量高，溶解度好，利于吸收，长期储存对温度、光、湿度稳定等优点；

2.本发明的制备方法工艺简单，纯度高（99%以上），重现性好，适合工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1是盐酸维拉佐酮晶体X-射线粉末衍射图谱；

图2是盐酸维拉佐酮晶体DSC吸热转变图谱；

图3是盐酸维拉佐酮晶体TG-DTA图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。其中，室温是指20±5℃，维拉佐酮游离碱（粗品）的制备参见J.Med.Chem.2004,47,4684-4692。

实施例1：盐酸维拉佐酮晶体的制备

取1g维拉佐酮游离碱粗品和20mL四氢呋喃加入100mL四口瓶中，加热溶解，趁热过滤，在搅拌和40～50℃温度下，滴加稀盐酸（1N，3.5g）和四氢呋喃（35g）的混合液，约滴加30分钟，滴毕停止加热，缓慢降至室温（即自然冷却至室温，下同），继续搅拌30分钟，析出晶体，过滤后在80～100℃下干燥，即得。经HPLC法测定，纯度大于99%。

实施例2：盐酸维拉佐酮晶体的制备

取1g维拉佐酮游离碱粗品和10mL四氢呋喃加入100mL四口瓶中，加热回流溶解，趁热过滤，保持回流温度并在搅拌下，滴加稀盐酸（0.1N，23g）和四氢呋喃（69g）的混合液，约滴加45分钟，滴毕停止加热，缓慢降至室温，继续搅拌40分钟，析出晶体，过滤后在80～100℃下干燥，即得。经HPLC法测定，纯度大于99%。

实施例3：盐酸维拉佐酮晶体的制备

取1g维拉佐酮游离碱粗品和10mL四氢呋喃加入100mL四口瓶中，加热回流溶解，趁热过滤，保持回流温度并在搅拌下，滴加稀盐酸（0.5N，12g）和四氢呋喃（60g）的混合液，约滴加45分钟，滴毕停止加热，缓慢降至室温，继续搅拌60分钟，析出晶体，过滤后在80～100℃下干燥。经HPLC法测定，纯度大于99%。

实施例4：含盐酸维拉佐酮晶体片剂的制备

将上述实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体10g、乳糖一水合物40g、微晶纤维素12g、硬脂酸镁2g和胶态二氧化硅1g混合均匀，加入适量的蒸馏水制粒，干燥，常规压片，包薄膜衣，制成1000片，每片含10mg活性成分。

实施例5：含盐酸维拉佐酮晶体胶囊的制备

将上述实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体20g、微晶纤维素30g乳糖160g、硬脂酸镁12g、交联羧甲基纤维素钠40g和滑石粉10g混合均匀，加入适量的蒸馏水制粒，干燥，填充入硬明胶胶囊，制成1000粒胶囊，每粒含20mg活性成分。

实施例9：盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射表征

使用日本理学D/Max-2500X射线衍射仪（CuK_α辐射）对以上实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体进行表征，具体的实验参数设置如下：扫描范围2θ=2～40℃，使用的铜放射源，误差范围为±0.2°，管压40KV，管流100mA，滤片为石墨单色片，获得X射线衍射图，如图1所示；具体的X射线衍射峰数据见表1所示。

表1盐酸维拉佐酮晶体的主要X射线衍射峰

峰数	2θ角度	峰相对强度（%）	峰数	2θ角度	峰相对强度（%）
						1	13.12	29	6	20.32	50
2	16.80	29	7	23.68	100
						3	17.86	34	8	24.54	32
4	18.76	62	9	25.68	21
						5	19.72	30	10	27.16	52

实施例10：盐酸维拉佐酮晶体的DSC表征

使用瑞士METTLER-TOLEDO的DCC822e/500差示扫描量热仪对以上实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体进行表征，具体的实验参数设置如下：样品5.54mg，温度范围200-350℃，升温速率10℃/min。表征结果如图2所示。

实施例11：盐酸维拉佐酮晶体的TG-DTA表征

使用瑞士METTLER-TOLEDO的TGA/DSC1LF/1277分析仪对以上实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体进行表征，具体的实验参数设置如下：样品量：7.3mg；温度范围：60-310℃；升温速率：10℃／min；表征结果如图3所示。

实施例12：盐酸维拉佐酮晶体的稳定性考察

1、高温实验

实验方法：将实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体置于敞口结晶皿中，置于80℃恒温箱中，分别于5、10天取样，观察外观，并测定有关物质和盐酸维拉佐酮晶体含量变化。实验结果见表2。

表2盐酸维拉佐酮晶体80℃加热稳定性实验结果

放置时间	外观	含量（%）	有关物质（%）
				0天	类白色结晶粉末	99.43	0.040
5天	类白色结晶粉末	99.66	0.042
				10天	类白色结晶粉末	100.17	0.041

2、光照实验

实验方法：将实施例1至3制得的晶体置于敞口结晶皿中，于4500±500勒克斯照度下，分别于5、10天取样观察外观，并测定有关物质（总杂质）和盐酸维拉佐酮晶体含量的变化。其中测定采用高效液相色谱法，具体条件包括：色谱柱：迪马C18柱，长250毫米，柱温25℃；检测波长280纳米，流动相：0.1%三氟乙酸水溶液：甲醇=35：65，流速1.0毫升/分钟。实验结果见表3。

表3盐酸维拉佐酮晶体对光的稳定性试验结果

放置时间	外观	含量（%）	有关物质（%）
				0天	类白色结晶粉末	99.43	0.040
5天	类白色结晶粉末	99.52	0.039
				10天	类白色结晶粉末	99.70	0.042

3、高湿实验

实验方法：将实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体置于RH92.5%±5%（含饱和KNO3水溶液）的干燥器内，置25℃条件下，分别于5、10天取样，观察外观，测定有关物质及盐酸维拉佐酮晶体含量。实验结果见表4。

表4盐酸维拉佐酮晶体相对湿度92.5%的稳定性试验结果

放置时间	外观	含量（%）	有关物质（%）
				0天	类白色结晶粉末	99.43	0.040
5天	类白色结晶粉末	99.39	0.037
				10天	类白色结晶粉末	99.05	0.046

上述实验结果表明，本发明的盐酸维拉佐酮晶体在高温、光照和高湿条件下具有出色的稳定性，可长期稳定的储存。

实施例13：抗抑郁活性及溶解度测试

在行为绝望动物抑郁模型小鼠悬尾实验：取小鼠随机分组，每组10只，分为生理盐水对照组和实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体组（8mg/kg，ip），实验前60min给药。实验开始将小鼠尾部距末端约2cm处用夹子固定，使其倒挂在20cm×25cm×25cm的箱内，头距箱底面约5cm。共悬挂6min进行观察,累计后4min内的不动时间。测试结果见下表：

组别	悬尾不动时间
		生理盐水对照组	98.7±35.9秒
本发明晶型	29.5±20.6秒

由上表可知小鼠的不动时间缩短了。这表明，本发明的盐酸维拉佐酮晶体具有抗抑郁活性可用于制造治疗抑郁症的药物。

根据中国药典凡例的溶解度试验法测定本发明实施例1至3制得的盐酸维拉佐酮晶体的溶解度（以μg/mL表示），测定结果为0.36。

尽管本发明已进行了详细的描述，但应当理解，上述描述并非用以限定本发明，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸维拉佐酮晶体，其特征在于，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：18.76°±0.2°和23.68°±0.2°。

2.根据权利要求1所述的盐酸维拉佐酮晶体，其特征在于，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：13.12°±0.2°、16.80±0.2°、17.86±0.2°、19.72±0.2°、20.32±0.2°、24.54±0.2°、25.68±0.2°和27.16±0.2°。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸维拉佐酮晶体，其特征在于，所述盐酸维拉佐酮晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

4.一种制备权利要求1至3中任一项所述的盐酸维拉佐酮晶体的方法，该方法包括以下步骤：

（2）在搅拌和40～50℃温度下，向滤液中滴加稀盐酸和四氢呋喃的混合液，滴毕停止加热，冷却至室温，继续搅拌0.5～1小时，析出晶体，过滤后在80～100℃下干燥。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述维拉佐酮游离碱与稀盐酸的物质的量之比为1:1～1.5；优选地，所述稀盐酸的浓度为0.1～1mol/L。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，在所述稀盐酸和四氢呋喃的混合液中，稀盐酸与四氢呋喃的重量之比为1:3～10。

7.一种权利要求1至3中任一项所述的盐酸维拉佐酮晶体在制备抗抑郁症药物中的用途。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的盐酸维拉佐酮晶体；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂。

10.一种权利要求8或9所述的药物组合物在制备抗抑郁症药物中的用途。