CN105017152B - 一种3‑氯‑6‑硝基异喹啉或3‑溴‑6‑硝基异喹啉的制备方法 - Google Patents

一种3‑氯‑6‑硝基异喹啉或3‑溴‑6‑硝基异喹啉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氯‑6‑硝基异喹啉或3‑溴‑6‑硝基异喹啉的合成方法是以2‑氯‑4‑硝基苯甲酸为原料，经亲核取代反应形成2‑(2‑甲氧基‑2‑氧代乙基)‑4‑硝基苯甲酸；然后水解得到2‑(羧甲基)‑4‑硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑4‑硝基苯甲酸；再关环形成6‑硝基异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮；接着氯代或溴代形成1，3‑二氯‑6‑硝基异喹啉或1，3‑二溴‑6‑硝基异喹啉；利用1‑位的异喹啉活泼的特性，1‑位的氯或1‑位的溴被对甲氧基苄胺取代，形成3‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑6‑硝基异喹啉‑1‑胺或3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑6‑硝基异喹啉‑1‑胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧基苄基，形成3‑氯‑6‑硝基异喹啉或3‑溴‑6‑硝基异喹啉‑1‑胺；然后1‑胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得到产品。该方法具有操作方便，每步产率都较高的优点。式(1)。

Description

一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法。
背景技术
异喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，具有重要的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。
异喹啉的结构式：
异喹啉的衍生物具有广泛的应用，尤其是在医药中间体中被广泛应用。文献有报道3-氯-5-硝基异喹啉的合成方法，其方法为：用1，3-二氯异喹啉氢化得到3-氯异喹啉，3-氯异喹啉再硝化得到3-氯-5-硝基异喹啉。由于异喹啉分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉及其制备方法，其制备方法具有操作方便，每步产率都较高的优点。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种医药中间体3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉，具有式(1)所示结构：
一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，包括下述步骤：
S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-100℃条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；
S2、所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸在碱性环境下发生水解反应，生成2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；
S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应约1-2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7NHCl调节pH＝2-3，析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；
S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮；
S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h；或溶于1,4-二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h，分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；
具体地，所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h，(X＝Br的操作：溶于1,4-二氧六环中，加入5摩尔当量的三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h)分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；
S6、所述步骤S5制备的1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生反应2-2.5h，冷却至20-25℃，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；
S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸中，回流反应2-3h，冷却至20-25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8-10，析出固体抽滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1；
S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺加入到四氢呋喃或乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉。
优选地，所述的步骤S1为：
先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通1-2h，然后加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应12-16h，冷却至室温，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用盐酸溶液调水相的pH＝2-3，析出固体抽滤，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
所述的步骤S1进一步包括：将析出固体后的水相用石油醚萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，干燥，旋干，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
所述的步骤S2优选为：在水浴条件下，向浓度为20-25wt％的NaOH水溶液中加入所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液，反应3-3.5h，TLC监测显示反应完全后，蒸除甲醇后，采用稀盐酸溶液调节溶液的pH＝1-2，析出固体，过滤，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。
所述的步骤S2进一步包括：过滤后的滤液冷却至0-5℃后继续析出2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。
所述的步骤S3为：所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸加入到丙酮中，然后加入乙酰氯后回流1-2h，旋干溶剂后再将其加入到0-5℃，浓度为70-75wt％的氨水溶液中，继续搅拌15-20min，旋掉氨水，加水，用稀盐酸溶液调节溶液的pH＝2-3，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
所述的步骤S5中的分离采用如下方式：
冷却至室温，加四氢呋喃到反应液中，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约20-30分钟加完。然后用氨水调pH＝8-10，抽滤，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯萃取，旋干和烘干的固体一并用柱色谱纯化得到纯的产品。
上述方法制备的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉用作医药中间体。
与现有技术相比，本发明的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的优点是：
本发明提供的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的合成方法是以2-氯-4-硝基苯甲酸为原料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；接着氯代或溴代形成1，3-二氯-6-硝基异喹啉或1，3-二溴-6-硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯或1-位的溴被对甲氧基苄胺取代，形成3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧基苄基，形成3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得到产品。本文巧妙的利用了1，3-二氯-6-硝基异喹啉或1，3-二溴-6-硝基异喹啉的1-位氯或溴比3-位氯或溴更活泼的特点，先把1-位的氯或1-位的溴变成对甲氧基苄胺，对氧基苄基离去形成胺，胺发生重氮化反应，通过加热脱除形成氢，3-位的氯或溴仍保留。此工艺具有操作方便，每步产率都较高的特点。
附图说明
图1为3-氯-6-硝基异喹啉的HNMR谱图；
图2为3-氯-6-硝基异喹啉的HPLC谱图。
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明作进一步的描述。
本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。
本发明提供的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
本发明的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的合成方法是以2-氯-4-硝基苯甲酸为原料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；接着氯代或溴代形成1，3-二氯-6-硝基异喹啉或1，3-二溴-6-硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯或1-位的溴被对甲氧基苄胺取代，形成3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧基苄基，形成3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得到产品。
实施例1
本实施例的3-氯-6-硝基异喹啉采用如下方法制备：
一种3-氯-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
S1、先将200g 2-氯-4-硝基苯甲酸加入到2000ml丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通约1h，然后加入2g溴化亚铜和117g甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应16h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入2L水和2L石油醚，水相分别用500ml石油醚和500ml甲苯各洗一次，然后水相用2NHCl调pH＝2-3，析出固体抽滤，得大部分产品，大约160g。水相继续用500mL石油醚萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥，旋干，得到粗品，大约60g。合计产品220g。收率93％。
S2、在水浴条件下，向1250g浓度为20wt％的NaOH水溶液中加入500g 2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液2000mL，反应3.5h，TLC显示反应完全后，蒸除甲醇后再调节溶液的pH＝1-2，析出固体，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。滤液冷却至0℃后继续析出部分产品2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。共得到产品400g,收率85％。
S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸350g加入到3000ml丙酮中，然后加入420ml乙酰氯后回流1h，旋干溶剂后再将其加入到0℃的2200ml 75wt％的氨水中，自然升至室温后，继续搅拌15min。旋除氨水，加水，用6N的盐酸溶液调节溶液的pH＝2-3，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸300g，收率86％。
S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸250g加入到750ml邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应4h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮200g，收率87％。
S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮200g溶于400ml苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3h，冷却，在反应液中加入四氢呋喃，倒入烧杯中，然后滴加水淬灭反应，约25分钟加完；用氨水调pH＝9，有固体析出，抽滤，滤饼烘干。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干和烘干的固体一并用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到产品1，3-二氯-6-硝基异喹啉200g，收率85％；
S6、所述步骤S5制备的1，3-二氯-6-硝基异喹啉200g与400mL对甲氧基苄胺混合后于120-125℃反应约2小时，TLC监测至反应完全后，冷却，直接加500ml二氯甲烷拌样，用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺180g，收率64％；
S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺100g加入到三氟乙酸500mL中，回流反应约2h，TLC监测至反应完全后，冷却至20℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝9，析出固体抽滤，滤饼用100mL石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤(体积比为10:1)，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺53g，收率81％；
S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺50g加入到四氢呋喃250mL中，回流下滴加120ml亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1.5h，TLC监测至反应完全后，旋除溶剂，用硅胶柱纯化产品,，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，即得产品3-氯-6-硝基异喹啉39g，收率84％。
图1为本实施例制备的3-氯-6-硝基异喹啉的HNMR谱图，所述HNMR谱图的检测的溶剂为DMSO-d6。图2为本实施例制备的3-氯-6-硝基异喹啉的HPLC谱图，所述HPLC谱图的检测条件为梯度10％-90％(乙腈)15分钟，梯度在90％保持5分钟。流动相：A：0.1％磷酸；B：乙腈。
本发明制备的3-氯-6-硝基异喹啉可以作为医药中间体，制备多种制剂。
实施例2
本实施例的3-溴-6-硝基异喹啉采用如下方法制备：
一种3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
S5、实施例1所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮50g溶于250ml 1，4-二氧六环中，加入三溴氧磷348g，于105-110℃条件下反应3.5h，冷却，倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约30分钟加完；用氨水调pH＝10，有固体析出，抽滤，滤饼烘干。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干和烘干的固体一并用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到产品1，3-二溴-6-硝基异喹啉；
S6、所述步骤S5制备的1，3-二溴-6-硝基异喹啉30g与150mL对甲氧基苄胺混合后于120-125℃反应约2.5小时，TLC监测至反应完全后，冷却，直接加150ml二氯甲烷拌样，用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，即得3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；
S7、将3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺30g加入到三氟乙酸150mL中，回流反应约3h，TLC监测至反应完全后，冷却至约23℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8，析出固体抽滤，滤饼用150ml石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤(体积比为9:1)，即得3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；
S8、将所述步骤S7制备的3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺30g加入到四氢呋喃150mL中，回流下滴加60ml亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1h，TLC监测至反应完全后，旋除溶剂，用硅胶柱纯化产品，硅胶柱采用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，即得产品3-溴-6-硝基异喹啉。
实施例3
本实施例的3-氯-6-硝基异喹啉采用如下方法制备：
一种3-氯-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
S1、先将100g 2-氯-4-硝基苯甲酸加入到1000ml丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通约2h，然后加入1g溴化亚铜和58.5g甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应12h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入1L水和1L石油醚，水相分别用250ml石油醚和250ml甲苯各洗一次，然后水相用2NHCl调pH＝2-3，析出固体抽滤，得大部分产品，大约80g。水相继续用250mL石油醚萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥，旋干，得到粗品，大概27g产品。合计产品107g，收率90％。
S2、在水浴条件下，向125g浓度为25wt％的NaOH水溶液中加入50g 2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液200mL，反应3h，TLC显示反应完全后，蒸除甲醇后再调节溶液的pH＝1-2，析出，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。滤液冷却至5℃后继续析出部分产品2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸，共得到产品40g,收率85％。
S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸35g加入到300ml丙酮中，然后加入42ml乙酰氯后回流2h，旋干溶剂后再将其加入到3℃的220ml 70wt％的氨水中，自然升至室温后，继续搅拌15min。旋掉氨水，加水，用7N的盐酸溶液调节溶液的pH＝1-2，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸29g，收率83％。
S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸25g加入到75ml邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮20.5g，收率89％。
S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮20g溶于40ml苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3.5h，冷却，在反应液中加入四氢呋喃，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约30分钟加完；用氨水调pH＝10，有固体析出，抽滤，滤饼烘干。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干和烘干的固体一并用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到产品1，3-二氯-6-硝基异喹啉20.5g，收率87％；
S6、所述步骤S5制备的1，3-二氯-6-硝基异喹啉20g与40mL对甲氧基苄胺混合后于120-125℃反应约2.5小时，TLC监测至反应完全后，冷却，直接加50ml二氯甲烷拌样，用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺16.9g，收率60％；
S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺20g加入到三氟乙酸100mL中，回流反应约3h，TLC监测至反应完全后，冷却至23℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8，析出固体抽滤，滤饼用20ml石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤(体积比为9:1)，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺10.6g，收率81％；
S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺10g加入到四氢呋喃50mL中，回流下滴加24ml亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1h，TLC监测至反应完全后，旋除溶剂，用硅胶柱纯化产品，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，即得产品3-氯溴-6-硝基异喹啉8g，收率86％。
实施例4
本实施例的3-氯-6-硝基异喹啉采用如下方法制备：
一种3-氯-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
S1、先将100g 2-氯-4-硝基苯甲酸加入到1000ml丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通约1.5h，然后加入1g溴化亚铜和58.5g甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应14h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入1L水和1L石油醚，水相分别用250ml石油醚和250ml甲苯各洗一次，然后水相用2NHCl调pH＝2-3，析出固体抽滤，得大部分产品，大约80g。水相继续用250mL石油醚萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥，旋干，得到粗品，大概30g，收率93％。
S2、在水浴条件下，向125g浓度为22wt％的NaOH水溶液中加入50g 2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液200mL，反应3.5h，TLC显示反应完全后，蒸除甲醇后再调节溶液的pH＝1-2，析出，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。滤液冷却至5℃后继续析出部分产品2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸，共得到产品41g,收率87％。
S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸35g加入到300ml丙酮中，然后加入42ml乙酰氯后回流1.5h，旋干溶剂后再将其加入到5℃的220ml 72wt％的氨水中，自然升至室温后，继续搅拌20min。旋掉氨水，加水，用6.5N的盐酸溶液调节溶液的pH＝2-3，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸29g，收率83％。
S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸25g加入到75ml邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮20.5g，收率89％。
S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮20g溶于40ml苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3h，冷却，在反应液中加入四氢呋喃，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约25分钟加完；用氨水调pH＝8，有固体析出，抽滤，滤饼烘干。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液旋干和烘干的固体一并用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到产品1，3-二氯-6-硝基异喹啉20.5g，收率87％；
S6、所述步骤S5制备的1，3-二氯-6-硝基异喹啉20g与40mL对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生取代反应约2.5小时，TLC监测至反应完全后，冷却，直接加50ml二氯甲烷拌样，用硅胶柱纯化，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺16.9g，收率60％；
S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺20g加入到三氟乙酸100mL中，回流反应约2.5h，TLC监测至反应完全后，冷却至25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝10，析出固体抽滤，滤饼用20ml石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤(体积比为10:1)，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺10.4g，收率80％；
S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺10g加入到四氢呋喃50mL中，回流下滴加24ml亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌2h，TLC监测至反应完全后，旋除溶剂，用硅胶柱纯化产品，硅胶柱采用洗脱剂的为石油醚和乙酸乙酯的混合液，二者的体积比为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，即得产品3-氯-6-硝基异喹啉7.8g，收率84％。
尽管结合实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，应当理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。

Claims (7)

1.一种3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-100℃条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；
S2、所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸在碱性环境下发生水解反应，生成2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸；
S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应约1-2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7N HCl调节pH＝2-3，析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸；
S4、所述步骤S3制备的2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯中，在170-175℃条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1, 3(2H, 4H)-二酮；
S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于150-155℃条件下反应3-3.5h；或溶于1,4-二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110℃条件下反应3-3.5h，分离即得1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉；
S6、所述步骤S5制备的1,3-二氯-6-硝基异喹啉或1,3-二溴-6-硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合后于120-125℃发生反应2-2.5h，冷却至20-25℃，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺；
S7、将3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸中，回流反应2-3h，冷却至20-25℃，旋除三氟乙酸后加水，调节pH＝8-10，析出固体抽滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1；
S8、将所述步骤S7制备的3-氯-6-硝基异喹啉-1-胺或3-溴-6-硝基异喹啉-1-胺加入到四氢呋喃或乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉。
2.根据权利要求1所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1为：
先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通1-2h，然后加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-100℃反应12-16h，冷却至室温，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用盐酸溶液调水相的pH＝2-3，析出固体抽滤，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1进一步包括：将析出固体后的水相用石油醚萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，干燥，旋干，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2为：
在水浴条件下，向浓度为20-25wt％的NaOH水溶液中加入所述步骤S1制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液，反应3-3.5h，TLC监测显示反应完全后，蒸除甲醇后，采用盐酸溶液调节溶液的pH＝1-2，析出固体，过滤，烘干，即得2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2进一步包括：过滤后的滤液冷却至0-5℃后继续析出2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸。
6.根据权利要求1所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3为：
所述步骤S2制备的2-(羧甲基)-4-硝基苯甲酸加入到丙酮中，然后加入乙酰氯后回流1-2h，旋干溶剂后再将其加入到0-5℃，浓度为70-75wt％的氨水溶液中，继续搅拌15-20min，旋掉氨水，加水，用稀盐酸溶液调节溶液的pH＝2-3，析出固体，抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基苯甲酸。
7.根据权利要求6所述的3-氯-6-硝基异喹啉或3-溴-6-硝基异喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S5中的分离采用如下方式：
冷却至室温，加四氢呋喃到反应液中，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约20-30分钟加完, 然后用氨水调pH＝8-10，抽滤，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯萃取，旋干和烘干的固体一并用柱色谱纯化得到纯的产品。
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