CN105017161A - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似物及其制备方法,该化合物可以作为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制标准品。
Description
说明书
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损,或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖,导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
根据WHO统计,1994年全球糖尿病患者人数为1.2亿;1997年为1.3亿;2000年为1.75亿;2010年为2.39亿;2025年将突破3亿。目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国、美国。就我国来说,DM1患者有400多万,DM2的则高达7600多万,糖尿病已成为人类健康的第二大杀手。
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐为长效DPP-4抑制剂,DPP-4是一种酶,能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活,而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用,抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌,从而控制血糖水平。DPP-4抑制剂相对于一线用药二甲双胍,由于其对胃肠道副作用用更好的管理,因此更具吸引力,且目前IDF、ADA、CDS、AACE、NICE(UK)及德国糖尿病协会等权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗2型糖尿病路径之中。
因此,对于(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制研究具有重量意义。
发明内容
本发明提供了一种新的化合物A,具有如下结构:
如上所述化合物A的制备方法,其特征在于通过以下反应合成:
化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.8~1.2,优选1∶0.9~1.0。
化合物B与碳酸钠的摩尔比为1∶0.5~1.5,优选1∶0.5~0.6。
所述反应在N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行,化合物B与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶2~10g/ml,优选1∶4~6g/ml。
所述反应温度为60~80℃,优选70~80℃。
所述反应时间为2~24小时,优选反应时间2~4小时。
反应结束后,反应液加水淬灭,室温搅拌后固体析出,过滤后,得到含有化合物A的母液,浓缩后得到固体即化合物A的粗品,化合物A粗品用硅胶柱层析纯化,洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇=2/1(体积比)。
本发明的化合物A可以用于制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的用途。
附图说明
图1:本发明所述的化合物A的1HNMR图。
图2:本发明所述的化合物A的LC-MS图。
具体实施例
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述,但并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:
将50g化合物B(1.0eq)、44g 6-氯-3-甲基尿嘧啶(0.9eq)、12.4g碳酸钠(0.5eq)、250mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入1000mL三颈瓶中,加热至70~80℃反应3h。反应液加水后固体析出,室温搅拌1-2h,过滤后,得到含有化合物A的母液,浓缩后得到固体即化合物A的粗品,化合物A粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇=2/1),得到2.8g白色色固体即化合物A纯品。
1HNMR(CDCl3):δ7.75(dd,1H,J=3.6,5.2Hz),δ7.67(dd,1H,J=5.4,4.0Hz),δ7.17(dt,1H,J=6.0,2.0Hz),δ7.04(m,2H),δ5.57(s,2H),δ4.17(s,2H),δ3.47(s,2H);MS:m/z calcd.426.07;found:426.9。
实施例2:
将300g化合物B(1.0eq)、203g 6-氯-3-甲基尿嘧啶(0.9eq)、74.3g碳酸钠(0.5eq)、250mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入1000mL三颈瓶中,加热至70~80℃反应3h。反应液加水后固体析出,室温搅拌1-2h,过滤后,得到含有化合物A的母液,浓缩后得到固体即化合物A的粗品,化合物A粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇=2/1),得到13.0g白色色固体即化合物A纯品。
Claims (10)
1.化合物A,具有如下结构:
2.如权利要求1所述化合物A的制备方法,其特征在于通过以下反应合成:
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.8~1.2。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.9~1.0。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述反应在N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行,化合物B与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶2~10g/ml。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于化合物B与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶4~6g/ml。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于化合物B与碳酸钠的摩尔比为1∶0.5~1.5,优选1∶0.5~0.6。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述反应温度为60~80℃,优选70~80℃。
9.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述反应时间为2~24小时,优选反应时间2~4小时。
10.权利要求1的化合物在制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的用途。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
CN101360723A (zh) * | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
CN103848811A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 齐鲁制药有限公司 | 尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用 |
CN104402832A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101360723A (zh) * | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
CN103848811A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 齐鲁制药有限公司 | 尿嘧啶类衍生物、其制备方法及其应用 |
CN104402832A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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PALWINDER SINGH ET AL: "A Practical Approach for Spiro- and 5-Monoalkylated Barbituric Acids", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
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