CN104995212A - 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一些治疗特应性皮炎(AD)的方法。本发明还提供了一些为需要治疗的受试者改善一项或多项AD相关指标的方法，以及用于降低至少一种AD相关生物标志物水平的方法。本发明的方法包括给需要治疗的受试者施用一种含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂例如抗IL-4R抗体的医药组合物。

Description

以IL-4R拮抗剂治疗特应性皮炎的方法
技术领域
本发明涉及特应性皮炎及相关病况的治疗和/或预防。更确切地说，本发明涉及给需要治疗的患者施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，以治疗或预防特应性皮炎。
背景技术
特应性皮炎(AD)是一种慢性/复发性、炎症性皮肤病，其特征为极度的瘙痒(例如重度瘙痒)和鳞状及干性湿疹样病变。AD经常伴随其他特应性疾病，如过敏性鼻炎和哮喘。由于严重的心理问题、相当严重的失眠以及生活质量受损，严重的疾病可对身体功能造成极大障碍，导致很高的社会经济成本。
AD的病生理机制受免疫球蛋白E(IgE)介导的致敏、免疫***以及环境因素之间复杂的交互作用的影响。原发性皮肤缺陷可能是一种免疫紊乱，它引起IgE介导的致敏，伴有基因突变和局部炎症导致的上皮屏障功能异常。AD通常初发于5岁以前的童年时期，并可能持续至成年期。
AD的典型治疗包括局部乳液和保湿剂、局部皮质类固醇软膏、乳霜或注射剂。但是，大多数治疗措施只提供暂时的、不完全的症状缓解。而且，许多中度至重度AD患者产生了对于局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗的抗性。因此，本领域内存在着对治疗和/或预防AD的新型靶向疗法的需要。
发明内容
依照本发明的某些方面，提供了一些治疗、预防特应性皮炎(AD)，包括中度至重度AD，及/或减轻其症状严重程度的方法。本发明的某些实施方案涉及治疗、改善或预防中度至重度AD的方法，适用于对于局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性的患者。在某些实施方案中，本发明公开了一些治疗方法，适用于以局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗却无法控制病情的中度至重度AD患者。本发明的方法包括给需要治疗的受试者或患者施用一种含有治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物。依照本发明的某些实施方案，该IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。可用于本发明的方法背景下的示范性抗-IL-4R抗体将在本文其他部分包括实施例1中说明。在某些实施方案中，该IL-4R拮抗剂是一种具有本文称为“mAb1”的对照抗体之结合特性的抗IL-4R抗体(例如包含mAb1的互补决定区的抗体或其抗原结合片段)。在一个实施方案中，上述与IL-4R结合的抗体或其抗原结合片段在一个重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对中包含若干互补决定区(CDR)，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
本发明的某些实施方案涉及一些为患者治疗、减轻、改善或预防瘙痒症的方法，包括施予一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。在一个实施方案中，患者罹患中度至重度的AD。在某些实施方案中，AD患者对于使用局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，本发明包括一些治疗中度至重度AD患者的方法，所述方法包括施予一种医药组合物以及确定某项AD相关指标的改善，该医药组合物含有一种治疗有效量的与IL-4R结合的抗体或其抗原结合片段。上述改善可以本领域内众所周知的方法确定、测定或定量。AD相关指标及其改善将在本文其他部分讨论，包括例如实施例7。
依照某些示范性实施方案，本发明提供了一些为需要治疗的受试者改善一项或多项AD相关指标的方法。AD相关指标的改善包括例如研究者总体评估(IGA)评分的下降；特应性皮炎涉及的体表面积(BSA)评分的下降；湿疹面积与严重性指数(EASI)评分的下降；SCORAD评分的下降；5-D瘙痒评分的下降；及/或瘙痒数字评定量表(NRS)评分的下降。在一些示范性实施方案中，AD相关指标的改善选自下列一组改善：(i)IGA评分从基线下降至少25％；(ii)BSA评分从基线下降至少35％；(i ii)EASI评分从基线下降至少45％；(iv)SCORAD评分从基线下降至少30％；(v)5-D瘙痒评分从基线下降至少15％；(vi)瘙痒NRS评分从基线下降至少25％；以及(vii)EASI改善≥50％(EASI50)的有反应者百分比。
在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第22天直至至少第85天IGA从基线下降至少25％，该医药组合物含有一种与IL-4R结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第29天直至至少第85天BSA评分从基线下降至少40％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第29天直至至少第85天EASI评分从基线下降至少50％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括至少70％受试者在医药组合物给药后第29天EASI评分从基线下降至少50％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第29天直至至少第85天SCORAD评分从基线下降至少30％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第15天直至至少第85天5-D瘙痒评分从基线下降至少15％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第2周末直至至少第10周末NRS评分从基线下降至少25％。
在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天IGA从基线下降至少45％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天BSA评分从基线下降至少50％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天EASI评分从基线下降至少60％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天SCORAD评分从基线下降至少45％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天5-D瘙痒评分从基线下降至少30％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善包括在医药组合物给药后第85天直至至少第197天NRS评分从基线下降至少50％，该医药组合物含有一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。
依照其他一些示范性实施方案，本发明提供了一些为受试者治疗AD的方法，这些方法包括：(a)选择一位显示出至少有一种AD相关生物标志物水平升高的受试者，以及(b)施予该受试者一种含治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。在某些实施方案中，该IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在本发明的情况下，可被评估和/或测量的示范性AD相关生物标志物包括但不限于胸腺和活化调节趋化因子(TARC，又称为CCL17)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、乳酸脱氢酶(LDH)、嗜酸性粒细胞、抗原特异性IgE(例如PhadiatopTM试验)以及骨母细胞特异性因子。在某些实施方案中，本发明的方法包括确定需要治疗的患者之AD相关生物标志物水平，选择一位AD相关生物标志物水平升高的患者，以及施予该患者一种治疗有效量的与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，该患者是通过获取患者体内AD相关生物标志物水平的信息而选择的。在某些实施方案中，AD相关生物标志物的水平是通过本领域已知或本文其他部分公开的分析或试验而确定的。在一个实施方案中，患者是根据治疗之前或治疗之时呈现高于约1500kU/L的IgE水平而选择的。在一个实施方案中，患者是根据治疗之前或治疗之时呈现高于约1000pg/mL的TARC水平而选择的。依照本发明某一相关方面，提供了一些治疗AD的方法，其包括施予受试者一种含治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物，其中施予受试者的医药组合物在给药后第4、8、15、22、25、29、36天或更晚时候，导致受试者体内至少一种AD相关生物标志物水平的下降。在某些实施方案中，患者在给药后第36天或更晚时候出现IgE水平从基线下降5％至20％。在某些实施方案中，患者在给药后第4天或更晚时候出现TARC水平从基线下降25％至70％。
本发明还提供了一些方法，用于降低受试者体内一种或多种AD相关生物标志物的水平，或者改善受试者体内一项或多项AD相关指标，其中所述方法包括给需要治疗的受试者先施予一剂含有IL-4R拮抗剂的医药组合物的初始剂量，然后再施予一剂或多剂含有IL-4R拮抗剂的医药组合物的第二种剂量。
依照某些实施方案，本发明提供了一些方法，用于降低受试者体内一种或多种AD相关生物标志物的水平，或改善受试者体内一项或多项AD相关指标，其中所述方法包括给受试者施予约50mg至约600mg含有一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段的医药组合物。在某些实施方案中，所述初始剂量和一剂或多剂第二种剂量各含有约75mg至约300mg的抗体或其抗原结合片段。依照本发明的这一方面，可以给该受试者以例如每周给药一次的频率施予该医药组合物。在某些实施方案中，每剂第二种剂量于其前一剂量给药后1至8周时施予。在某些实施方案中，施予至少4剂抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，每剂第二种剂量于其前一剂量给药后1周时施予。在某些实施方案中，所述初始剂量含有首剂剂量的抗体或其抗原结合片段，所述一剂或多剂第二种剂量分别含有第二种剂量的抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段的首剂剂量是其第二种剂量的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或5倍。在某些实施方案中，该医药组合物以皮下注射或静脉注射方式给药。
在某些实施方案中，本发明提供了一些用于治疗中度至重度AD的方法，包括同时施予一种IL-4R拮抗剂和一种局部皮质类固醇(TCS)。在某些实施方案中，该方法还包括测定一种AD相关指标的改善。在某些实施方案中，本发明提供了一些方法，用于改善一项或多项AD相关指标，这些方法包括同时施予一种IL-4R拮抗剂和一种TCS，其中AD相关指标的改善选自下列一组改善：(i)IGA评分从基线下降至少45％；(i i)BSA评分从基线下降至少40％；(iii)EASI评分从基线下降至少65％；(iv)SCORAD评分从基线下降至少50％；(v)5-D瘙痒评分从基线下降至少25％；以及(vi)瘙痒NRS评分从基线下降至少60％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善是在上述与IL-4R结合的抗体或其抗原结合片段给药后第29天IGA从基线下降至少50％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善是在给药后第29天NRS从基线下降至少65％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善是在给药后第29天EASI从基线下降至少70％。在某些实施方案中，上述AD相关指标的改善是在给药后第29天SCORAD从基线下降至少60％。
在某些实施方案中，所述TCS选自第I组TCS、第II组TCS以及第III组TCS。在某些实施方案中，所述TCS选自甲基***龙乙丙酸酯、糠酸莫米松，丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松及丁酸氢化可的松。
在一些相关的实施方案中，本发明提供了一些用于减少中度至重度AD患者对TCS依赖性的方法，其包括同时施予一种IL-4R拮抗剂和一种TCS；与未施予IL-4R拮抗剂的受试者相比，同时施予IL-4R拮抗剂时TCS剂量减少了50％。在一个实施方案中，本发明提供一些在中度至重度AD的治疗中减少TCS剂量的方法，其包括同时施予一种IL-4R拮抗剂和一种剂量减少的TCS。TCS的剂量可以减少例如10％、20％、30％、40％，或50％以上。在一个实施方案中，与施用IL-4R拮抗剂治疗之前受试者使用的剂量相比，TCS剂量可减少例如10％、20％、30％、40％或50％以上。
本发明还包括一种如本文所公开的IL-4R拮抗剂，用于治疗或预防AD、改善AD相关指标、降低至少一种AD相关生物标志物的水平，以及/或者治疗本文所公开的任何其他适应症或病况。
在某些实施方案中，本方法使用的IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段，其包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。在一个实施方案中，所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对的序列号为SEQ ID NOs:162/164。在一个实施方案中，所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包括三个分别包含序列SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包括序列SEQ IDNOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
在某些实施方案中，该医药组合物以皮下注射或静脉注射的方式施予患者。在某些实施方案中，该医药组合物含有约50mg至约600mg与IL-4R结合的抗体或其抗原结合片段。在另一些实施方案中，该医药组合物含有约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg与IL-4R结合的抗体或其片段。
在某些实施方案中，该医药组合物是在另一种治疗剂给药之前、之后或与其同时施予患者的。在某些实施方案中，所述另一种治疗剂是一种局部皮质类固醇(TCS)或一种钙调磷酸酶抑制剂。
在另一个方面，本发明提供了对用IL-4R拮抗剂为受试者治疗中度至重度AD的有效性进行监测的方法，该方法包括：(a)在用IL-4R拮抗剂治疗之前从受试者身上获取的生物样本中，确定AD相关生物标志物如TARC或血清IgE的表达水平；(b)在用IL-4R拮抗剂治疗之后从受试者身上获取的生物样本中，确定TARC和血清IgE两者或两者之一的表达水平；(c)将步骤(a)中所确定的水平与步骤(b)中所确定的水平相比较；以及(d)当步骤(b)中所确定的水平低于步骤(a)中所确定的水平时，得出该治疗是有效的结论，或当步骤(b)中所确定的水平等于或高于步骤(a)中所确定的水平时，得出该治疗是无效的结论。在一个实施方案中，步骤(b)中的水平是在步骤(a)中的水平确定后1周、2周、3周、4周或5周之后确定的。在一个实施方案中，所述生物标志物是TARC，如果在施用IL-4R拮抗剂之后TARC水平下降，即可确定用该IL-4R拮抗剂进行的治疗是有效的。在一个实施方案中，所述的IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，并包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
所述生物标志物的表达水平可在施用IL-4R拮抗剂之后，例如1周、2周、3周、4周、5周或更长时间之后确定，并与施用该拮抗剂之前的表达水平相比。所述IL-4R拮抗剂(例如某种抗IL-4R抗体)的剂量或给药方案可在上述水平确定之后调整。例如，在施用该拮抗剂之后1周、2周、3周、4周、5周或更长时间之后，如果所述生物标志物的表达水平未能下降，即可停止用该拮抗剂进行的治疗，或可增加该拮抗剂的剂量。如果在施用该拮抗剂之后所述生物标志物的表达水平下降，即可维持或减少该拮抗剂的剂量，以便找出一个最低有效剂量。在某些实施方案中，于最低有效剂量维持治疗。
在另一个方面，本发明提供了一些对罹患中度至重度AD的受试者对于IL-4R拮抗剂治疗的反应进行监测的方法，所述方法包括：(a)在给受试者施用IL-4R拮抗剂之后从受试者身上获取的生物样本中，获取关于TARC和IgE两者或两者之一的表达水平的信息；以及(b)如果与用IL-4R拮抗剂治疗之前的水平相比，TARC或IgE的表达水平下降，则表明应该继续进行治疗。在一个实施方案中，所述的生物标志物是TARC，如果在施用该拮抗剂之后可确定TARC水平下降，则表明应以该IL-4R拮抗剂继续进行治疗。
本发明还包括一种如本文所公开的IL-4R拮抗剂，用于制造药物以治疗和/或预防特应性皮炎(AD)(例如中度至重度的嗜酸性粒细胞型AD、外源性AD、內源性AD等)，或治疗本文所公开的任何其他指征或病况。本发明还包括一种如本文所公开的IL-4R拮抗剂，用于治疗和/或预防AD(例如中度至重度的嗜酸性粒细胞型AD等)，或治疗/或预防本文所公开的任何其他指征或病况。
在一个实施方案中，所述的IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
本发明包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于治疗和/或预防AD及相关的病况。
本发明还包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于为需要治疗的受试者改善一项或多项AD相关指标。
此外，本发明还包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于为需要治疗的受试者降低一种或多种AD相关的生物标志物的水平。
本发明包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于为生物标志物水平升高的患者治疗AD，该生物标志物选自胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、IgE、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、乳酸脱氢酶(LDH)以及骨母细胞特异性因子。
本发明还包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于为受试者治疗AD；与治疗之前受试者的生物标志物水平相比，在治疗后第4、8、15、22、25、29或36天，所述治疗导致了AD相关生物标志物水平的下降。在某些实施方案中，所述AD相关生物标志物是TARC和IgE两者或两者之一。
本发明进一步包括一种含有抗IL-4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的医药组合物，用于为需要治疗的受试者改善AD相关指标或降低AD相关生物标志物的水平，其中所述的医药组合物以一剂初始剂量及随后的一剂或多剂第二种剂量序贯施予受试者。
在一个实施方案中，所述的一剂或多剂第二种剂量是每周给药一次。
在某些实施方案中，所述的医药组合物含有75mg至600mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述的医药组合物含有300mg抗IL-4R抗体或其抗原结合片段。
在另一个方面，本发明提供了一些方法，用于监测施予人类受试者的治疗剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂是否安全，所述方法包括在将拮抗剂施予人类患者之后获取有关其安全性的信息，其中所述信息包括选自下列一组事件的一个或多个事件的发生：过敏性反应或需要立即治疗的急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重的注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高≥正常范围上限(ULN)的2倍、QTc>＝500ms、妊娠、药物过量，以及二型单纯疱疹病毒感染；确定上述一个或多个事件已经发生，确定所述治疗剂量不安全，以及可选地建议终止或减少治疗剂量。
在一个相关的方面，本发明提供了一些方法，用于监测一种施予人类受试者的治疗剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂是否安全，所述方法包括在将拮抗剂施予人类患者之后获取有关其安全性的信息，其中所述信息包括选自下列一组事件的一个或多个事件的发生：过敏性反应或需要立即治疗的急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重的注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高≥正常范围上限(ULN)的2倍、QTc>＝500ms、妊娠、药物过量，以及二型单纯疱疹病毒感染；确定上述一个或多个事件没有发生；以及确定所述治疗剂量是安全的。
在一个实施方案中，所述感染是上呼吸道感染、咽炎或鼻窦炎。在一个实施方案中，所述注射部位反应是红斑、疼痛、结节、血肿或瘙痒。在一个实施方案中，所述疼痛程度高于2mm VAS，例如3mm至30mm VAS。在一个实施方案中，所述红斑直径≥9mM。
在一个实施方案中，所述安全治疗剂量等于或小于500mg。在一个实施方案中，所述安全治疗剂量选自75mg、150mg和300mg。
在另一个方面，本发明提供了一些方法，用于定量或监测给药后人类受试者抗药抗体的血清浓度，其中所述药物是一种白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，所述方法包括：(a)从接受了一剂所述IL-4R拮抗剂的人类受试者取得上述血清样本；以及(b)确定上述血清样本中抗药抗体的血清浓度。
在另一个方面，本发明提供了一些方法，用于比较分别以第一种工艺过程和推荐的第二种等效工艺过程所制造的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，所述方法包括：在将第一种工艺过程制造的拮抗剂施予第一位人类患者及将第二种工艺过程制造的拮抗剂施予第二位人类患者之后，获取有关拮抗剂安全性的信息，其中所述信息包括选自下列一组事件的一个或多个事件的发生：过敏性反应或需要立即治疗的急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重的注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高≥正常范围上限(ULN)的2倍、QTc>＝500ms、妊娠、药物过量，以及二型单纯疱疹病毒感染；其中，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息无显著不同，则确定可接受将这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂；如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息有显著不同，则确定不可接受将这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂。
在一个相关的方面，本发明提供了一些方法，用于比较分别以第一种工艺过程和推荐的第二种等效工艺过程所制造的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，所述方法包括：在将第一种工艺过程制造的拮抗剂施予第一位人类患者和将第二种工艺过程制造的拮抗剂施予第二位人类患者之后，获取有关拮抗剂治疗量的信息，其包括下列一项或多项信息：(a)从时间零点至实时(AUClast)，从约4mg·h/ml至约20mg·h/ml区间内，使用梯形法所计算的血浆浓度-时间曲线下面积；(b)从约15ug/ml至约42ug/ml的区间内观察到的最高血浆浓度(Cmax)；(c)从约40小时至约280小时的区间内第一次达到最高血浆浓度的时间(tmax)；(d)从约5,000,000ng/h*mL至约25,000,000ng/h*mL外推至无穷大的血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)，以及(e)从约50小时至约200小时的区间内达到终末半衰期(t1/2 z)的时间；其中，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息无显著不同，则确定可接受将这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂；如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息有显著不同，则确定不可接受将这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂。
在另一个方面，本发明提供了一种含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物之治疗剂型，其中将此剂型施予一位人类患者后得到下列一项或多项信息：(a)从时间零点至实时(AUClast)，从约4mg·h/ml至约20mg·h/ml的区间内，使用梯形法所计算的血浆浓度-时间曲线下面积；(b)从约15ug/ml至约42ug/ml的区间内观察到的最高血浆浓度(Cmax)；(c)从约40小时至约280小时的区间内第一次达到最高血浆浓度的时间(tmax)；(d)从约5,000,000ng/h*mL至约25,000,000ng/h*mL外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，以及(e)从约50小时至约200小时的区间内达到终末半衰期(t1/2 z)的时间。
在一个实施方案中，所述安全治疗量等于或小于500mg。在一个实施方案中，所述安全治疗量选自75mg、150mg和300mg。
本发明的某些方面涉及一些可用于疫苗的方法和组合物。本发明提供了一些可提高或增强受试者对抗原的免疫反应的方法。在某些实施方案中，所述提高或增强受试者对抗原的免疫反应的方法包括施予含有该抗原和IL-4R拮抗剂的医药组合物。某些实施方案涉及一些包括下列步骤的方法：(a)给受试者施用一种含有该抗原的疫苗组合物；以及(b)在施予该疫苗组合物之前、同时和/或之后给受试者施用一种IL-4R拮抗剂。本发明还提供了一些用于提高或增强受试者对抗原的免疫反应之医药组合物，这些医药组合物含有：(a)所述抗原；以及(b)一种IL-4R拮抗剂。在一个示范性实施方案中，该IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体(如本文实施例1所述)。在某些实施方案中，该IL-4R拮抗剂是一种具有本文称为“mAb1”的对照抗体之结合特性的抗IL-4R抗体(例如包含mAb1的互补决定区的抗体或其抗原结合片段)。
在审阅随后的详细说明过程中，本发明的其他实施方案将变得明显。
附图说明
图1在笛卡儿座标系中显示单剂皮下注射后功能性mAb1的平均(SD)血清浓度-时间关系曲线。
图2显示如实施例5所述的注射步骤和疼痛评估的图示。
图3显示了实施例6所述研究中IGA评分有反应者之比例(评分为0或1)-末次观测值结转法(LOCF)。
图4显示了实施例6所述研究中平均IGA评分从基线的变化-LOCF法。
图5显示了实施例6所述研究中平均IGA评分从基线的百分比变化-LOCF法。
图6显示了实施例6所述研究中平均EASI评分从基线的变化-LOCF法。
图7显示了实施例6所述研究中平均EASI评分从基线的百分比变化-LOCF法。
图8显示了实施例6所述研究中EASI 50有反应者之比例-LOCF法。
图9显示了实施例6所述研究中平均BSA评分从基线的变化-LOCF法。
图10显示了实施例6所述研究中平均BSA评分从基线的百分比变化-LOCF法。
图11显示了实施例6所述研究中平均5-D评分从基线的变化-LOCF法。
图12显示了实施例6所述研究中平均5-D评分从基线的百分比变化-LOCF法。
图13显示了实施例6所述研究中平均NRS评分从基线的变化-LOCF法。
图14显示了实施例6所述研究中平均NRS评分从基线的百分比变化-LOCF法。
图15显示了实施例8所述研究中受药75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体的患者之BSA评分从基线的百分比变化(与安慰剂对比)。
图16显示了实施例8所述研究中受药75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体的患者之IGA评分从基线的百分比变化(与安慰剂对比)。
图17显示了实施例8所述研究中受药75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体的患者之EASI评分从基线的百分比变化(与安慰剂对比)。
图18显示了实施例8所述研究中受药75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体的患者之瘙痒NRS评分从基线的百分比变化(与安慰剂对比)。
图19显示了实施例8所述研究中受药300mg抗IL-4R抗体的中度至重度AD患者之EASI反应时间进程。
图20显示了实施例8所述研究中受药75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体的受试者中EASI评分有反应者之百分比(与安慰剂对比)。
图21显示了实施例8所述研究中抗IL-4R抗体给药剂量为75mg、150mg或300mg，第4周(第29天)时EASI的反应(与安慰剂对比)。
图22显示了实施例8所述研究中达到IGA≤1的患者比例。
图23显示了实施例10所述研究中平均EASI评分从基线直至末次观测值结转(LOCF)时的百分比变化。
图24显示了实施例10所述研究中直至LOCF时的IGA评分有反应者之比例(评分为0或1)。
图25显示了实施例10所述研究中直至LOCF时的IGA评分有反应者之比例(评分下降2分或以上)。
图26显示了实施例10所述研究中直至LOCF时的EASI评分有反应者之比例(评分从基线下降50％)。
图27显示了实施例10所述研究中平均EASI评分从基线直至LOCF时的变化。
图28显示了实施例10所述研究中平均IGA评分从基线直至LOCF时的变化。
图29显示了实施例10所述研究中平均IGA评分从基线直至LOCF时的百分比变化。
图30显示了实施例10所述研究中平均BSA评分从基线直至LOCF时的变化。
图31显示了实施例10所述研究中平均SCORAD评分从基线直至LOCF时的变化。
图32显示了实施例10所述研究中平均NRS评分从基线直至LOCF时的变化。
图33显示了实施例10所述研究中平均5-D瘙痒评分从基线直至LOCF时的变化。
图34显示了实施例11所述研究中平均EASI评分从基线的百分比变化-截尾LOCF法。
图35显示了实施例11所述研究中平均EASI评分从基线的变化-截尾LOCF法。
图36显示了实施例11所述研究中EASI 50有反应者之比例-截尾LOCF法。
图37显示了实施例11所述研究中Kaplan-Meier曲线显示的第一次达到EASI 50的时间-截尾LOCF法。
图38显示了实施例11所述研究中平均IGA评分从基线的百分比变化-截尾LOCF法。
图39显示了实施例11所述研究中平均IGA评分从基线的变化-截尾LOCF法。
图40显示了实施例11所述研究中IGA评分有反应者之比例(评分为0或1)-截尾LOCF法。
图41显示了实施例11所述研究中Kaplan-Meier曲线显示的第一次达到IGA≤1的时间-截尾LOCF法。
图42显示了实施例11所述研究中每次访视时IGA≤1的无复发的患者比例-截尾LOCF法。
图43显示了实施例11所述研究中每次访视时IGA从基线下降≥2的患者比例-截尾LOCF法。
图44显示了实施例11所述研究中平均SCORAD评分从基线的百分比变化-截尾LOCF法。
图45显示了实施例11所述研究中平均SCORAD评分从基线的变化-截尾LOCF法。
图46显示了实施例11所述研究中平均瘙痒NRS评分从基线的百分比变化-截尾LOCF法。
图47显示了实施例11所述研究中平均瘙痒NRS评分从基线的变化-截尾LOCF法。
图48显示了实施例12所述研究中(A)基线IgE血清浓度以及(B)其对各种不同剂量mAb1或安慰剂的反应之中位数百分比变化。
图49显示了实施例12所述研究中(A)基线TARC血清浓度以及(B)其对各种不同剂量mAb1或安慰剂的反应之平均值百分比变化。
图50显示了实施例12所述研究中汇总mAb1组的TARC水平之变化(与安慰剂对比)。
图51显示了实施例12的B分段所述研究中患者(A)TARC、(B)IgE总血清浓度以及(C)乳酸脱氢酶(LDH)的基线浓度分布。
图52显示了实施例12的B分段所述研究中IgE从基线的中位数百分比变化。
图53显示了实施例12的B分段所述研究中LDH从基线的中位数百分比变化。
图54显示了实施例12的B分段所述研究中TARC从基线的中位数百分比变化。
图55显示了实施例12的C分段所述研究中IgE从基线的中位数百分比变化。
图56显示了实施例12的C分段所述研究中TARC从基线的中位数百分比变化。
详细说明
在说明本发明之前先声明一下，应该理解，本发明并不局限于所说明的具体方法和实验条件，因为这些方法和条件是可以改变的。还应理解，本文所用的术语仅出于说明具体实施方案之目的，并非意在限制本发明，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语均将具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同含义。本文中所用的术语“大约”，当用于列出的某一具体数值时，意为该数值可在与所列数值相差不大于1％的范围内变化。例如，本文中所用的表达“大约100”包括99和101以及此两者之间的所有数值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。本文中所用的术语“治疗”，无论是动词还是名词，均意为暂时地或永久地缓解症状、消除症状的起因，或预防或减慢所述疾病或病况的症状出现。
本发明提供了一些方法，其包括给需要治疗的受试者施予一种含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。本文所用的表达“需要治疗的受试者”意为显示出特应性皮炎的一种或多种症状或迹象和/或已被确诊特应性皮炎的人类或非人类动物。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗那些显示出一种或多种AD相关的生物标志物(在本文其他部分说明)水平升高的患者。例如，本发明的方法包括给IgE或TARC或骨母细胞特异性因子水平升高的患者施用IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗1岁以下的AD儿童。例如，本发明的方法可用于治疗不满1个月、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或不满12个月的婴儿。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗18岁以下的儿童和/或青少年。例如，本发明的方法可用于治疗不满17岁、16岁、15岁、14岁、13岁、12岁、11岁、10岁、9岁、8岁、7岁、6岁、5岁、4岁、3岁，或不满2岁的儿童或青少年。
在本发明的情况下，“需要治疗的受试者”可包括例如这样一些受试者，他们在治疗之前显示出(或已经显示出)一项或多项AD相关指标，例如IGA、BSA、EASI、SCORAD、5D-瘙痒评分和/或NRS评分升高，以及/或者一种或多种AD相关生物标志物例如IgE和/或TARC的水平升高(如本文其他部分所述)。在某些实施方案中，“需要治疗的受试者”可包括一个群体中更易患AD感染或可能显示出AD相关生物标志物水平升高的一个亚群。例如，“需要治疗的受试者”可包括该群体中由种族或民族所定义的一个亚群。
本文所用的术语“特应性皮炎”(AD)意为一种炎症性皮肤病，其特征为极度瘙痒(例如重度瘙痒)和鳞状及干性湿疹样病变。术语“特应性皮炎”包括但不限于表皮屏障功能异常、过敏(例如对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等过敏)、辐射曝露和/或哮喘引起或相关的AD。本发明包括一些治疗轻度、中度至重度、或重度AD患者的方法。本文所用的术语“中度至重度AD”，其特点为极度瘙痒、广泛的皮肤病变，且往往并发顽固的细菌、病毒或真菌感染。中度至重度AD还包括慢性AD。在许多情况下，慢性病变包括增厚的皮肤斑块、苔癣化和纤维状丘疹。在一般情况下，受中度至重度AD影响的患者会有20％以上的皮肤面积受影响，或除了涉及眼睛、手和身体皱折外还有10％的皮肤面积受影响。还认为中度至重度AD也存在于那些需要用局部皮质类固醇激素频繁治疗的患者。当患者对于局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂或本领域已知的任何其他常用治疗剂具有抗性或难于治疗时，也可认为该患者患有中度至重度AD。
本发明包括一些即可治疗外源性AD又可治疗内源性AD的方法。与IgE介导的致敏和Th2细胞因子水平升高相关的外源性AD涉及70％至80％的AD患者。无IgE介导的致敏的内源性AD涉及20％至30％的患者；这些患者的IL-4和IL-13水平比外源性AD患者为低。
本发明包括一些方法，用于治疗对于局部皮质类固醇(TCS)或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足的AD患者。本文所用的术语“对于TCS或钙调磷酸酶抑制剂具有抗性、无反应或反应不足”是指已用TCS或钙调磷酸酶抑制剂治疗的AD受试者或患者，其中所述的TCS/钙调磷酸酶抑制剂无治疗效果。在某些实施方案中，上述术语是指患者的依从性下降，及/或所施予的旨在减轻、改善或减少AD症状的TCS/钙调磷酸酶抑制剂的毒性和副作用及/或无效。在某些实施方案中，上述术语是指用TCS/钙调磷酸酶抑制剂难以治疗的中度至重度AD患者。在某些实施方案中，上述术语是指尽管用TCS和/或钙调磷酸酶抑制剂治疗但仍无法控制病情的AD患者。在某些实施方案中，对于TCS或钙调磷酸酶抑制剂“具有抗性、无反应或反应不足”的患者可能会在一项或多项AD相关指标方面不显示任何改善。AD相关指标的实例在本文其他部分说明。例如，用TCS/钙调磷酸酶抑制剂实施的治疗可能不会导致瘙痒评分或EASI评分或BSA评分的下降。在某些实施方案中，本发明包括一些方法，用于治疗先前用TCS/钙调磷酸酶抑制剂治疗达一个月以上但在一项或多项AD相关指标方面未显示下降的中度至重度AD患者。例如，本发明的方法可用于治疗一直采用TCS/钙调磷酸酶抑制剂的稳定治疗方案且BSA评分≥10％或IGA评分≥3的慢性AD患者。
在另一些实施方案中，上述术语“需要治疗的受试者”包括已经接受一种或多种TCS治疗达6个月以上、1年以上、2年以上、约5年以上、约7年以上、或约10年以上的中度至重度AD患者。上述患者可能希望尽量减少或避免TCS的不良副作用。本发明包括一些方法，用于长期更安全、更有效地管理患者的中度至重度AD，所述方法包括与一种TCS同时施予一种IL-4R拮抗剂，其中TCS剂量经过调整以尽量减少或避免其不良副作用。在某些实施方案中，本发明包括一些旨在降低中度至重度AD患者对TCS依赖性的方法；所述方法包括与一种强效TCS同时施用一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂，其中患者使用的TCS量与未施予IL-4R拮抗剂的患者相比减少了约50％。在某些实施方案中，本发明包括一些旨在降低中度至重度AD患者对TCS依赖性的方法；所述方法包括与一种强效TCS同时施用一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂，其中患者使用的TCS量与其用IL-4R拮抗剂治疗之前相比减少了约50％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂和TCS合用与单一疗法相比，导致了AD治疗中的附加或协同作用。
本文所用的术语“TCS”包括第I组、第II组、第III组和第IV组局部皮质类固醇。依照世界卫生组织的解剖治疗分类***，基于与氢化可的松相比的活性，皮质类固醇类被分为弱效(第I组)、中效(第II组)和强效(第III组)以及非常强效(第IV组)。第IV组TCS(非常强效)的药效最高可为氢化可的松的600倍，包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。第III组TCS(强效)的药效是氢化可的松的50至100倍，包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟米松、氢化可的松17-丁酸酯、糠酸莫米松，以及甲基***龙乙丙酸酯。第II组TCS(中效)的药效是氢化可的松的2至25倍，包括但不限于丁酸氯倍他松和曲安奈德。第I组TCS(弱效)包括氢化可的松。
尽管与本文所述的方法和材料类似或相当的任何方法和材料都可用于本发明的实施，但现在说明的是首选的方法和材料。本文所提及的所有出版物均通过引用而以其整体纳入本文。
改善特应性皮炎(AD)相关指标的方法
本发明包括为需要治疗的受试者改善一项或多项特应性皮炎(AD)相关指标的方法，该方法包括给受试者施用一种含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物。
“AD相关指标”的实例包括：(a)研究者总体评估(IGA)；(b)特应性皮炎涉及的体表面积(BSA)；(c)湿疹面积与严重性指数(EASI)；(d)SCORAD；(e)5-D瘙痒评分；以及(f)瘙痒数字评定量表(NRS)。“AD相关指标的改善”意为IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分或NRS之中一项或多项指标从基线的下降。就AD相关指标而论，本文所用的术语“基线”意为本发明的医药组合物给予受试者之前或之时，AD相关指标的数值。
为了确定AD相关指标是否已获“改善”，在基线和本发明的医药组合物给药后的一个或多个时间点量化该指标。例如，AD相关指标可在用本发明的医药组合物初始治疗后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85天测量；或在第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、第5周末、第6周末、第7周末、第8周末、第9周末、第10周末、第11周末、第12周末、第13周末、第14周末、第15周末、第16周末、第17周末、第18周末、第19周末、第20周末、第21周末、第22周末、第23周末、第24周末或更长时间后测量。在初始治疗后某一特定时间点的指标值与基线时指标值之间的差异，可用于确定AD相关指标是否获得“改善”(例如下降)。
研究者总体评估(IGA)。IGA是一种评估量表，基于一个从0(无)至5(非常严重)的6分量表，用于在临床中确定AD的严重程度和对治疗的临床反应。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的施用导致患者IGA评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg、150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚时候，导致IGA评分从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者的IGA从基线下降至少25％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第15天受试者的IGA从基线下降至少25％。在本发明某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在给药后第22天的IGA从基线下降至少35％。在其他一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天的IGA从基线下降至少40％或至少45％。
特应性皮炎涉及的体表面积(BSA)。BSA是针对身体每个主要部分(头部、躯干、手臂和腿部)进行评估，且作为占涉及的身体所有主要部分体表面积总和的百分比予以报告。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的给药导致患者BSA评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚时候，导致BSA评分从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后受试者的BSA评分从基线下降至少35％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第29天受试者的BSA评分从基线下降至少35％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第29天受试者的BSA评分从基线下降至少40％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天的BSA评分从基线下降至少40％或至少50％。
湿疹面积与严重性指数(EASI)。EASI是一种已验证的测量指标，临床中用于评估AD的严重程度和范围(Hanifin et al.2001,Exp.Dermatol.10:11-18)。医生或其他具有资格的医疗专业人员从AD疾病的四个特征方面评估其严重程度，以0分(无)至3分(重度)的量表衡量。此外，将AD涉及的面积作为占头部、躯干、手臂和腿部体表面积的百分比进行评估，并转换为0至6分。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的给药导致患者EASI评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚时候，导致EASI评分从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者的EASI评分从基线下降至少45％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第15天受试者的EASI评分从基线下降至少45％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第29天受试者的EASI评分从基线下降至少50％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天EASI从基线下降至少55％或至少60％。
SCORAD。特应性皮炎评分(SCORAD)是一种对特应性皮炎严重性(例如程度或强度)所作的临床评估，由欧洲特应性皮炎专案小组开发(欧洲特应性皮炎专案小组的共识报告[Consensus Reportof the European Task Force on Atopic Dermatitis],1993,Dermatology(Basel)186(1):23-31)。AD的程度是作为每个限定体表面积的百分比予以评定并作为所有面积的总和予以报告，其最高评分为100％(在整体SCORAD计算中指定为“A”)。AD的6种特定症状的严重程度系使用以下量度评估：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(最高总分为18分，在整体SCORAD计算中指定为“B”)。瘙痒和失眠的主观评估由患者或其亲属在一种视觉类比量表(VAS)上按照各种症状记录，其中0表示没有瘙痒(或失眠)，10是可想象的最严重的瘙痒(或失眠)，最高的可能分数为20分。在整体SCORAD计算中该指标被指定为“C”。SCORAD的计算公式为：A/5+7B/2+C。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的施用导致患者SCORAD评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚时候，导致SCORAD从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者的SCORAD评分从基线下降至少30％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第29天受试者的SCORAD评分从基线下降至少30％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第29天受试者的SCORAD评分从基线下降至少35％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天SCORAD评分从基线下降至少40％或至少45％。
5-D瘙痒评分量表。此5-D瘙痒评分量表是一页包括5个问题的量表，用于在临床中从5个方面评估瘙痒情况：程度、持续时间、趋势、失能以及分布。(Elman and Hynan,2010,Brit.J.Dermatol.162:587-593)。每个问题对应于瘙痒的5个方面之一；患者评定其症状为“存在”或1至5分，其中5分代表影响最严重的症状。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的给药导致患者的5-D瘙痒评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第85或更晚时候，导致5-D瘙痒评分从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者的5-D瘙痒评分从基线下降至少15％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第15天受试者的5-D瘙痒评分从基线下降至少15％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第15天受试者的5-D瘙痒评分从基线下降至少20％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天5-D瘙痒评分从基线下降至少25％或至少30％。
瘙痒数字评定量表(NRS)。瘙痒NRS是一种单一问题的评估量表，用于在1至10分的量度上评估受试者在先前12小时内因AD造成的最严重瘙痒。依照本发明的某些实施方案，IL-4R拮抗剂的给药导致患者NRS评分下降。例如，本发明包括的一些治疗方法可在IL-4R拮抗剂给药后(例如，皮下给药约75mg，150mg或300mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段之后)的第1周末、第2周末、第3周末、第4周末、第5周末、第6周末、第7周末、第8周末、第9周末、第10周末、第11周末、第12周末或更晚时候，导致NRS评分从基线下降至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或以上。在本发明的某些示范性实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者的NRS评分从基线下降至少25％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第2周末受试者的NRS评分从基线下降至少25％。在本发明的一个实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致给药后第2周末受试者的NRS评分从基线下降至少30％。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂的给药导致受试者在治疗后第85天NRS评分从基线下降至少45％或至少50％。
单一症状总体评分(GISS)。采用EASI的严重程度分级标准，在一个4分量表上(从0＝无至3＝重度)对AD病变的各个组成部分(红斑、浸润/蔓延、表皮脱落、苔藓化)进行总体评估(即从整个身体而非解剖区域对每个组成部分进行评估)。
瘙痒分类量表。瘙痒分类量表是一种用于评估症状的4分量表，已被用于AD临床研究，并具有较小的“折中”效应(Kaufmann 2006)。该量表评分如下：0：无瘙痒症；1：轻度瘙痒(偶有轻微瘙痒/抓搔)；2：中度瘙痒(持续或间断瘙痒/抓搔，不妨碍睡眠)；以及3：重度瘙痒(令人困扰的瘙痒/抓搔，妨碍睡眠)。
针对患者的湿疹度量(POEM)。POEM是一份已验证的有7个问题的问卷，用于临床实践和临床试验，以评估儿童和成人的疾病症状(Charman 2004)。其格式是回答7个问题(干燥、瘙痒、脱皮、龟裂、失眠、出血和哭泣)，评分***为0到28分，高分表示较差的生活质量(QOL)。
皮肤科生活质量指数(DLQI)。DLQI是一份有10个问题的经验证的问卷，用于临床实践和临床试验，以评估AD疾病症状和治疗对生活质量(QOL)的影响(Badia 1999)。其格式是以“是/否”回答10个问题，评估过去一周内的生活质量，总评分***为0至30分；高分表示较差的生活质量(QOL)。
瘙痒QOL。瘙痒QOL是一份经验证的专门针对瘙痒症的问卷，涉及瘙痒的症状、情感和功能影响。具有涉及上述3种影响的总分和分项评分。这是一份可靠、有效和快捷的问卷(Desai 2008)。
EQ-5D。EQ-5D是一份标准化健康状况衡量表，由EuroQOl Group集团开发，以便为临床和经济评估提供一种简单通用的健康状况衡量手段。此EQ-5D作为与健康相关的生活质量(QOL)衡量手段，从5个方面定义健康：活动能力、自我照顾能力、日常活动、疼痛/不适，以及焦虑/抑郁。每个方面都有3个按轻重程度排列的分类：“没问题”(1)，“有些问题”(2)，“有严重问题”(3)。总体健康状态用一个5位数定义。由上述5维分类所定义的健康状态可转换成相应的量化健康状况的指数分数，其中0代表“死亡”，1代表“完全健康”。
HADS。HADS是一种通用的李克特量表，用于检测焦虑和抑郁状态(Bjelland 2002)。问卷共有14个问题，其中7个与焦虑有关，7个与抑郁有关。问卷就每个问题进行评分，无论是焦虑或是抑郁，评分均可在0和21分之间。
患者对疾病状态和治疗效果的总体评估。基于一份5分李克特量表，患者从“差”到“非常好”评估他们的整体健康状况。将对患者询问以下问题：“考虑湿疹影响您的所有方式，请选出对应于您的健康状况的选项”。答复选项是：“差”、“不错”、“好”、“很好”、“非常好”。
对于治疗效果，患者在一份5分李克特量表上评估他们对于研究治疗的满意度(从“差”到“非常好”)。将对患者询问以下问题：“您如何评价您的湿疹对于研究药物的反应？”答复选项是：“差”、“不错”、“好”、“很好”、“非常好”。
特应性皮炎的长期管理方法
本发明包括一些对患者的中度至重度AD的长期管理方法。在某些实施方案中，所述方法包括与一种常规治疗剂如局部皮质类固醇(TCS)同时施予一种IL-4R拮抗剂。在另一些实施方案中，所述IL-4R拮抗剂可以是一种如本文所述的抗IL-4R抗体。
本文所用的术语“常规治疗剂”是指通常或常规用于治疗AD患者的治疗剂和药物。常规治疗剂包括全身治疗剂和局部治疗剂。例如，最通常或最常用的处方药是局部皮质类固醇(TCS)。这类治疗剂的其他实例包括但不限于局部钙调神经磷酸酶抑制剂、抗组胺药、口服免疫抑制剂、糖皮质激素、全身性免疫抑制剂如甲氨喋呤、环孢菌素和硫唑嘌呤。常规治疗剂用于减轻AD的症状，但也有许多相当严重的副作用，包括糖尿病、高血压、骨质疏松症、骨髓抑制、肾毒性、肝毒性、白细胞减少、微生物感染的风险增加。由于不可逆转的皮肤萎缩风险、色素脱失、痤疮爆发，以及与全身吸收相关的风险包括皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤，不建议长期使用局部药剂如糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂。此外，长期反复地敷用任何局部药物治疗剂均可减弱患者的依从性。
本文所用的术语“AD的长期管理”是指在很长一段时间内，通常约2年以上、约5年以上、约10年以上或约20年以上，对一种或多种AD的症状或疾病病况的治疗或遏制。AD的长期管理包括在6个月以上、1年以上、2年以上或5年以上的时间内实施改善一项或多项AD相关指标的治疗方法或方法；所述方法包括与一种常规治疗剂如TCS结合施用一种抗IL-4R抗体。该IL-4R抗体和TCS的给药方案和剂量可以调整或改变，使得一项或多项AD相关指标得以显著改善，而且常规治疗剂产生的毒性得以避免或降至最低限度。在某些实施方案中，所述IL-4R抗体可以较高的负载剂量施用，以显著改善AD相关指标，然后再以较低的常规剂量维持或保持改善效果。与未用IL-4R抗体治疗的患者相比，同时施予IL-4R抗体时TCS施用的剂量可以降低，通常降低约20％、约30％、约40％、约50％或约60％。给药方案和剂量将在本文其他部分说明。在某些实施方案中，本发明包括一些降低中度至重度AD患者对TCS依赖性的方法。
在某些实施方案中，本发明包括一些方法，用于治疗罹患AD达1年以上、约5年以上、约10年以上，或约15年以上的患者，该方法包括与一种常规治疗剂如TCS结合施用一种治疗有效量的IL-4R拮抗剂。
在另一个方面，本发明包括一些更安全和/或更有效的治疗方法，用于患者的中度至重度AD的长期管理。本文所用的术语“更安全和/或更有效的治疗”是指一些治疗方法，这些方法包括与一种常规治疗剂如TCS结合施用一种IL-4R拮抗剂，使得一项或多项AD相关指标得以显著改善，而且常规治疗剂产生的副作用和毒性得以避免或降至最低限度。在某些实施方案中，AD相关指标的改善选自下列一组改善：(a)研究者总体评估(IGA)的评分从基线下降至少50％；(b)瘙痒数字评定量表(NRS)的评分从基线下降至少65％；(c)湿疹面积与严重性指数(EASI)评分从基线下降至少70％；以及(d)SCORAD评分从基线下降至少60％。在某些实施方案中，常规治疗剂的剂量被减少或降低，以尽量降低不良副作用。在某些实施方案中，本文所述的治疗方法可减少或消除类固醇减量或停药后的反弹风险。本发明包括一些在患者AD的长期管理中更有效和更安全的治疗方法，所述患者包括可能更易受常规治疗剂影响或对其更敏感的儿童或青壮年。
在本发明的另一个方面，提供了一些用于降低或消除AD患者在中度至重度AD治疗期间对常规治疗剂如TCS的依赖性的方法。在本发明的实施方案中，所述方法包括：选择用背景治疗无法控制或只能部分控制病情的中度至重度AD患者；在初始治疗期间给患者施用一种既定剂量的IL-4R拮抗剂，最好是抗IL-4R抗体，同时在此初始治疗期间维持患者的背景治疗；然后在随后一段治疗期内逐渐降低背景治疗的一个或多个组分的剂量，同时继续施予IL-4R拮抗剂。本文所用的术语“背景治疗”是指以本领域内已知的用于治疗AD的标准或常规治疗剂(在本文其他部分说明)进行治疗。在某些实施方案中，所述背景治疗包括一种TCS，或一种局部钙调神经磷酸酶抑制剂。在一个实施方案中，所述背景治疗是一种强效的第III组TCS如糠酸莫米松或甲基***龙乙丙酸酯。在某些实施方案中，常规治疗剂如TCS的剂量在初始治疗期结束后就被停止或完全停用。例如，在初始治疗期间施予一种TCS，但在随后的治疗期间就完全停止或停用。在某些实施方案中，与初始治疗期间的剂量相比，所述TCS剂量减少了约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或以上。
在将一种IL-4R拮抗剂施予中度至重度AD患者的治疗方案实例中，在初始治疗期间(又称为“稳定期”)，将一种常规治疗剂例如TCS作为背景治疗剂施予患者。在随后一个治疗期间(又称为“停用期”)，与初始治疗期间相比，TCS的给药逐步减少了约5-60％。在一个实施方案中，所述TCS被停用，即在随后的治疗期间所述TCS剂量被逐渐减少，直至被停用或停止。
在本发明的一个相关方面，提供了一些治疗AD的方法，这些方法包括一种附加于背景治疗的附加治疗，伴随***性停用的背景治疗。在本发明的某些实施方案中，将一种IL-4R拮抗剂施予一位已接受背景治疗达一段时间(例如1周、2周、3周、1个月、2个月、5个月、12个月、18个月、24个月或更长时间)(又称为“稳定期”)的AD患者，作为附加治疗。在某些实施方案中，所述背景治疗包括一种TCS。该稳定期之后是一个背景治疗停用期，其中构成背景治疗的一个或多个组分被停用，或减少或停止，而附加治疗则继续进行。在某些实施方案中，在停用期所述背景治疗剂可减少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或以上。所述停用期可能会持续1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间。
特应性皮炎相关的生物标志物
本发明还包括涉及AD相关生物标志物的使用、定量和分析的方法。本文所用的术语“AD相关的生物标志物”是指任何生物反应、细胞类型、指标、蛋白质、多肽、酶、酶活性、代谢物、核酸、碳水化合物，或以一定水平或量在AD患者体内存在或可检测到的其他生物分子，该水平或量不同于(例如高于或低于)非AD患者体内存在或可检测到的标志物之水平或量。在某些实施方案中，术语“AD相关的生物标志物”包括一种与二型辅助T细胞(Th2)驱动的炎症相关的生物标志物。典型的AD相关的生物标志物包括但不限于例如胸腺和活化调节趋化因子(TARC，又称为CCL17)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸粒细胞趋化因子-3(又称为CCL26)、乳酸脱氢酶(LDH)、嗜酸性粒细胞、抗原特异性IgE(例如，PhadiatopTM试验)，以及骨母细胞特异性因子。“AD相关的生物标志物”这一术语也包括本领域内已知的基因或基因探针，与未患AD的受试者相比，该基因或基因探针于AD患者体内有差异性表达。例如，罹患AD的受试者体内被显著上调的基因包括但不限于二型辅助T细胞(Th2)相关的趋化因子如CCL13、CCL17、CCL18和CCL26；表皮增殖标志物如K16和Ki67；以及T细胞以及树突细胞抗原CD2、CD1b和CD1c(Tintle et al 2011；J.Allergy Clin.Immunol.128:583-593)。或者，“AD相关的生物标志物”还包括由于AD而下调的基因，例如终末分化蛋白(例如兜甲蛋白、丝聚蛋白和内披蛋白)(Tintle et al 2011；J.Allergy Clin.Immunol.128:583-593)。本发明的某些实施方案涉及在施予IL-4R拮抗剂的同时将这些生物标志物用于监测疾病的逆转。用于检测和/或定量AD相关的生物标志物的方法在本领域内是已知的；用于测量此类AD相关的生物标志物的试剂盒可从各种市售来源获得；各种商业性诊断实验室也提供测量此类生物标志物的服务。
依照本发明的某些方面，提供了一些治疗AD的方法，其包括：(a)选择一位在治疗前或在治疗时显示出至少有一种AD相关生物标志物水平异常的受试者，这种异常预示着疾病状态，以及(b)施予该受试者一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。在某些实施方案中，患者是根据确定AD相关的生物标志物水平是否升高而选择的。AD相关的生物标志物水平是通过从患者获取样本进行本领域内已知的生物标志物分析而确定或定量的。在某些其他实施方案中，患者是根据获取患者AD相关生物标志物水平上升的信息而选择的。在本发明这一方面的某些实施方案中，受试者是根据IgE或TARC或骨母细胞特异性因子水平升高而选择的。
出于本发明的目的，健康受试者的正常IgE水平低于约114kU/L(例如，用检验[Phadia,Inc.Portage,MI]所测量)。因此，本发明涉及一些方法，其包括选择一位IgE血清浓度高于约114kU/L、高于约150kU/L、高于约500kU/L、高于约1000kU/L、高于约1500kU/L，高于约2000kU/L、高于约2500kU/L，高于约3000kU/L、高于约3500kU/L，高于约4000kU/L、高于约4500kU/L，或高于约5000kU/L的受试者，以及给该受试者施用一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。
健康受试者的TARC水平在106ng/L至431ng/L的范围内，平均值为239ng/L。(测量TARC水平的一个示范性检验***是R&D Systems公司[Minneapolis,MN]提供的TARC定量ELISA试剂盒，其产品编号为DDN00。)因此，本发明涉及一些方法，其包括选择一位TARC血清浓度高于约431ng/L、高于约500ng/L、高于约1000ng/L、高于约1500ng/L、高于约2000ng/L、高于约2500ng/L、高于约3000ng/L、高于约3500ng/L、高于约4000ng/L、高于约4500ng/L，或高于约5000ng/L的受试者，以及给该受试者施用一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。
另一种AD相关的生物标志物是抗原特异性IgE。PhadiatopTM是一种市售血清特异性或抗原特异性IgE检验的变型，用于变应性致敏的筛选(Merrett et al 1987,Allergy 17:409-416)。该试验可同时检测引起常见吸入性过敏症的相关过敏原混合物刺激后的血清特异性IgE水平。取决于产生的荧光反应，该检验给出阳性或阴性定性结果。当患者样本的荧光反应水平高于或等于对照时，表明检验结果呈阳性。患者样本的荧光反应水平较低时，表明检验结果呈阴性。本发明包括一些方法，其包括选择一位显示出阳性检验结果的受试者，以及给该受试者施用治疗有效量的IL-4R拮抗剂。
骨母细胞特异性因子是一种涉及Th2-介导的炎症过程的细胞外基质蛋白。研究发现AD患者体内骨母细胞特异性因子水平上调(Masuoka et al 2012J Clin Invest.122(7):2590–2600.doi:10.1172/JCI58978)。本发明包括一些方法，其包括给骨母细胞特异性因子水平升高的患者施用一种IL-4R拮抗剂以进行治疗。
乳酸脱氢酶(LDH)被用作组织损伤的标志物，研究发现AD患者体内乳酸脱氢酶水平升高(Kouet al 2012；Arch.Dermatol.Res.304:305-312)。本发明包括一些方法，其包括给LDH水平升高的患者施用一种IL-4R拮抗剂以进行治疗。
依照本发明的其他一些方面，提供了一些治疗AD的方法，其包括给受试者施用一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物；与给药前该受试者的生物标志物水平相比，给受试者施用该医药组合物导致了给药后某一时间点至少一种AD相关的生物标志物(例如IgE、TARC、嗜酸性粒细胞、嗜酸粒细胞趋化因子-3、抗原特异性IgE、LDH等)水平下降。
如本发明所属技术领域普通技术人员所能理解，可通过比较下列两个数值而确定AD相关生物标志物水平是否上升或下降：(i)在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药后某一既定时间测得的受试者体内生物标志物水平，(i i)在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药之前测得的患者体内生物标志物水平(即“基线测量值”)。例如，测量该生物标志物水平的既定时间可以是在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药之后约4小时、8小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、20天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天或更晚时候。
依照本发明的某些具体实施方案，在施予一种含有IL-4R拮抗剂(例如一种抗IL-4R抗体)的医药组合物之后，受试者可能会显示出一种或多种TARC和/或IgE水平的下降。例如，依照本发明，在施予第一剂、第二剂、第三剂或第四剂含有约75mg、150mg或300mg的抗hIL-4R抗体(例如mAb1)的医药组合物之后大约第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天，受试者可能会显示出TARC从基线下降约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或以上(其中的“基线”的定义为首次给药之前受试者体内TARC水平)。同样，依照本发明，在施予第一剂、第二剂、第三剂或第四剂含有约75mg、150mg或300mg的抗hIL-4R抗体(例如mAb1)的医药组合物之后大约第4天、第8天、第15天、第22天、第25天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天或第85天，受试者可能会显示出IgE从基线下降约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或以上(其中的“基线”的定义为首次给药之前受试者体内IgE水平)。
本发明还包括一些方法，用于确定受试者是否是可能受益于含有IL-4R拮抗剂的医药组合物的合适受试者。例如，如果一位受试者在接受含有IL-4R拮抗剂的医药组合物之前，显示出预示着疾病状态的AD相关的生物标志物水平，则可确定该受试者将是受益于本发明的医药组合物(一种含抗-IL-4R抗体的组合物)的合适受试者。在一个相关的实施方案中，本发明包括一些用于治疗合适受试者的方法，例如，合适受试者可能是由于种族或民族的原因而更易患AD。例如，本发明包括一些方法，其包括将IL-4R拮抗剂施予可能更易患AD的美国非裔受试者。这样的受试者群体体内AD相关的生物标志物水平可能较高。
依照某些示范性实施方案，如果一位受试者显示出下列一个或多个指征，则可确定该受试者为抗-IL-4R治疗的合适人选：(i)IgE水平高于114kU/L、高于约150kU/L、高于约500kU/L、高于约1000kU/L、高于约1500kU/L、高于约2000kU/L、高于约2500kU/L、高于约3000kU/L、高于约3500kU/L、高于约4000kU/L、高于约4500kU/L，或高于约5000kU/L；或(ii)TARC水平高于约431ng/L、高于约500ng/L、高于约1000ng/L、高于约1500ng/L、高于约2000ng/L、高于约2500ng/L、高于约3000ng/L、高于约3500ng/L、高于约4000ng/L、高于约4500ng/L，或高于约5000ng/L；或(iii)PhadiatopTM检验结果呈阳性。其他标准例如AD的其他临床指标(例如预示着AD的IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分和/或NRS评分上升)，如本文其他部分所述，也可与任何前述的AD-相关的生物标志物结合使用，以识别受试者是否是抗IL-4R治疗的合适人选。
白介素-4受体拮抗剂
如以上详细公开的，本发明包括了一些方法，其包括给需要治疗的受试者施用一种含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的治疗组合物。本文所用的术语“IL-4R拮抗剂”是当IL-4R在体外或体内在细胞表面表达时，任何与IL-4R结合或与IL-4R相互作用并抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的药剂。IL-4R拮抗剂类别的非限制性实例包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R的适配体、肽基IL-4R拮抗剂(例如“肽抗体”分子)，以及与人类IL-4R特异性结合的抗体或抗体的抗原结合片段。
本文所用的术语“IL-4R”、“hIL-4R”等，意指与白介素-4(IL-4)特异性结合的人类细胞因子受体的α链，即IL-4Rα(序列号：SEQ ID NO:274)。除非特别指出是源自于非人类物种，本文所用的术语“IL-4R”应被理解为是指人类白介素-4受体的α链。
本文所用的术语“抗体”意指由四条多肽链即两条重(H)链和两条轻(L)链以二硫键相互连接而组成的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如IgM)。每条重链均包含一个重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和一个重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链均包含一个轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和一个轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步分成被称为互补决定区(CDR)的高变区，其与较保守的称为框架区(FR)的区域混杂。每个VH和VL均由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的框架区可能与人类种系序列相同，或可能经过天然或人工修饰。一个氨基酸共有序列可根据两个或两个以上CDR的并排分析而定义。
本文所用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。本文所用的抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等术语，包括与一个抗原特异性结合而形成复合体的任何天然产生的、可以酶促方式获得的、合成的或基因改造的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以利用任何适宜的标准技术，例如蛋白水解消化或涉及编码抗体可变区和恒定区(可选)的DNA之操纵和表达的重组基因改造技术，从例如完整的抗体分子产生。这样的DNA是已知的和/或很容易从例如市售来源、DNA库(包括例如噬菌体-抗体库)获得，或可以合成。该DNA可以被测序且以化学方法或分子生物学技术加以操纵，例如将一个或多个可变区和/或恒定区排列成一种适宜的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或删除氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(i ii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟该抗体高变区(例如一个孤立的互补决定区CDR，如CDR3肽)或一个FR3-CDR3-FR4构型约束肽的氨基酸残基组成的最小识别单位。其他工程分子，如结构域特异性抗体、单域抗体、结构域删除的抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三聚抗体、四聚抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模组化免疫药物(SMIP)，以及鲨鱼可变IgNAR域，也包括在本文所用的“抗原结合片段”这一表达中。
一个抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变区。可变区可以是任何大小或具有任何氨基酸组成，且通常包含至少一个邻近一个或多个框架序列或位于其中的CDR。在含有与VL区相关联之VH区的抗原结合片段中，该VH区和VL区的相对位置可为任何适宜的排列。例如，该可变区可以是二聚化的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有一个单一的VH区或VL区。
在某些实施方案中，一个抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定区共价连接的至少一个可变区。在本发明的抗体的抗原结合片段内可发现的可变区和恒定区的非限制性示范性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可变区和恒定区的任何构型中，包括上述任何示范性构型，该可变区和恒定区可直接地相互连接或可通过一个完整或部分铰链区或连接区连接。一个铰链区可含有至少2个(例如5、10、15、20、40、60个或以上)氨基酸，其在一个单一肽分子中相邻的可变区和/或恒定区之间形成柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可包含上述可变区和恒定区的任何构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，该可变区和恒定区以非共价键相互连接并/或与一个或多个单一VH区或VL区(例如通过二硫键)连接。
如同完整的抗体分子，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性(例如双特异性)。一个抗体的多特异性抗原结合片段通常包含至少两个不同的可变区，其中每个可变区都能够特异性地与另一个抗原或同一抗原的不同表位结合。对于任何多特异性抗体形式，均可利用本领域内可利用的常规技术，使其适应于涉及本发明的抗体的抗原结合片段的用途。
抗体的恒定区对于抗体固定补体和调控细胞依赖性细胞毒性的能力是很重要的。因此，可根据是否需要由抗体调控细胞毒性来选择抗体的同型。
本文所用的术语“人源抗体”意在包括含有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人源抗体仍可包括并非由人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机诱变或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变所引入的突变)，例如可在CDR中尤其是在CDR3中包括这样的氨基酸残基。但是，本文所用的术语“人源抗体”并不意图包括这样的抗体，其中衍生自另一哺乳动物物种如小鼠的CDR序列被嫁接到人类框架序列上。
本文所用的术语“重组人源抗体”意在包括所有以重组方法制备、表达、产生或分离的人源抗体，例如用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(将在下文中进一步说明)，从重组的、组合的人源抗体库分离的抗体(将在下文中进一步说明)，从人类免疫球蛋白基因转基因动物(例如小鼠)分离的抗体(参阅例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)，或者以任何其他涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列上的方法所制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人源抗体含有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。但是，在某些实施方案中，这类重组人源抗体经受体外诱变(或当使用人类Ig序列转基因动物时，经受体内体细胞诱变)，从而使得该重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列成为这样的序列：它们虽然衍生自人类种系VH序列和VL序列并与人类种系VH序列和VL序列相关联，但也许并不天然地存在于体内人类种系抗体库之中。
人源抗体可以两种与铰链异质性有关的形式存在。在第一种形式中，一个免疫球蛋白分子包含一个约150-160kDa的稳定的四链构建物，其中两个二聚体由一个重链间二硫键连接在一起。在第二种形式中，该二聚体不是由重链间二硫键连接在一起，而是形成了一种由共价偶联的轻链和重链(半抗体)组成的约75-80kDa的分子。这些形式的分离一直极为困难，甚至在亲和纯化之后也是如此。
第二种形式在各种完整IgG同型中的出现频率，是由于但不限于与抗体的铰链区同型相关的结构差异。人类IgG4铰链的铰链区内单个氨基酸替换可将第二种形式(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30:105)的出现频率显著地降低到利用人类IgG1铰链时通常观察到的水平。本发明包括在铰链区、CH2区或CH3区中含有一个或多个突变的抗体。所述突变可能是合乎需要的，例如在生产中用于提高所需抗体形式的产率。
本文所用的“分离的抗体”意为从其自然环境的至少一个组分中识别、分离和/或收集的抗体。例如，从一个生物体的至少一个组成部分或从抗体自然存在或自然产生的一种组织或细胞分离或移除的抗体，就是一种符合本发明目的之“分离的抗体”。“分离的抗体”也包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是经过至少一个纯化或分离步骤的抗体。依照某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。
“特异性结合”或类似术语意为一个抗体或抗原结合片段与一个在生理条件下相对稳定的抗原形成复合体。确定一个抗体是否与一个抗原特异性结合的方法是本领域内众所周知的，包括例如平衡透析、表面等离子共振等方法。例如，如本发明的情况下所用的术语与IL-4R“特异性结合”的抗体包括与IL-4R或其部分结合的抗体，经表面等离子共振技术测量，其KD小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM。但是，与人类IL-4R特异性结合的分离抗体对于其他抗原如源自其他(非人类)物种的IL-4R分子可具有交叉反应性。
与衍生该抗体的相应种系序列相比，可用于本发明的方法的抗IL-4R抗体在重链和轻链可变域的框架区和/或CDR区可包含一个或多个氨基酸的替换、***和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与从例如公共抗体序列数据库可获得的种系序列相比，可以轻易地证实这类突变。本发明包括涉及使用衍生自本文所公开的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段的方法，其中一个或多个框架区和/或CDR区内的一个或多个氨基酸被突变为衍生该抗体的种系序列的相应残基，或突变为另一个人类种系序列的相应残基，或突变为相应的种系序列残基的保守氨基酸替换(这类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。本发明所属技术领域普通技术人员从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，能够轻易地产生多种包含一个或多个单个种系突变或其组合的抗体及其抗原结合片段。在某些实施方案中，上述VH和/或VL区内的所有框架和/或CDR残基均回复突变为在衍生该抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，只有某些残基被回复突变为原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸或FR4的后8个氨基酸中发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基，被回复突变为原始种系序列。在某些实施方案中，一个或多个框架和/或CDR残基回复突变为一个不同种系序列(即一个不同于最初衍生该抗体的种系序列的种系序列)的相应残基。此外，本发明的抗体可在框架区和/或CDR区内含有两个或多个突变的任何组合，例如，其中某些残基分别突变为一个特定种系序列的相应残基，而某些其他不同于原始种系序列的残基则保持不变或突变为一个不同种系序列的相应残基。获得含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段之后，就可轻易地测试其一种或多种所需的特性，例如结合特异性改善、结合亲和力提高、拮抗或对抗的生物学特性改善或增强(视情况而定)、免疫原性下降等。以此一般方式所获抗体和抗原结合片段的使用均包括在本发明的范围内。
本发明还包括涉及使用含有本文所公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列之变异体的抗IL-4R抗体的方法，该变异体含有一个或多个保守氨基酸替换。例如，本发明包括含有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-4R抗体，相对于本文所公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，该氨基酸序列含有例如10个或以下、8个或以下、6个或以下、4个或以下等保守氨基酸替换。
本文所用的术语“表面等离子共振”是指一种光学现象，基于该光学现象可利用例如BIAcoreTM***(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)来检测生物感测器基质中蛋白质浓度的变化，从而对即时相互作用进行分析。
本文所用的术语“KD”意指特定的抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指一个抗原决定位，其与抗体分子中称为抗原互补位的可变区中一个特异性抗原结合位点相互作用。单个抗原可能有一个以上表位。因此，不同的抗体可与一个抗原的不同区域结合并可产生不同的生物学效应。表位可为构象的，也可为线性的。构象表位是由线性多肽链不同碎片空间并列的氨基酸产生的。线性表位是由多肽链上邻近的氨基酸残基形成的。在某些情况下，一个表位可包括抗原上的糖类、磷酰基，或磺酰基基团。
人源抗体的制备
在转基因小鼠体内产生人源抗体的方法在本领域内是已知的。任何这类已知的方法均可在本发明的情况下用于制造与人类IL-4R特异性结合的人源抗体。
采用VELOCIMMUNETM技术(参阅例如Regeneron Pharmaceuticals的美国专利US 6,596,541)或任何其他产生单克隆抗体的已知技术，初步分离出对IL-4R具有高亲和力的含有一个人类可变区和一个小鼠恒定区的嵌合抗体。技术涉及培育这样一种转基因小鼠：该小鼠的基因组包含一些与内源小鼠恒定区基因座操作性连接的人类重链和轻链可变区，使得该小鼠能响应抗原刺激而产生一种包含人类可变区和小鼠恒定区的抗体。将编码该抗体的重链和轻链可变区的DNA分离出来，并与编码人类重链和轻链恒定区的DNA操作性连接。然后在能够表达完全人类抗体的细胞中表达该DNA。
通常，用所研究的抗原刺激小鼠，并从表达抗体的小鼠回收淋巴细胞(如B细胞)。淋巴细胞可与一个骨髓瘤细胞系融合来制备永生杂交瘤细胞系，然后再对这种杂交瘤细胞系进行筛选，以识别能产生对相关抗原具有特异性抗体的杂交瘤细胞系。可将编码重链和轻链可变区的DNA分离出来，并与合乎需要的重链和轻链的同型恒定区连接。这种抗体蛋白可在一种细胞如CHO细胞中产生。或者，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变域的DNA可直接从抗原特异性淋巴细胞中分离出来。
首先，分离包含一个人类可变区和一个小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。该抗体是根据所需的特性，包括亲和力、选择性、表位等，使用本发明所属技术领域普通技术人员已知的标准程序予以鉴定和选择的。用合乎需要的人类恒定区取代小鼠恒定区，以产生本发明的完全人源抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4。所选择的恒定区可根据特定的用途而改变，而高亲和力抗原结合特性和靶标特异性特征则留存于可变区中。
一般而言，当以与固定在固相或液相的抗原结合的方式测定时，可用于本发明的方法的抗体具有如上所述的高亲和力。用合乎需要的人类恒定区取代小鼠恒定区，以产生本发明的完全人源抗体。所选择的恒定区可根据特定的用途而改变，而高亲和力抗原结合特性和靶标特异性特征则留存于可变区中。
与可用于本发明的方法背景下的IL-4R特异性结合的人源抗体或抗体的抗原结合片段的特定实例，包括任何在重链可变区(HCVR)内包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)的抗体或抗原结合片段，且该重链可变区包含的氨基酸序列选自以下一组序列，其序列号为：SEQ ID NOs:2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258和262。该抗体或抗原结合片段可在轻链可变区(LCVR)内包含三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)，且该轻链可变区包含的的氨基酸序列选自以下一组序列，其序列号为：SEQ ID NOs:10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260和264。鉴定HCVR/LCVR氨基酸序列内CDR区的方法和技术是本领域内众所周知的，并可用于鉴定本文所公开的特定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR区。可用于鉴定CDR区边界的示范性规则包括例如Kabat定义、Chothia定义以及AbM定义。总的来说，Kabat定义是基于序列可变性，Chothia定义是基于结构环区的位置，AbM定义则是Kabat法与Chothia法之间的折衷。参阅例如Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,National Institutesof Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；以及Martin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)。公共数据库也可供利用，以鉴定抗体内的CDR序列。
在本发明的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括6个源自重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)，该氨基酸序列对选自以下一组序列对，其序列号为：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
在本发明的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括6个含有氨基酸序列的CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)，该氨基酸序列选自以下一组序列，其序列号为：SEQID NOs:4/6/8/12/14/16；28/30/32/36/38/40；52/54/56/60/62/64；76/78/80/84/86/88；100/102/104/108/110/112；124/126/128/132/134/136；148/150/152/156/158/160；172/174/176/180/182/184；196/198/200/204/206/208；220/222/224/228/230/232；以及244/246/248/252/254/256。
在本发明的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下一组序列对的HCVR/LCVR氨基酸序列对，其序列号为：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
医药组合物
本发明包括一些方法，其包括给患者施用一种IL-4R拮抗剂，该IL-4R拮抗剂包含在一种医药组合物中。本发明的医药组合物是与适宜的载体、辅料以及赋予药物各种适宜特性如转移、递送、耐受性的其他试剂一起配制的。在以下这本所有药剂化学师都知道的处方集里可以找到许多适宜的配方：雷明登药学大全[Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA]。这些配方包括，如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、蜡剂、油剂、脂类、阳离子或阴离子脂质体(如LIPOFECTINTM)、DNA共轭物、无水性吸收糊剂、水包油或油包水乳剂、乳胶状卡波蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体状凝胶以及含有卡波蜡的半固体状混合物。还可参阅Powell et al.“非肠道用配方之辅料概论”[Compendium of excipients for parenteral formulations],PDA(1998)JPharm Sci Technol 52:238-311。
依照本发明的方法施予患者的抗体剂量可根据患者的年龄和体重、症状、病况、给药途径等因素而改变。该剂量通常是按照体重或体表面积计算的。取决于病症的严重程度，治疗的频率和持续时间可以调整。含有抗IL-4R抗体的医药组合物的有效剂量和给药日程安排可根据经验确定；例如，可通过定期评估来监控患者病情的变化并相应地调整剂量。而且，可以使用本领域内众所周知的方法进行剂量的跨物种类推(例如Mordenti et al.,1991,Pharmaceut.Res.8:1351)。可用于本发明的情况下的抗IL4R抗体的具体示范性剂量及其给药方案在本文其他部分公开。
已知有各种药物递送***可用于本发明的医药组合物的给药，例如脂质体封装、微颗粒、微胶囊、能表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参阅如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉、皮下、鼻内、硬膜外以及经口。该组合物可经由任何方便的途径给药，例如，输注或推注，经上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收，并可与其他生物活性剂一起给药。
本发明的医药组合物可用标准的针头和注射器经皮下或静脉给药。此外，对于皮下给药，一种笔型给药装置可方便地用于本发明的医药组合物的给药。这种笔型给药装置可以重复或一次性使用。可重复使用的笔型给药装置一般采用一种可更换的容纳医药组合物的药筒。药筒内所有医药组合物均已施用、药筒变空后，则可方便地丢弃空药筒，并用一个容纳医药组合物的新药筒更换。该笔型给药装置即可重复使用。在一次性使用的笔型给药装置中，无可更换的药筒。相反，该一次性使用的笔型给药装置有一个预先灌满医药组合物的贮液器。该贮液器内的医药组合物用完后，整个装置则被丢弃。
许多可重复使用的笔型和自动注射给药装置已用于本发明的医药组合物的皮下给药。其实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(DisetronicMedical Systems,Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI、II和III型(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPENSTARLETTM，以及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，此处仅举几例而已。用于皮下注射本发明的医药组合物的一次性使用的笔型给药装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)，以及HUMIRATM笔(Abbott Labs,Abbott Park IL)，此处仅举几例而已。
在某些情况下，该医药组合物可用一种控制释放***给药。在一个实施方案中，可使用一种泵(参阅Langer，出处同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一个实施方案中，可采用聚合物材料；参阅Medical Applications of Controlled Release,Langer andWise(eds.),1974，CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一个实施方案中，可将一种控制释放***置于该组合物靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一小部分(参阅例如，Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。其他控制释放***在Langer，1990，Science 249:1527-1533的综述中也被论及。
注射用制剂可包括静脉、皮下、皮内和肌内注射，以及滴注输液等剂型。这些注射用制剂可以已知的方法制备。例如，可以将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中，以制备该注射用制剂。注射用水性介质有例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，可结合使用适当的增溶剂，如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)，非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。油性介质可采用例如芝麻油、豆油等，可结合使用增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此制备的注射液可以装入一种适当的安瓿瓶中。
有利的是，上述口服或非肠道使用的医药组合物是制备成单位剂量的剂型，以容纳一剂活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液(安瓿瓶中)、栓剂等。
可用于本发明的情况下的含有抗IL-4R抗体的示范性医药组合物已在例如美国第2012/0097565号专利申请公开书中公开。
剂量
依照本发明的方法施予受试者的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的量一般都是治疗有效量。本文所用的术语“治疗有效量”是指产生以下一种或多种效果的IL-4R拮抗剂的剂量：(a)一项或多项AD相关指标的改善(如本文其他部分所定义)；以及/或(b)特应性皮炎的一种或多种症状或迹象方面可检测到的改善。“治疗有效量”还包括能抑制、预防、减轻或延迟受试者AD病情发展的IL-4R拮抗剂的剂量。
对抗IL-4R抗体而言，其治疗有效量可以从约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg，或约600mg。在某些实施方案中，施予受试者75mg、150mg或300mg的抗-IL-4R抗体。
每剂中所含IL-4R拮抗剂的量可表示为毫克抗体/每公斤患者体重(即mg/kg)。例如，可以依照患者体重，以约0.0001mg/kg至约10mg/kg的剂量将IL-4R拮抗剂施予患者。
联合治疗
依照某些实施方案，本发明的方法包括与IL-4R拮抗剂联合给受试者施用一种或多种其他治疗剂。本文所用的表达“联合”意为上述其他治疗剂是在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药之前、之后，之后或与其同时给药。“联合”这一术语也包括IL-4R拮抗剂和另一种治疗剂的序贯或同时给药。
例如，当在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药“之前”给药时，上述其他治疗剂可在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟给药。例如，当在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药“之后”给药时，上述其他治疗剂可在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时给药。与含有IL-4R拮抗剂的医药组合物“同时”或一起给药，意为上述其他治疗剂是以单独的剂型在含有IL-4R拮抗剂的医药组合物给药5分钟内(之前、之后或与其同时)施予受试者，或作为一个单一的同时含有上述其他治疗剂和IL-4R拮抗剂的联合制剂施予受试者。
上述其他治疗剂可以是例如另一种IL-4R拮抗剂、一种IL-1拮抗剂(包括例如US 6,927,044中所述的IL-1拮抗剂)、一种IL-6拮抗剂、一种IL-6R拮抗剂(包括例如US 7,582,298中所述的抗IL-6R抗体)、一种IL-13拮抗剂、一种TNF拮抗剂、一种IL-8拮抗剂、一种IL-9拮抗剂、一种IL-17拮抗剂、一种IL-5拮抗剂、一种IgE拮抗剂、一种CD48拮抗剂、一种IL-31拮抗剂(包括例如US 7,531,637中所述)、一种胸腺基质淋巴细胞(TSLP)拮抗剂(包括例如US 2011/027468中所述)、γ-干扰素(IFNγ)抗生素、局部皮质类固醇激素、他克莫司、吡美莫司、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、色甘酸钠、蛋白酶抑制剂，或其组合。在某些实施方案中，含有抗IL4R拮抗剂的医药组合物是与一种非药物疗法如紫外线(UV)光疗同时施予受试者。
本发明的方法包括与另一种治疗剂联合施用IL-4R拮抗剂以产生治疗AD的附加或协同作用。在一个实施方案中，本发明包括治疗中度至重度AD的方法。本发明的某些实施方案包括一些与一种TCS同时施用一种IL-4R拮抗剂以治疗中度至重度AD的方法。该TCS可以是一种强效的TCS，如第III类组TCS。第II组TCS的实例包括甲基***龙乙丙酸酯、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松及戊酸倍他米松。在某些实施方案中，该TCS可以是一种中效的TCS如第II组TCS，或一种弱效TCS如第I组TCS。
给药方案
本发明包括一些方法，其包括给受试者施用一种含有IL-4R拮抗剂的医药组合物，给药频率为约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次，或更低的频率，只要能达到疗效即可。在某些实施方案中，涉及含有抗IL-4R抗体的医药组合物的给药，可以采用75mg、150mg或300mg的剂量，每周给药一次。
依照本发明的某些实施方案，可在一个既定时间进程内给受试者施用多剂IL-4R拮抗剂。依照本发明这一方面的方法包括给受试者序贯施用多剂同一种IL-4R拮抗剂。本文所用的“序贯给药”是指每剂IL-4R拮抗剂是在不同时间点例如按照预定间隔(例如数小时、数天、数周或数月)的不同日子里施予受试者。本发明包括一些方法，其包括给受试者序贯施用一剂初始剂量IL-4R拮抗剂，再施予一剂或多剂第二种剂量的IL-4R拮抗剂，然后再可选地施予一剂或多剂第三种剂量的IL-4R拮抗剂。
术语“初始剂量”、“第二种剂量”和“第三种剂量”是指IL-4R拮抗剂给药的时间序列。因此，“初始剂量”是指在治疗方案开始时(也被称为“基线剂量”)的给药剂量；“第二种剂量”是指初始剂量之后的给药剂量；“第三种剂量”是指第二种剂量之后的给药剂量。所述初始、第二种和第三种剂量都可含有相同量的IL-4R拮抗剂，但给药频率一般互不相同。然而，在某些实施方案中，在治疗过程中，初始、第二种和/或第三种剂量所含IL-4R拮抗剂的量互不相同(例如可酌情上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施予一剂或多剂(例如1、2、3、4或5剂)“负载剂量”，然后再在较低频率的基础上施予随后的剂量(即“维持剂量”)。例如，可以约300mg或约600mg的负载剂量将IL-4R拮抗剂施予AD患者，然后再施予一剂或多剂约75mg至约300mg的维持剂量。在一个实施方案中，初始剂量和一剂或多剂第二种剂量每剂都含有50mg至600mg的IL-4R拮抗剂，例如100mg至400mg的IL-4R拮抗剂，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，初始剂量和一剂或多剂第二种剂量每剂都含有等量的IL-4R拮抗剂。在其他一些实施方案中，初始剂量含有第一种含量的IL-4R拮抗剂，一剂或多剂的第二种剂量都含有第二种含量的IL-4R拮抗剂。例如，IL-4R拮抗剂的第一种含量可以是IL-4R拮抗剂的第二种含量的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍或5倍或以上。
在本发明的一个示范性实施方案中，每剂第二种剂量和/或第三种剂量于前一剂给药后1至14周(例如1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2周，或以上)时给药。本文所用的术语“前一剂”是指在序贯多次给药中下一剂给药之前施予患者的一剂IL-4R拮抗剂，两剂之间无其他剂量。
依照本发明这一方面的方法可以包括给患者施用任何数量的第二种和/或第三种IL-4R拮抗剂剂量。例如，在某些实施方案中，只施予患者一剂第二种剂量。在其他一些实施方案中，施予患者两剂或更多剂(例如2、3、4、5、6、7、8剂或更多剂)第二种剂量。同样，在某些实施方案中，只施予患者一剂第三种剂量。在其他一些实施方案中，施予患者两剂或更多剂(例如2、3、4、5、6、7、8剂或更多剂)第三种剂量。
在一些涉及多剂第二种剂量的实施方案中，每剂第二种剂量都可以与其他第二种剂量相同的频率给药。例如，每剂第二种剂量都可在前一剂给药后1至2周时施予患者。同样，在一些涉及多剂第三种剂量的实施方案中，每剂第三种剂量都可以与其他第三种剂量相同的频率给药。例如，每剂第三种剂量都可在前一剂给药后2至4周时施予患者。或者，施予患者第二种和/或第三种剂量的给药频率可在治疗方案的过程中改变。在治疗过程中，也可以由医生在临床检查后根据各患者的需要调整给药频率。
本发明包括一些方法，其包括序贯施予一种IL-4R拮抗剂和另一种治疗剂，以治疗AD患者。在某些实施方案中，本发明的方法包括施予一剂或多剂IL-4R拮抗剂，随后施予一剂或多剂另一种治疗剂。例如，可以先施予一剂或多剂约75mg至约300mg IL-4R拮抗剂，然后施予一剂或多剂另一种治疗剂(例如，局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂或任何其他治疗剂，如本文其他部分所述)，以治疗、缓解、减轻或改善AD之一种或多种症状。在某些实施方案中，施予一剂或多剂IL-4R拮抗剂，导致了一项或多项AD相关指标的改善，随后再施予另一种治疗剂，以预防至少一种AD症状的复发。本发明一些供选择的实施方案涉及一种IL-4R拮抗剂和另一种治疗剂同时给药。例如，施予一剂或多剂IL-4R拮抗剂，且以与该IL-4R拮抗剂类似或不同的频率单独施予另一种治疗剂。在某些实施方案中，另一种治疗剂是在该IL-4R拮抗剂给药之前、之后或与其同时给药。
作为疫苗佐剂的IL-4R拮抗剂
本发明还包括可用于疫苗的一些组合物和方法。例如，IL-4R拮抗剂(例如本文所公开的抗IL-4R抗体)可与一种疫苗同时施予受试者，以改善或增强由疫苗引发的免疫反应(包括体液免疫反应和细胞免疫反应)，即作为一种疫苗佐剂使用。在某些实施方案中，IL-4R拮抗剂在即将给与一种疫苗组合物之前、同时和/或之后施予受试者。例如，本发明包括一些引发或增强对抗原的免疫反应的方法，其包括先给受试者施用一种含有IL-4R拮抗剂的医药组合物，再给受试者施用一种含抗原的疫苗组合物(单独或与IL-4R拮抗剂合用)，以及在将疫苗抗原施予受试者后，可选地额外施予IL-4R拮抗剂一段时间。
本发明的IL-4R拮抗剂可作为佐剂与任何类型的疫苗一起施用，例如活菌疫苗、活菌/减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗，以及癌症免疫治疗疫苗。可与本发明的IL-4R拮抗剂结合使用的疫苗，包括抵抗细菌病原体、病毒、寄生物以及其他传染原的疫苗。本发明的疫苗组合物和方法所针对的传染原和疾病的非限制性实例可包括，例如HIV、HCV、RSV、脑膜炎奈瑟氏菌、链球菌、结核病、疟疾、天花、白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎、流感、炭疽病、SARS、埃博拉病毒、汉坦病毒、登革热病毒等。
本发明还包括一些含有一种IL-4R拮抗剂和一种或多种疫苗抗原的医药组合物。依照本发明这一方面的医药组合物，可包括一种或多种其他免疫增强剂，如MPL、MDP、CpG寡核苷酸、脂肽、皂苷、dsRNA、小分子免疫增强剂等。
除IL-4R拮抗剂以外，IL-4/IL-13信号传导通路的其他抑制剂(例如抗IL-4抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/抗IL-13双特异性抗体等)，也可用于本文所公开的疫苗方法和组合物。
实施例
举出以下实施例是为了向本发明所属技术领域普通技术人员就如何利用本发明之方法和组合物提供一个完整的公开和说明，并非是为了限制发明人视为其发明的范围。业已作出努力以确保所用数字(例如剂量、体温等)的准确性，但也应考虑到某些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是指重量份数，分子量是指平均分子量，体温是指摄氏度，压力是指大气压或接近大气压。
实施例1：抗人IL-4R的人源抗体的产生
抗hIL-4R人源抗体是按照美国第7,608,693号专利所述而产生的。表1列出了所选的抗IL-4R抗体重链和轻链可变区氨基酸序列对和CDR氨基酸序列的序列标识符，以及相应的抗体名称。
表1
下列诸实施例中使用的示范性IL-4R拮抗剂是抗IL-4R人源抗体，在表1中的名称为H1H098-b(本文中亦称为“mAb1”)。
实施例2：以递增剂量给健康受试者静脉注射和皮下注射单剂抗IL-4R抗体(mAb1)的临床试验
A.试验设计
此项研究是一项在健康受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、序贯、单剂量递增静脉注射(IV)和皮下(SC)注射mAb1的研究。此项研究的主要目的是评估给健康受试者静脉注射和皮下注射mAb1的安全性和耐受性。
从研究开始前第21天至前第3天进行筛选。受试者在试验第1天(基线)被随机分组，以接受长达2小时的研究药物(mAb1或安慰剂)IV或SC输注。受试者在第4、8、11、15、22、29、43、57和85天(研究结束)返回诊所，以接受安全性评估并采血进行临床实验室测试。
共有48名受试者参加了此项研究。安排4组受试者以序贯递增剂量(1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg)接受IV注射，安排2组受试者以序贯递增剂量(150和300mg)接受SC注射。每个剂量组由8名受试者组成(若研究组不扩大)：6名受试者随机接受mAb1，2名受试者随机接受安慰剂。为了优化安全性，静脉注射(IV)第1组(1.0mg/kg)的第一批3名受试者相互间隔至少24小时给药，其余5名受试者在5至7天后给药。在随后的静脉注射(IV)组里，8名受试者中的3名在第1天给药，其余5名受试者在5至7天后给药。皮下注射(SC)第1组(150mg)的所有8名受试者均在同一天给药，皮下注射(SC)随后一组(300mg)的所有8名受试者也均在同一天给药。SC组在IV组结束后给药。
研究纳入标准如下：(1)18岁至65岁，性别不限；(2)体重50公斤至120公斤；(3)对于具有生育能力的女性，筛选(第一次访视)时血清妊娠试验呈阴性，且研究开始前第1天尿妊娠试验呈阴性；(4)愿意在研究期间任何24小时内节制饮酒(标准酒精饮料)至2杯以下。所谓一杯标准酒精饮料相当于12盎司啤酒、5盎司葡萄酒或1.5盎司烈酒；(5)愿意在每次研究访视前24小时内节制饮酒；(6)对于具有生育能力的男性和女性，在整个研究期间愿意采用适当的避孕措施避免怀孕(或避免使其伴侣怀孕)。适当的避孕措施包括：宫内节育器(IUD)；双侧输卵管结扎；输精管结扎；避孕套或隔膜再加避孕海绵、泡沫或凝胶；以及(7)具有返回诊所参加全部访视并完成全部研究相关程序的意愿、承诺和能力。
研究排除标准如下：(1)在筛选(第一次访视)前4周内，开始一套新的例行健身计划，或对于先前的例行健身计划作出重大改变。受试者必须愿意在参与研究期间维持程度相当的健身运动，且在临床试验期间避免进行异常剧烈的健身运动；(2)孕妇或哺乳期女性；(3)伴随重病或重病史，如心脏、肾脏、神经、内分泌、代谢或淋巴***疾病，或对受试者参与此项研究会产生不利影响的任何其他疾病或病况；(4)在筛选过程中观察到任何临床显著的异常；(5)筛选(第一次访视)前60天内因任何原因住院；(6)已知有下列病史：人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、乙型肝炎或丙型肝炎，及/或筛选访视时乙型肝炎表面抗原呈阳性、丙型肝炎抗体呈阳性或HIV血清试验呈阳性；(7)在筛选访视前一年内有滥用毒品或酒精的历史，或毒品或酒精筛检试验呈阳性；(8)对强力霉素或类似化合物有过敏史；(9)在筛选访视前30天内或相关研究药物的至少5个半衰期内(以时间较长者为准)参与评估另一种研究药物或疗法的任何临床研究；(10)以前接触过任何治疗性或研究用生物制剂；(11)依照研究者的意见，将使受试者担风险的任何身体或精神病况；将干扰对研究的参与或干扰对研究结果解释的任何身体或精神病况；(12)QuantiFERON结核菌素(TB)试验呈阳性的受试者；(13)有寄生虫感染史或近期(筛选访视前6个月内)曾去寄生虫疫区旅行；(14)筛选访视前5年内有酒精或毒品滥用史；(15)在筛选(第一次访视)或基线(第2次访视)时尿液毒品筛检结果呈阳性；及/或(16)在筛选前12周内或在研究期间接种活菌/减毒疫苗。
B研究治疗
mAb1药品以冻干粉形式提供，装在20mg玻璃小瓶内供静脉或皮下注射。静脉注射时，在一个单次使用的小瓶中用7.8mL无菌注射用水将mAb1药品复溶成含50mg/mL mAb1的溶液。药剂师或其指定人员抽取所需量的复溶mAb1(取决于受试者的剂量和体重)或安慰剂，与0.9％生理盐水一起注入输液袋供静脉输注。输液约需2小时。
皮下注射时，用2.3mL无菌注射用水将mAb1药品复溶成含150mg/mL mAb1的溶液。药剂师或其指定人员在腹部进行注射；由于吸收率和生物利用度可能不同，不得从四肢给药。若需在同一天内多次注射，则每次需在不同注射部位注射。
测试的mAb1剂量分别为：静脉注射1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg，皮下注射150和300mg。
以与mAb1相同的配方制备与mAb1对应的安慰剂，但不添加抗体。
C.结果与结论
一般而言，mAb1兼有良好的耐受性和安全性。整体不良事件(AE)概况呈现健康人群的特征。与以安慰剂治疗的受试者之不到59％(7/12)的比例相比，以mAb1治疗的受试者中只有不到55％(19/36)出现了一个或多个治疗相关突发不良事件(TEAE)。最常见报告的TEAE是：血肌酸磷酸激酶(CPK)增高、血压升高、鼻咽炎和牙痛。大多数受试者出现的TEAE强度为轻度或中度；只有3名受试者报告了被认为是严重的TEAE。只有1例严重TEAE(血CPK增高)被研究者认为与治疗有关。在研究期间报告了一例严重不良事件(SAE)，但研究者认为与研究药物无关。没有受试者因AE而退出研究，也无死亡病例报告。在研究期间未见其他临床显著的实验室检验结果(血生化、血液学或尿液分析)的报告。所有实验室指标的基线平均值/中位数均未观察到任何趋势。在整个研究期间，体温或脉率从基线的平均值或中位数变化始终未观察到显著趋势。体检结果、心电图或生命体征未观察到临床显著的异常。
此项研究的显著特征是受试者人群中黑人/美国非裔受试者占很高比例(表2)。
表2.治疗组的人口统计学特征
虽然受试者都是健康志愿者，但非裔美国人作为一个群体可能更易患特应性疾病(Caggana etal 1999；Genet.Med.1：267-271)，因此可以认为这一群体适合于基于探索性生物标志物分析的机理证据评估。
关于药代动力学(PK)分析，观察到非线性动力学。当功能性mAb1的浓度高于约30mg/L时，标靶介导的清除途径在IV剂量为8和12mg/kg时似乎已饱和。在9名受试者中观察到低水平的抗药抗体(ADA)滴度。未观察到功能性mAb1浓度的突发性和持久性下降，说明ADA对PK并无重大影响。
实施例3：继健康患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)后两种不同抗IL-4R抗体(mAb1)药品的临床试验
A.试验设计
此项研究为单中心、单剂量、双盲、随机、无安慰剂对照研究，以评估从不同的细胞系和制造过程产生的两种不同的抗IL-4R mAb(mAb1)药品之皮下注射的安全性和药代动力学特性。药品以150mg/mL 2mL剂型提供，以皮下注射300mg(2mL)的方式施予两个平行组(每组15名受试者)共30名健康成人。研究对象包括30名受试者，其中男性22名(73.3％)，女性8名(26.7％)，年龄为19至45岁，体重为54.8至94.3公斤。
mAb1血清浓度用于确定以下PK参数：最大血清浓度(Cmax)，从时间0到实时(对应于量化下限之上的最终浓度，(tlast(AUClast))区间内血清浓度-时间曲线下的面积，以及从时间0外推至无限的血清浓度-时间曲线下的面积(AUC)。还测量了最大血清浓度达峰时间(tmax)和终末半衰期(t1/2z)。
B.评估标准和方法
通过衡量不良事件对安全性进行了评估，包括直至用药后两个月的治疗相关不良事件(TEAE)、临床实验室评估(生化、血液学、尿液分析)、生命体征、自动记录的心电图(ECG)、抗mAb1抗体(阴性或滴度值)，以及局部耐受性评估(包括使用“视觉类比量表”[VAS；100mm无刻度线]评估注射部位疼痛、红斑[注射部位，直径mm]，以及水肿[注射部位，直径mm])。
特别受关注不良事件(AESI)是那些引起科学和医疗方面关注的AE(无论是否严重)，它们需要如方案所述进行特殊监控、备案和管理。以下AE被定义为AESI：超敏/过敏反应：需要立即治疗的过敏性反应或急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平上升≥2倍正常范围上限、QTc≥500ms、怀孕或药物过量。
在研究前1天(给药前)和第2天(即用药后24小时)以及第57天采集血样做血液学和生化评估，并在第8、15、22、29、36、43和50天做仅限于肝功能的生化评估。
在第1天和第15、29和57天采集血样，以测定抗mAb1抗体的血清浓度。
分别于第1天用药前、用药后2分钟、2小时、6小时和12小时，以及mAb1给药后第2天(即用药后24小时)、第3天、第4天和第8天进行局部耐受性评估。
分别于第1天用药前和用药后12小时，以及mAb1给药后第2、3、4、8、11、15、22、29、36、43、50和57天采集血样，进行药代动力学和药物遗传学分析。采用已验证的酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定功能性mAb1的血清浓度，定量下限(LLOQ)为78ng/mL。
于基线(第1天用药前)采集样本，进行可选的药物遗传学分析。
采用描述性统计(平均值、几何平均值、中位数、标准差(SD)、变异系数(CV)、最小值和最大值)，按照治疗组对血清功能性mAb1的药代动力学参数予以总结。对于对数转换的Cmax、AUClast和AUC，采用线性固定效应模型以性别和治疗为固定效应、以体重作为协变量评估了研究治疗/对照治疗的效应比率。对于Cmax、AUClast和AUC，提供了治疗效应比率的估计值和90％置信区间(CI)。
安全性评价基于对个别数值和描述性统计值的审查。使用“国际通用医学术语辞典”(MedDRA)第15.0版编码所有AE，按照主要***器官类别、首选术语和治疗组，对治疗相关不良事件(TEAE)的频率进行分类和列表(数目和百分比)。临床实验室数据、生命体征和心电图数值的潜在临床显著异常(PCSA；按照2009年9月14日第2.0版定义)以及临床实验室数据正常范围外的数值，按照治疗组予以标记和总结。
按照治疗组、受试者和访视，将抗mAb1抗体结果列为阴性或列出滴度值(如果确认检测结果为阳性)。按照治疗组，根据抗药抗体(ADA)呈阴性或阳性反应的受试者人数(人数和百分比)归纳数据。
按照治疗组，提供了每个预定时间点疼痛VAS、红斑直径和水肿直径的描述性统计值(平均值、SD、最小值、中位数和最大值)。按照治疗组将上述每一个测量指标以时间平均值(从研究药物给药至第8天[含第8天]评估)和峰值(采用给药后评估)进一步总结。
C.药代动力学结果
表3.血清功能性mAb1的PK参数的平均值±SD(几何平均值)[CV％]
a中位数(最小值–最大值)，b N＝13，因为无法确定2名受试者的终末对数-线性期，c N＝11，因为2名受试者退出研究。
表4.治疗效应比率之点估计值及90％置信区间
药品A：A组(试验)，150 mg/mL(药品1)x 2.0 mL(300 mg mAb1)；
药品B：B组(对照)，150 mg/mL(药品2)x 2.0 mL(300 mg mAb1)。
这些估计值系基于线性固定效应模型，以性别、体重和治疗作为固定项而得出。
D.安全性结果
接受药品A(试验药品)的15名受试者中有12名(80.0％)出现了TEAE，而接受药品B(对照药品)的15名受试者中有8名(53.3％)出现了TEAE。明显的治疗失衡仅出现在某些主要***器官分类，而且似乎是由与研究药品(IMP)无关的事件引起，因为往往会发现另一个原因。在研究期间报告了两名受试者出现的四个严重不良事件(SAE)。
药品1治疗组一名23岁的男性受试者出现了“二型单纯疱疹病毒感染”，其症状是用药后第4天开始出现视力模糊、发汗、发烧和头痛，随后是舌头肿胀(用药后第6天)，以及咳嗽、胸闷及两侧小腿肌肉痉挛(用药后第7天)。在此事件过程中，该受试者多次去急诊室接受多种治疗，包括(3次IV注射)、强的松(9天)、(一次IV注射)及(5天)。值得注意的是，该受试者于用药前3个月在舌头上穿了一根舌钉。用药后19天所有症状均消退。在用药后第10天进行的初次二型单纯疱疹病毒(HSV)IgG滴度测定呈阴性，用药7周后重新评估时转为阳性。这一SAE事件被研究者和公司判断为与IMP有关。用药后4周多后，该受试者被确诊为左侧“贝尔氏麻痹症”，研究者认为这是二型单纯疱疹病毒感染继发的结果。用强的松(6天)和阿昔洛韦(10天)处理了此事件。由于HSV II感染急性期状反复多次类固醇给药，研究者认为这一SAE事件与IMP无关，反复多次类固醇给药被认为是导致这一SAE的另一种解释。公司认为，不能排除与IMP的因果关系。两例事件在研究结束时都在恢复之中。该受试者在研究期间任何时候均未产生ADA。
药品A治疗组的一名22岁男性受试者出现了“ALT水平上升”(ALT高达正常范围上限的11.4倍)和“横纹肌溶解症”(血肌酸磷酸激酶高达正常范围上限的392倍)，这两种症状均在给药7周后通过常规实验室检验发现。这些事件发生于体力活动(包括游泳、俯卧撑、引体向上、仰卧起坐及其他耐力型健身运动；受试者是一名救生员)和三头肌受伤(非严重不良事件[NSAE])之后。该受试者入院接受补液治疗。排除了肝功能上升检验结果是因肝脏而引起的可能，经判断ALT水平上升(以及天冬氨酸转氨酶[AST]水平上升，高达正常范围上限的50.5倍)与横纹肌溶解症有关。在事件发生过程中，肌酐和肾小球功能仍保持在正常范围内。这两个事件均在3周内消退。研究者认为这两个SAE均与IMP无关。此受试者还产生了ADA，分别于第29天(滴度值＝120)和第58天研究结束访视(EOSV，滴度值＝30)时检测出阳性滴度。
除了ALT水平上升外，在研究期间未观察到其他AESI。
四名受试者在研究期间出现了感染。除了上述单纯疱疹病毒感染外，在用药后第54天、第7天和第1天还分别观察到轻度上呼吸道感染、咽炎和鼻窦炎(各1例)等病例。在用C1P2治疗的受试者中观察到后三种事件。
在12名受试者中出现了15例注射部位反应：红斑(8名受试者中有8例，每组4例)、疼痛(3例，用C2P1治疗者2例，用C1P2治疗者1例)、结节(2例，每组1例)、血肿(用C1P2治疗者1例)，以及瘙痒(用C2P1治疗者1例)。全部都为轻度，在注射后24小时内消退。
除了用C2P1治疗的2名受试者的2例瘙痒(不在注射部位)和3例头痛(在1例用C2P1治疗和2例用C1P2治疗的受试者中)外，在各治疗组中均未观察到多于1名受试者的其他TEAE。
除了上述实验室检验结果异常外，其他实验室检验结果的上升未高于预定的PCSA阈值。
在完成研究的27名受试者中有6名(22.22％)抗mAb1抗体呈阳性(未完成研究的受试者中没有测出任何ADA)。在ADA滴度呈阳性的6名受试者中，有4名用C2P1治疗，2名用C1P2治疗。在ADA的产生与TEAE之间未观察到关联性。
E.特别的局部耐受性评估
在疼痛VAS上，C2P1和C1P2治疗组的平均峰值分别为4.4和4.2mm(100mm量表)，两组的中位数均为2.0mm。每组15名受试者中均有5名“无疼痛”(峰值为0mm)。在C2P1和C1P2治疗组中，最高测量值分别为17mm和18mm，一般是用药后2分钟(用药后2分钟至12小时)观察到。
在C2P1和C1P2治疗组中，测量的红斑直径平均峰值分别为12.5mm和10.9mm。每组15名受试者中有9名在任何时候均无红斑。两组中所见最大值均为40mm，除一名受试者其最大值(3mm)是在用药后48小时观察到，其余均在用药后2分钟观察到。在C2P1和C1P2治疗组中，测量的水肿直径平均峰值分别为1.1mm和0mm。C2P1治疗组15名受试者中有13名受试者，C1P2治疗组15名受试者中有15名受试者，在任何时候均无水肿。C2P1治疗组有两名受试者其最大值分别为15mm和1mm，是在用药后2小时观察到的。
F.结论
在将单剂300mg mAb1给健康受试者皮下注射后，两种试验药品的功能性mAb1血清浓度是相似的。对应于Cmax、AUClast及AUC的置信区间为90％的治疗效应比率(DP1/DP2)几何平均值分别为1.10(0.89至1.35)、0.90(0.71至1.16)和1.05(0.86至1.29)。
一般而言，mAb1的耐受性良好。一名用DP1治疗的受试者出现了一起先后罹患“二型单纯疱疹病毒感染”和“贝尔氏麻痹症”的严重不良事件。
没有临床重要的局部耐受性问题，且在各治疗组之间局部耐受性参数(即疼痛、红斑和水肿)无明显差异。
最常见的TEAE是注射部位红斑(30名受试者中有8例)，且在两个治疗组中观察到相同的发生率(每组15名受试者中有4例[26.7％])。
总之，在将单剂300mg mAb1给健康受试者皮下注射后，在两种不同药品的PK参数、安全性和局部耐受性方面，未发现临床重要的差异。
实施例4：在健康日本成年男性受试者中进行的剂量递升单剂皮下注射抗IL-4R抗体的安全性、耐受性和药代动力学的临床试验
A.试验设计
此项研究是一项在健康日本成年男性受试者中以递升剂量单剂皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)的随机、双盲、安慰剂对照研究。其主要目的是在健康日本男性受试者中以递升剂量单剂皮下注射mAb1之后，评估其安全性和耐受性。其次要目的是评估在健康日本男性受试者中以递升剂量皮下注射mAb1的药代动力学、免疫原性和探索性药效动力学。
mAb1衍生自细胞系2，并以小瓶装浓度为75mg/mL或150mg/mL的液体剂型提供。在第1天以递升的单一剂量75、150、300和600mg皮下注射mAb1(注射75mg和150mg各一次；注射300mg各2次；注射600mg各4次)。对每个受试者的观察期约为11周(包括用药前第2天至21天的筛选期、在诊所的5天[从研究开始前1天至研究第4天，其中包括1天治疗]，以及用药后直至第57天的门诊随访)。
B.评估标准
安全性：不良事件(AE)、体检、临床实验室评估(血液学、生化、尿液分析)、生命体征(仰卧和直立位血压和心率、体温)、12导联心电图(ECG)，以及抗mAb1抗体。
药代动力学：以下血清功能性mAb1药代动力学参数是用非隔室分析计算的-观察到的最大血清浓度(Cmax)、最大血清浓度达峰时间(tmax)、剂量标准化Cmax(Cmax/剂量)、从时间0到实时(对应于量化下限之上的最终浓度、tlast(AUClast))区间内血清浓度-时间曲线下的面积、剂量标准化AUClast(AUClast/剂量)、从时间0外推至无限的血清浓度-时间曲线下的面积(AUC)、稳态下表观分布体积(Vss/F)、表观全身清除率(CL/F)、平均停留时间(MRT)和终末半衰期(t1/2z)。
药效动力学(PD)：mAb1对于总IgE和TARC的药效动力学效应。
用于PK评估的血样是在用药前(第1天)和mAb1给药后第1、2、4、8、11、15、18、22、25、29、36、43、50以及57天(第15至25天±1天；第29至57天±2天)采集的。采用已验证的ELISA法测定mAb1的血清浓度，定量下限(LLOQ)为78ng/mL(0.078mg/mL)。用于PD评估的血样是在用药前(研究开始前1天和研究第1天)、然后在mAb1给药后第8、15、22、29、43以及57天(第15至25天±1天；第29至57天±2天)采集的。对于总IgE和TARC的血清筛选是用一种已验证的方法确定的。
C.统计方法
安全性评价基于对个别数值和描述性统计值的审查。使用MedDRA第15.1版编码所有不良事件，按照主要***器官类别、首选术语和治疗组对治疗相关不良事件(TEAE)的频率进行分类和列表(数目和百分比)。临床实验室数据、生命体征和心电图数据的潜在临床显著异常及临床实验室数据正常范围外的数值，按照治疗组予以标记和总结。此外，以描述性统计学对生命体征、心电图以及有限的实验室指标的原始数据和从基线的变化予以总结。
采用描述性统计学(平均值、几何平均值、平均值标准误差(SEM)、中位数、标准差(SD)、变异系数(CV)、最小值和最大值)，总结了每个剂量组的血清功能性mAb1的药代动力学参数。剂量比例是采用一种Cmax、AUClast和AUC的效力模型评估的。剂量对t1/2z的效应是用一种线性固定效应模型评估的。tmax值的分布以柱状图表示。采用描述性统计学，总结了每个剂量组的mAb1PD生物标志物(总IgE和TARC：CCL17)。
D.安全性结果
中位体重为65.1kg的健康日本成年男性受试者，对于剂量最高达600mg的mAb1单剂皮下注射耐受性良好。在研究期间未见严重TEAE或提前退出的报告。在用药后长达57天的观察期间，在32名受试者中共报告了如下3例TEAE：安慰剂组受试者8名受试者中1例(流感)，150mg剂量组6名受试者中1例(流感)，以及600mg剂量组16名受试者中的1例(直立性低血压)。
在注射部位的注射体积直至2.0mL×4个部位(600mg)时，仍无局部皮肤反应或不适。
32名受试者中有5例抗mAb1抗体(ADA)呈阳性，为低滴度水平(75mg剂量组1例，150mg剂量组2例，300mg剂量组1例，600mg剂量组1例)。在基线和安慰剂组所有受试者中，均检测不到ADA。ADA阳性受试者均未出现任何TEAE。
在mAb1治疗组的血液学和生化分析值中发现的PCSA很少，未发现任何剂量与发生率之间的关系。尤其是，未观察到肝酶的变化。生命体征或心电图的PCSA很少，且与剂量无关。在研究期间无任何受试者出现QTcB间期延长(>450ms)，且未观察到从基线的变化超过60ms。
E.药代动力学结果
单剂皮下注射后功能性mAb1的平均(SD)血清浓度-时间曲线如图1所示。用mAb1治疗的所有受试者的血清功能性mAb1的药代动力学参数总结于表5中。
表5：血清mAb1的PK参数之平均值±SD(几何平均值)[CV％]
a中位数(最小值–最大值)；bN＝4，因为无法确定2名受试者的终末对数-线性期
所有剂量mAb1的中位tmax均为7天。平均终末清除半衰期(t1/2z)呈剂量依赖性(p<0.01)，范围为2.77天(75mg)至8.77天(600mg)。剂量从75mg至600mg增加8倍，导致了几何平均Cmax、AUClast和AUC分别增加13.1倍、30.4倍和24.2倍。
F.药效动力学结果
治疗组的IgE血清浓度和TARC血清浓度值变化很大。关于IgE血清浓度(从基线的百分比变化)，当以75mg和150mg的剂量单剂皮下注射时，随着时间的推移，未观察到与药物相关的效应。当剂量为300mg和600mg时，治疗后IgE血清浓度有下降趋势。观察到了治疗对于TARC的效应。与安慰剂对比，75mg和600mg之间的单剂皮下注射剂量导致TARC血清浓度下降。更持久的下降与剂量增加相关。
G.结论
健康日本男性受试者对于剂量最高达600mg的mAb1单剂皮下注射耐受性良好。在研究期间未见严重TEAE或提前退出的报告。在32名受试者中共见3例TEAE报告。在注射部位的注射体积直至2.0mL×4个部位(600mg)时，仍无局部皮肤反应或不适。总体而言，所报告的TEAE和实验室数据、生命体征以及ECG评估，均未提示与剂量相关的效应。
在给健康日本成年男性单剂注射之后，mAb1以中位tmax为7天的速度吸收，且按照剂量依赖性平均终末清除半衰期(t1/2z)清除，范围从2.77天(75mg)至8.77天(600mg)。功能性mAb1的平均血清浓度以超出剂量比例的方式上升，剂量从75mg至600mg增加8倍，导致了几何平均Cmax、AUClast和AUC分别增加13.1倍、30.4倍和24.2倍。
观察到了一种药效动力学效应。用mAb1治疗后TARC血清浓度下降。更持久的下降与剂量增加相关。在32名受试者中有5例检测到低水平的ADA滴度。在基线和安慰剂组所有受试者中，均检测不到ADA。ADA阳性受试者均未出现任何TEAE。
实施例5：评估注射速率对于健康志愿者接受皮下注射mAb1的安全性和耐受性之影响的临床试验A.概述与试验设计
进行这项研究是为了支持供mAb1给药的大容量注射装置的开发。此项研究对比评估了近似于两种不同皮下(SC)给药装置的相应属性的两种不同注射速率：一种代表自动注射器的快速注射，一种代表微量注射器的慢速注射。此项研究的主要目的是对比评估以2种不同速率给正常健康志愿者皮下注射单剂300mg/2mL mAb1时的安全性和耐受性。此项研究的次要目的是：比较以2种不同速率给两组不同的正常健康志愿者皮下注射单剂300mg/2mL mAb1时的药代动力学(PK)特性；以及对比评估以2种不同速率给正常健康志愿者皮下注射单剂300mg/2mL mAb1时的免疫原性。
这是一项对于以2种不同注射速率皮下注射mAb1时的安全性、耐受性、PK和免疫原性的开放、随机、平行组及单剂量研究。此项研究是随机的，以避免在分配受试者进入研究治疗组时可能出现的任何偏倚，并在可能影响结果的基线变量方面尽量减少治疗组之间的***性差异。由于注射方法及持续时间不能有效地遮盲，故此项研究是开放性的。在美国一家研究中心招募并随机分配了36名受试者(每个治疗组18名)。此项研究的样本数系根据经验选择。未采用基于主要重点的样本数或检验效力计算。然而据估计，每组18名受试者的样本数将产生80％的检验效力，以检测2组之间在疼痛VAS量表上20分的差异，假设在0.05显著性水平用双侧检验的常见标准差为疼痛VAS量表上的20.8分。
在研究开始前第14天至第2天，对受试者进行筛选。在研究开始前1天，受试者进入诊所以参加培训并熟悉注射步骤，并被随机分入第1组(快速注射)或第2组(慢速注射)。
·第1组(快速注射)：受试者通过手动皮下注射接受研究药物，注射时间为30秒钟。
·第2组(慢速注射)：受试者通过一套与注射泵连接的皮下输注装置接受研究药物，其程控
输注量为2mL，注射时间为10min。
在研究开始前1天，所有受试者都接受了模拟注射，在此过程中该SC输注装置短暂地与皮肤相连。此过程包括***一根27G 6-mm针头，留在原处约10-15秒，然后拔出。受试者评价其与该模拟注射过程每一步骤相关的疼痛/不适，如下所示：
针头***和拔出后，受试者立即(10秒内)评价其与该模拟注射过程每一步骤相关的疼痛/不适。
总体评估(GA)：针头拔出后1分钟，受试者被要求根据回忆提供GA，并评价在整个过程中经历的疼痛/不适。
比较评估(CA)：针头拔出后约1分钟(紧随GA之后)，除了视觉类比量表(VAS)外，受
试者还将经历的总体疼痛/不适与其熟悉的经历，如蜂蜇或打流感预防针相比而提供CA。
第1天，所有受试者都接受300mg/2mL mAb1，并按照图2中的图示完成VAS评估。
对所有受试者(第1组和第2组)的注射部位反应(ISR)情况，如红斑、水肿、硬结、触痛、瘙痒的发生率、范围和严重程度等，都进行了监控。在注射完毕1、2、4和8小时后，以及每次随访时，都要评估红斑、水肿、硬结的范围(最大直径，mm)以及红斑和水肿的严重程度，直至研究结束，或直至经连续2次评估，基于所评估的所有参数，注射部位看起来已恢复正常时。受试者还被要求使用VAS对存在的任何皮肤瘙痒(发痒)和触痛(触诊时的疼痛)予以评价。
受试者于第2天离开诊所。受试者于第4、8、11、15、22、29、36、43、50、57及64天(研究结束)返回诊所接受门诊随访。第8、11和15天的门诊访视可以在+/-1天的时间范围内进行。从第22天至第64天的访视可以在+/-2天的时间范围内进行。每名受试者的总观察期为9周，从第1天给药后开始。
B.分析变量与统计方法
归纳了如下人口统计学和基线特征变量：筛选时的年龄(岁)、性别、民族、种族、基线体重(kg)、身高(m)、BMI(kg/m2)，以及疼痛/不适VAS。主要变量包括以下安全性和耐受性测量指标：(i)直至第64天(研究结束)，治疗相关不良事件(TEAE)的发生率和严重程度；直至第64天，ISR的发生率、范围、严重程度和持续时间；(ii)与注射过程相关的整体疼痛/不适(GA)；(ii i)分别在针头***时、研究药物注射时以及针头拔出时的疼痛/不适；(iv)随着时间推移残留的疼痛/不适：在研究药物给药后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和8小时，以及随后的研究访视时存在的疼痛/不适。
对所有受试者(第1组和第2组)的注射部位反应(ISR)情况，如红斑、水肿、硬结、触痛、瘙痒的发生率、范围和严重程度等，都进行了监控。对红斑、水肿和硬结的范围(最大直径，mm)进行了评估。此外，在注射完毕后1、2、4和8小时，以及每次随访访视时，都要采用标准的0-4级皮肤耐受性量表(德莱兹试验)定性评估红斑和水肿的严重程度，直至研究结束，或直至经连续2次评估，基于所评估的所有参数，注射部位看起来已恢复正常时。
以下量表用于评定红斑和水肿的严重程度：
红斑：
0＝无红斑
1＝非常轻微的红斑(几乎难以察觉)
2＝界限分明的红斑
3＝中度至重度红斑
4＝重度红斑(甜菜样发红)至轻微焦痂形成(深度损伤)
水肿：
0＝无水肿
1＝非常轻微的水肿(几乎难以察觉)
2＝轻度水肿(边界分明)
3＝中度水肿(***>1mm)
4＝重度水肿(***>1mm，并超出曝露面积)
VAS是一种连续评分量表(0-100mm)，患者用来评定其与研究药物注射相关的疼痛/不适。VAS从左边的“无疼痛/不适”直至右边的“可能的最严重疼痛/不适”。同样的量表也用来量化注射部位的发痒和触痛，作为ISR的一部分予以评估。
根据体检、生命体征、心电图(ECG)和临床实验室评估，评估了mAb1的安全性和耐受性。要求受试者从签署知情同意书起直至第64天研究访视结束，监测和报告出现的所有不良事件(AE)。不良事件、严重不良事件以及治疗相关不良事件，已在本文其他部分定义。
从基线开始的每次访视都要收集血样以供PK分析(第1天，用药前和用药后[在注射结束和用药后1、2、4、8和12小时])。在第1天(用药前)、第29天和第64天(研究结束)收集血样，以供抗mAb1抗体水平分析。
对于连续变量，描述性统计包括以下内容：纳入计算的患者人数(n)、平均值、中位数、标准差、最小值和最大值。对于分类数据或有序数据，显示了每个类别的频率和百分比。
C.结果
注射时的疼痛和残留的疼痛：两种注射方式-快速与慢速-都可以较好地耐受，且注射时疼痛程度较低。对于两种方式，疼痛程度都在注射开始后约15-30秒达到顶峰。在0-100mm VAS表上，平均峰值疼痛程度低于15mm。平均疼痛评分，包括总体评估(注射后1分钟时回忆的总体疼痛)，以及随着时间的推移残留的疼痛，在快速注射和慢速注射之间相当；所观察到的差异没有临床意义(即在0-100VAS量表上Δ<10)。与接受快速注射的受试者相比，较多的接受慢速注射的受试者报告疼痛程度很低或没有疼痛(VAS<5mm)。总体而言，似乎是慢速注射组的注射疼痛情况略好，但这两种注射方式之间的差异并没有显著性。
注射部位反应：总体而言，两个研究组的ISR发生率相似(快速注射89％，慢速注射94％)。然而，客观ISR结果(红斑和/或硬结)在慢速注射组(83％)的发生率比快速注射组(44％)高，尤其是注射部位红斑(两组分别是61％和11％)。主观ISR包括注射部位的触痛和瘙痒，快速注射(72％)的ISR发生率比慢速注射(56％)稍高，尤其是注射部位的触痛(两组分别是72％与39％)。观察到ISR可于注射后1小时到几天发生。ISR消退的时间从发生后1小时到几天都有所报告。总体而言，似乎是快速注射组的ISR情况略好，但这两种注射方式之间的差异并没有显著性。
不良事件：在治疗相关不良事件的数目和发生率方面，缓慢注射组(15名受试者报告了35件TEAE)高于快速注射组(11名受试者报告了19件TEAE)。大多数TEAE是基于研究者的临床相关性评估而作为不良事件报告的ISR。没有导致终止参加研究的TEAE。有3例严重TEAE涉及一名受试者，与研究药物或注射方式无关。总体而言，似乎是快速注射组的不良事件情况略好，主要是由于ISR也作为不良事件报告。
D.结论
本研究达到了方案规定的主要目标和次要目标。当以快速或慢速注射方式给药时，mAb1安全且耐受性良好。研究结果并未提供两种注射方式之间的明显区别。
实施例6：以序贯递增重复剂量给中度至重度特应性皮炎患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)的临床试验
A.试验设计
此项研究是给中度至重度外源性特应性皮炎(AD)患者皮下注射mAb1的1b期、随机、双盲、安慰剂对照、序贯递增、重复剂量的研究。30名患者被随机分入研究组(安慰剂组6名，75mg、150mg和300mg剂量组各8名)。28名患者接受了全部治疗。治疗期为4周；治疗期结束后有8周的随访期。患者以4：1的比例被随机分配接受mAb1或安慰剂，分别分入3个递增剂量组(75、150、300mg mAb1)。试验的主要目的是评估安全性和耐受性，PK则是次要目的。探索性目的包括疗效和生物标志物终点。探索性疗效变量包括：(i)直至第4周和每次研究访视时IGA评分达到0或1的患者比例；(ii)BSA、EASI和5-D瘙痒评分从基线起至每次访视时的变化和百分比变化；以及(ii i)每周NRS评分从基线的变化。
B.疗效变量
疗效变量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分和瘙痒NRS评分已在本文其他部分叙述(参阅例如实施例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD评分在每次门诊访视时评估。患者在以下访视时接受5-D瘙痒评估：筛选、第1天/基线(用药前)、第15、29、43、57、71及85天(研究结束)或提前终止时。患者使用IVRS记录其瘙痒NRS评分，每日两次，直至最后一次研究访视。
疗效变量基线被定义为随机分配当天或之前的最后一个非缺失值。对于在其随机分配当天或之前没有测定值的患者，首剂药物注射当天或之前的最后一个非缺失值将被用作基线。
C.统计方法
关于安全性和探索性疗效变量的总结是按照剂量组和总体而产生的。安全性和耐受性的总结是基于安全性分析集(SAF)进行的。安全性分析是基于报告的不良事件(AE)、临床实验室评估、生命体征以及12导联心电图。
所有分类变量均采用费雪精准检验(Fisher exact test)，以所报告的标称p值和置信区间予以分析。
所有连续变量均以协方差分析法(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)进行分析。除非另有说明，对于从基线变化的评估和连续测量指标置信区间的设立是基于ANCOVA模型，其中治疗为主要因素，基线值为协变量。提供了两治疗组之间从基线起调整后平均变化之差异的点估计值和95％CI。由于此项研究的样本数较小，出于描述性目的，提供了探索性疗效变量检验的p值。缺失值以末次观测值结转法(LOCF)填补。
D.患者安排
安慰剂组的患者是最年轻的，而且安慰剂组33％的患者是西班牙裔或拉丁裔，而治疗组所有患者均是非西班牙裔。表6归纳了患者人群的人口统计学特征。
表6：人口统计学特征总结
表7归纳了患者人群的基线疾病特征
表7：基线疾病特征
研究参与者的平均基线IGA、EASI、BSA及瘙痒NRS评分分别为约3.8、28.2、48.5和6.4。
E.结果
在此项研究中，给中度至重度AD患者皮下注射mAb1安全且耐受性良好。所记录的唯一一例严重不良事件涉及150mg剂量组的一名患者，该患者被诊断为运动相关CPK升高。无死亡病例报告。所治疗的患者中有25名或83％报告了至少一个治疗相关不良事件(TEAE)。治疗组中最常见的TEAE是感染和寄生虫感染(n＝7[29％]，相对于安慰剂组的1例[17％])，以及mAb1治疗组患者的头痛(n＝3[13％]，相对于安慰剂组的1例[17％])。
从研究获得的基线和探索性疗效结果归纳于图3-14中。施用mAb1并未引起任何探索性AD终点的显著改善。这可能是由于样本数较小以及安慰剂组患者比活性药物治疗组患者的病情较轻和年龄较小的事实。
实施例7：给中度至重度特应性皮炎患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)的临床试验
A.试验设计
此项研究是一项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照、序贯递增、重复剂量研究，以评估给中度至重度特应性皮炎成年患者皮下注射抗IL-4R mAb(本文称为“mAb1”)的安全性和药代动力学特性。中度至重度AD患者的“湿疹面积与严重性指数”(EASI)≥12且至少涉及10％的体表面积。治疗期为4周；治疗期结束后有8周的随访期。患者在基线前至少1周停用局部药剂(如吡美莫司、他克莫司及局部皮质类固醇)。口服皮质类固醇和免疫抑制剂(如环孢素、吗替麦考酚酯、IFNγ)从基线前≥4周也被禁止。
患者以3：1的比例被随机分配接受mAb1或安慰剂，分别分入两个递增剂量组(150或300mg)。此项研究包括筛选期(研究开始前第14天至第3天)、治疗期(第1天至第29天)(不允许使用局部类固醇)，以及随访期(第29天至第85天)(允许使用局部类固醇)。在治疗期间，患者于第1、4、8、15、22、25和29天(第4周)至少每周一次到诊所接受安全性、实验室检验和临床效果评估。患者于第1、8、15和22天分别接受一剂研究药物。每次接受研究药物后，患者在研究中心监测2小时。治疗期结束研究访视是在第29天(第4周)。在随访期间，患者于第36、43、50、57、64、71和85天(研究结束访视)到诊所接受随访评估。
B.疗效变量
在此项研究中测量的探索性疗效变量包括：(1)直至第4周和每次研究访视时研究者总体评估(IGA)评分达到0或1的患者比例；(2)特应性皮炎涉及的体表面积(BSA)、湿疹面积和严重程度指数(EASI)、SCORAD和5-D瘙痒评分从基线起至每次访视时的变化和百分比变化；(3)每周瘙痒数字评定量表(NRS)评分从基线的变化。(4)直至第4周循环嗜酸性粒细胞、TARC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3以及总IgE从基线的变化；(5)直至第12周循环嗜酸性粒细胞、TARC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3以及总IgE从基线的变化；以及(6)直至第4周循环嗜酸性粒细胞、TARC、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、PhadiatopTM试验结果以及总IgE相关反应从基线的变化。疗效变量基线被定义为随机分配当天或之前的最后一个非缺失值。对于在随机分配当天或之前没有测定值的患者，首剂药物注射当天或之前的最后一个非缺失值将被用作基线。
研究者总体评估(IGA)：IGA是一种评估量表，基于一个从0(无)至5(非常严重)的6分量表，用于在临床研究中确定AD的严重程度和对治疗的临床反应。IGA评分在每次门诊访视时评估。
特应性皮炎涉及之体表面积(BSA)：受AD影响的BSA是针对身体每个主要部分(头部、躯干、上肢和下肢)进行评估，且作为身体每个部分的总百分比予以报告。患者在以下访视时进行BSA评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、36、43、57、71和85天(研究结束)或提前终止时。
湿疹面积与严重性指数(EASI)：EASI是一种用于临床实践和临床试验的已验证的测量指标，用于评估AD的严重程度和范围(Hanifin et al 2001,Exp.Dermetol.10：11-18)。EASI评分的计算是基于医师对各种症状的评估[红斑(E)、硬结/丘疹(I)、表皮脱落(X)和苔藓化(L)]，其中每种症状的评分为0＝无，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，还基于面积评分[基于受影响的％(BSA)]，其中0＝0％BSA，1＝1-9％BSA，2＝10-29％BSA，3＝30-49％BSA，4＝50-69％BSA，5＝70-89％BSA，6＝90-100％BSA。
对于身体每个主要部分(头部、上肢、躯干和下肢)，EASI评分＝(E+I+X+L)x面积评分。EASI总分是各部分EASI评分的加权总分，使用权重10％＝头部，20％＝上肢，30％＝躯干，40％＝下肢。可能的最低EASI评分为0，可能的最高EASI评分是72，其中较高的评分表示特应性皮炎严重程度增加。达到EASI 50(EASI评分出现50％或更大的改善)被皮肤病研究者认为是临床显著的改善，可作为终点使用。
患者在以下访视时接受EASI评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、36、43、57、71和85天(研究结束)或提前终止时。
SCORAD：SCORAD是一种用于临床实践和临床试验的已验证的工具，它的开发是为了标准化AD范围和严重程度的评估(Dermatology 1993,186：23-31)。AD的范围是作为每个指定身体面积的百分比予以评定并以所有面积的总和予以报告，最高评分为100％(在整体SCORAD计算中指定为“A”)。AD的6种特殊症状(红斑、水肿/丘疹、表皮脱落、苔藓化、渗液/结痂和干燥)的严重程度是用以下量表评估的：无(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3)(最高总分为18分，在整体SCORAD计算中指定为“B”)。瘙痒和失眠的主观评估由患者或其亲属在视觉类比量表(VAS)上按照症状记录，其中0表示没有瘙痒(或失眠)，10是可想像的最严重瘙痒(或失眠)，最高的可能分数为20。在整体SCORAD计算中该指标被指定为“C”。SCORAD的计算公式为A/5+7B/2+C。SCORAD最高评分是103。
患者在以下访视时接受SCORAD评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、36、43、57、71和85天(研究结束)或提前终止时。
5-D瘙痒评分：5-D瘙痒量表是一种包含5个问题的工具，用于在临床研究中评估基础瘙痒情况的5种量度：程度、持续时间、趋势、失能以及分布(Elman et.al.2010,Brit.J.Dermatol.162：587-593)。患者评价前两周中症状是否“存在”或在一个1至5分的量表上评定，其中5分表示在程度、持续时间、趋势和失能等每个问题中受影响最严重。单项评分(持续时间、程度和趋势)等于答复选项下所指出的数值(范围1-5)。
失能部分包括四项，评估瘙痒对日常活动的影响：睡眠、休闲/社交活动、家务/杂务以及工作/上学。失能部分的评分是取四项中任何一项最高的评分。
对于分布部分，记录了受影响身体部位的数目(可能的总和是0-16)，并将该总和分为五个评分区间：总和为0-2＝1分，总和为3-5＝2分，总和为6-10＝3分，总和为11-13＝4分，总和为14-16＝5分。
五个部分中每一部分的评分都是分别得出，然后加在一起得到5-D总评分。5-D评分可能介于5(无瘙痒)和25(最严重的瘙痒)之间。
患者在以下访视时接受5-D瘙痒评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、43、57、71和85天(研究结束)或提前终止时。
瘙痒数字评定量表(NRS)：瘙痒NRS是一种只有一个问题的评估工具，用来评估过去12小时内患者因AD引起的最严重发痒。从筛选访视当晚起，患者每天两次给IVRS打电话，并回答以下问题：“在0-10的量表上，0为“不痒”，10为“可想像的最严重发痒”，“您如何评估过去12小时内您所经历的最严重发痒程度？”患者接到指示，用IVRS记录其在筛选访视时的瘙痒NRS评分，并在每次后续诊所访视时都会被问及依从性情况。患者每天两次填写此评定量表，直至最后一次研究访视。
基线NRS被定义为筛选访视后和基线访视前报告的所有NRS之平均值。对于基线后NRS，平均每周NRS以当周内每天报告的NRS的平均值计算(按比例计算的平均值)。
C.安全性评估
在整个研究期间，始终通过监测不良事件和严重不良事件对安全性进行评估。
不良事件(AE)是指在接受医药产品后受试者或临床研究受试者发生的任何不良医疗事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的体征(包括异常实验室结果)、症状或在时间上与医药产品的使用相关的疾病，无论是否认为与医药(研究)产品有关。AE还包括：在时间上与研究药物的使用相关的原有疾病的任何恶化(即在频率和/或强度方面任何临床显著的变化)；研究者认为是临床显著的实验室异常检查结果；以及任何不良医疗事件。
严重不良事件(SAE)是在使用任何剂量时导致死亡的、威胁生命的、需要住院治疗或延长住院时间的、导致迁延或严重失能/行为能力丧失的任何不良医疗事件；也可以是先天性异常/先天性缺陷，或重大医疗事件。
此外，在整个研究过程中测量了实验室安全变量、生命体征变量、12导联心电图(ECG)变量和体检变量。
临床实验室数据包括血液学、血生化和尿液分析。在每次研究访视时，收集供血液学测试的血样；在筛选、第1天/基线(用药前)、第8天、第15天、第29天、第36天、第57天、第85天(研究结束)或提早终止时(如果受试者退出研究)，分别收集供血生化测试的血样和尿液分析的尿样，以衡量患者的总体健康状况。
生命体征指标包括呼吸频率(bpm)、脉率(bpm)、收缩压和舒张压(毫米汞柱)以及体温(℃)。生命体征(用药前、各用药日)是在筛选、第1天/基线、第4、8、15、22、25、29、36和85天(研究结束日)或提前终止时收集。生命体征于第1、8、15和22天在研究药物注射后1小时和2小时收集。
12导联心电图指标包括：室性心率、脉搏间期，QRS波群间期、校正后QT间期(QTcF＝QT/[RR0.33]和QTcB＝QT/[RR0.5])。心电图状态：正常、临床不显著的异常或临床显著的异常。在筛选、第29天和第85天(研究结束)或提前终止时，进行标准12导联心电图检查。
在筛选、第29天和第85天(研究结束)或提前终止时，进行全面彻底的体检。
D.资料分析
1.探索性疗效变量分析
所有分类变量均采用费雪精准检验(Fisher exact test)以所报告的标称p值和置信区间予以分析。所有连续变量均进行协方差分析(ANalysis of COVAriance，ANCOVA)。除非另有说明，对于从基线变化的评估和连续测量指标置信区间的设立是基于ANCOVA模型，其中治疗为主要因素，基线值为协变量。提供了两治疗组之间从基线起调整后平均变化之差异的点估计值和95％CI。缺失值以末次观测值结转法(LOCF)填补。如果该模型假设得不到保证，则使用基于秩次的协方差分析。采用Spearman相关系数进行关联性分析。
2.安全性数据分析
安全性分析是基于报告的不良事件(AE)、临床实验室评估、生命体征以及12导联心电图。实验室变量、生命体征和心电图中潜在临床显著数值(PCSV)之阈值在SAP中定义。检测任何事件或异常的时间区间是从研究药物输注至研究结束。在此区间外收集的数据被排除在描述性统计学计算和实验室评估、生命体征及心电图之异常检测之外。
E.结果
如上所述，患者接受150mg或300mg皮下注射的mAb1治疗，每周一次共四周，或者使用安慰剂。除了300mg治疗组在诊断时年龄较大外，各治疗组人口统计学特征和临床特征基本相似(表8)。研究人群主要是男性(62.2％)、白人(94.6％)，平均年龄为43.6(15.4)岁。37名患者中，有31名(83.8％)完成了治疗，25名(67.6％)完成了整个研究。停药的最常见原因是没有疗效(4名接受安慰剂的患者，每个治疗组有1名)。无人因mAb1给药引起的不良事件而停药。
从研究获得的基线和探索性疗效结果归纳于表9-14中。
表8：基线特征总结－所有数值均为平均值(SD)
表9：IGA评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表10：EASI评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表11：BSA评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表12：SCORAD评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表13：5-D瘙痒评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表14：平均每周NRS评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
F.结论
给中度至重度特应性皮炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)，以150mg或300mg剂量每周一剂注射4周后，通常安全且耐受性良好；不良事件(AE)发生率类似于安慰剂，且没有剂量限制性毒性或严重不良事件。mAb1引起的最常见AE是鼻咽炎和头痛。mAb1迅速(到第8天)降低了瘙痒程度并以剂量依赖性方式改善了皮肤病。与基线相比，以150mg和300mg剂量注射mAb1后，IGA、EASI、BSA、SCORAD和瘙痒NRS评分从第8天直至第85天的平均值、绝对值和百分比变化出现显著改善(见表9-14)。在第29天，300mg剂量组中，达到EASI 50的患者比例为71.4％(安慰剂组中这一比例为18.8％，p＝0.0025)；瘙痒NRS评分下降45.4％(安慰剂组为18.6％，p＝0.0016)。对于EASI 50，此效果一直持续至第85天；对于瘙痒NRS评分，此效果持续至第75天。对于300mg治疗组而言，与安慰剂组的差异在治疗期结束后6周内仍是显著的。在第29天，mAb1显著地改善了其他临床结果：IGA(p＝0.0002)、EASI(p<0.0001)、BSA(p＝0.0037)和5-D瘙痒评分(p<0.0001)的平均％变化。这些改善一般是在第8天观察到并持续至治疗结束后。在治疗结束后未观察到反弹现象。
因此，此实施例中显示的结果证明，mAb1对于特应性皮炎的治疗是安全有效的。
实施例8：用抗IL-4R抗体治疗中度至重度特应性皮炎患者：汇总1b期研究的分析
在两项单独的关于中度至重度特应性皮炎患者的临床试验中，测量了AD疗效指标并汇总进行了分析。“研究A”是一项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照、序贯递增剂量研究，评估给特应性皮炎患者施用抗IL-4R抗体(mAb1)的安全性和耐受性。治疗期为4周，治疗期结束后有8周的随访期。患者以4：1的比例被随机分配接受mAb1或安慰剂，分别分入三个递增剂量组(75mg、150mg或300mg)。此项研究包括筛选期(研究开始前第14天至第3天)、治疗期(第1天至第29天)，以及随访期(第29天至第85天)。在治疗期间，患者于第1、4、8、15、22、25和29天(第4周)每周一次到诊所接受安全性、实验室检验和临床效果评估。患者于第1、8、15和22天接受一剂mAb1或安慰剂。研究治疗期结束是第29天(第4周)。在第1天注射(mAb1或安慰剂)之后，患者在研究中心接受监测6小时；在第8、15和22天注射之后，监测3小时。在随访期间，患者于第36、43、50、57、64、71和85天(研究结束访视)到诊所接受随访评估。
“研究B”是一项在中度至重度AD患者中进行的为期12周的双盲、随机、安慰剂对照、序贯递增、重复剂量研究。分别于研究的第1、8、15和22天(即每周给药一次，共4次)，施予AD受试者150或300mg mAb1或安慰剂(见本文实施例3)。这两项研究的所有给药都采取皮下注射的方式。
研究受试者纳入标准是：(1)应为≥18岁，性别不限；(2)患有慢性特应性皮炎达3年；(3)EASI≥12；(4)IGA≥3；(5)AD涉及之BSA≥15％(美国)，或AD涉及之BSA≥10％(美国以外)；以及(6)对于局部皮质类固醇(TCS)或钙调磷酸酶抑制剂的稳定给药方案有反应不足史。
研究受试者排除标准是：(1)WBC<3.5x 103/μl；(2)血小板<125x103/μl；(3)嗜中性粒细胞<1.75x 103/μl；(4)AST/ALT>1.5x ULN；(5)乙型或丙型肝炎为阳性；以及(6)基线前1周内用TCS或钙调磷酸酶抑制剂治疗。
研究的主要终点是监测从基线起至第12周期间治疗相关不良事件(TEAE)的发生率。疗效变量的探索性终点是：(i)到第4周时IGA达到0或1的百分比；(i i)BSA和EASI从基线起的百分比改善；以及(i ii)NRS评分从基线起的变化。
疗效变量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分和瘙痒NRS评分已在本文其他部分叙述(参阅例如实施例4)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD评分在每次门诊访视时评估。患者在以下访视时接受5-D瘙痒评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、43、57、71和85天(研究结束)或提前终止时。患者使用IVRS记录其瘙痒NRS评分，每天两次，直至最后一次研究访视。
疗效变量基线被定义为随机分配当天或之前的最后一个非缺失值。对于在随机分配当天或之前没有测定值的患者，首剂药物注射当天或之前的最后一个非缺失值将用作基线。
患者人群的基线统计学特征归纳于下表15中。
表15：基线人口统计学特征
平均基线疾病特征见表16。
表16：平均基线疾病特征
从汇总研究获得的探索性疗效结果归纳于表17-25和图15-22中。
表17：于第29天和所有研究访视时达到IGA≤1的受试者之总结
表18：BSA评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表19：EASI评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表20：5-D瘙痒评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表21：平均每周NRS评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表22：IGA评分从基线起的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
表23：于第29天和每次访视时达到EASI-50的受试者人数(％)–LOCF
表24：于第29天和每次访视时达到EASI-25的受试者人数(％)–LOCF
表25：于第29天和每次访视时达到EASI-75的受试者人数(％)–LOCF
mAb1耐受性良好且对中度至重度AD成年患者有效。mAb1给药显著地改善了AD疾病的活动性和严重程度。在第4周，150mg和300mg mAb1治疗组相对于安慰剂组，在％BSA(p<0.05)(图15)、IGA(p<0.001)(图16)、EASI(p<0.001)(图17)以及瘙痒NRS(p<0.01，300mg)(图18)从基线的变化方面达到了显著改善。150mg mAb1剂量组(54.5％)和300mg剂量组(71.4％)有较多患者的EASI评分下降≥50％，安慰剂组则为18.8％(p均<0.05)(图19和20)。与安慰剂组相比，mAb1治疗组有较多患者在第4周达到EASI-25、EASI-50和EASI-75(图21)。
对于300mg mAb1剂量组，2周内就在％BSA(p<0.02)、IGA(p<0.05)和EASI(p<0.0001)等方面见到显著改善。在BSA、IGA和EASI(p<0.05，相对于安慰剂)方面的改善持续了8周。在第4周，IGA为0或1的患者比例明显高于安慰剂组，但差异没有统计学意义(图22)。
mAb1治疗组最常见的治疗相关不良事件(AE)为鼻咽炎(19.6％，安慰剂组为12.5％)和头痛(11.8％，安慰剂组为6.3％)。
实施例9：给中度至重度特应性皮炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)的平行组、剂量范围临床试验
A.试验设计
此项研究是一项为期32周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，评估给中度至重度特应性皮炎成年患者每周使用mAb1的剂量反应曲线。研究的主要目的是与安慰剂对比，评估给中度至重度AD成年患者使用多剂mAb1方案的疗效。次要目的是：(1)与安慰剂对比，评估给中度至重度AD成年患者使用多剂mAb1方案的安全性；(2)评估给中度至重度AD成年患者使用多剂mAb1方案的药代动力学(PK)；(3)与安慰剂对比，评估给中度至重度AD成年患者使用多剂mAb1方案的潜在免疫反应。
目标人群包括罹患中度至重度AD成年患者，局部药物无法充分控制其疾病或不宜采用局部药治疗(例如因副作用或安全风险)。约240至288名患者被纳入研究。符合条件的患者以1：1：1：1：1：1的比例被随机分组，分别接受6种每周一次的治疗方案(5组活性药物，1组安慰剂)中的1种。随机分配按照疾病严重程度(中度AD相对于重度AD)和地区(日本相对于世界其他地区)分层。遵循的给药日程如表26所示。
表26
第1天，所有患者均接受2次注射(负载剂量)，随后每周注射一次。对于每2周一次(q2w)和每4周一次(q4w)的给药方案，下一剂研究药物分别在第2周和第4周给药。分配接受每2周一次(q2w)和每4周一次(q4w)给药方案的患者，在不施予mAb1时，则每周接受体积相当的安慰剂。患者提供知情同意书之后，在筛选访视时接受研究资格的评估。满足条件的患者接受第1天/基线评估、随机分组，然后从第1天至第15周每周一次接受研究药物注射。在此期间，患者每周返回诊所进行访视，某些周里只需用电话联系。在第2、3、4、5、6次访视时，患者(和/或照护者)接受注射研究药物的培训，并在之后只需电话联系的研究访视时，自行注射研究药物。前5周接受每周一次的研究药物注射后，患者都要在研究中心接受密切监测至少达1小时。在规定的诊所访视时间，进行安全性、实验室结果和临床效果评估。研究治疗期结束是在第16周，即最后一剂研究药物给药后1周，此时评估主要终点。从第18周直至第32周，每2周随访一次。研究结束访视是在第32周。若有必要，则由研究者决定，为参加研究的患者提供AD抢救治疗(药物和/或光电治疗)。需要抢救治疗的患者立即停用研究药物，但被要求继续遵循研究评估的日程安排。在将要进行任何抢救治疗之前，会获得疗效测量指标结果(研究者总体评估[IGA]、湿疹面积和严重程度指数[EASI]等)。从同意参加可选基因组子研究的患者，采集一份样本供DNA分析以及多份样本供RNA分析。
研究治疗：皮下注射mAb1：从第1天至第15周，300mg(每周一次)、300mg(每2周一次)、300mg(每4周一次)、200mg(每2周一次)或100mg(每4周一次)，或从第1天至第15周，每周一次皮下注射安慰剂。从研究开始前第7天至研究开始后第8天，敷用一种基本无刺激性的局部润肤乳，每日两次。
研究终点：此项研究的主要终点是从基线起至第16周EASI评分的百分比变化。次要终点包括：(1)在第16周达到IGA为0(无)或1(几乎无)的患者比例；(2)在第16周达到IGA评分下降≥2的患者比例；(3)从基线起至第16周EASI评分的绝对变化；(4)在第16周达到EASI-50、EASI-75和EASI-90(EASI评分从基线下降50％、75％和90％)的患者比例；(6)在第16周达到SCORAD-50、SCORAD-75和SCORAD-90(SCORAD评分从基线下降50％、75％和90％)的患者比例；(7)瘙痒评分(NRS和4级分类量表)从基线的绝对变化和百分比变化；(8)POEM评分从基线的绝对变化和百分比变化；(9)GISS组成部分(红斑、浸润/丘疹、表皮脱落、苔藓化)从基线的变化；(10)GISS累积评分从基线的变化；(11)从基线起至第32周治疗相关不良事件(TEAE)的发生率；以及(12)多剂mAb1方案的药代动力学特性。
其他探索性终点包括：(1)疾病严重程度评分(如IGA、EASI、SCORAD)之分布及从基线起至第16周期间各时间点之变化；(2)在皮肤瘙痒NRS、瘙痒分类量表评分、SCORAD(瘙痒VAS和睡眠障碍VAS)、患者对疾病状态的总体评估、患者对治疗效果的总体评估、DLQI、POEM、EQ-5D、瘙痒生活质量以及HADS等方面，从基线起至第16周各时间点的变化；(3)在％BSA、SCORAD评分、EASI和瘙痒NRS等方面，从基线起至第16周各时间点的绝对变化和百分比变化；(4)从基线起至第16周各时间点，达到IGA评分下降≥2的患者比例；(5)从基线起至第16周各时间点，达到IGA评分下降≥3的患者比例；(6)从第16周至第32周疗效指标的变化；(7)mAb1ADA的发生率和概况(滴度随时间推移的变化)；(8)mAb1血浆浓度对ADA形成和持续性之影响；(9)ADA对mAb1血浆浓度之影响；(14)ADA对临床结果(安全性和疗效)之影响；(10)PK参数(Cmax和AUC)对临床结果之影响；以及(11)体重对药物曝露和临床结果之影响。
试验设计的机理：此项研究的目的是确定将在3期验证研究期间进一步评估的最佳给药方案。此项2b期研究的设计是以一项前期mAb1研究结果为基础的；后者评估了以300mg mAb1的剂量，每周一次连续12周施予中度至重度AD患者的安全性和疗效。早期临床试验中获得的药代动力学(PK)参数和药效动力学(PD)参数(PK/PD模型)之间观察和模拟的关联性结果，也支持2b期给药方案的选择。采用每周一次300mg的剂量(即2a期中研究的给药方案)作为剂量范围的高限，其目的是确定具有最大或接近最大疗效的最低剂量给药方案，及/或取决于获得的mAb1安全性结果，确定具有最佳效益/风险比的给药方案。于是，选择了5个mAb1给药方案，以合理地覆盖可能超过治疗剂量的方案(即高限)和疗效显然欠佳的给药方案(即低限)之间的范围。此研究方案还包括一个安慰剂组，以便将每种活性药物给药方案与对照组进行比较。
负载剂量的使用：大多数患者在第1天接受负载剂量，该负载剂量两倍于随后访视时所接受的标称剂量。这使得全身mAb1浓度能更快地达到稳态和目标全身浓度，并可能缩短达到临床效益的时间。研究治疗的给药持续16周，使得对于评估的所有给药方案，全身功能性mAb1浓度都能达到稳态。药代动力学模型表明，“每4周一次”(q4w)的给药方案可能会导致继初始负载剂量之后谷浓度下降。因此，这些方案的免疫原性潜力或许无法在较短的疗程内充分表现。在最后一剂研究药物给药后，所有患者均随访16周，以确保mAb1清除过程在研究结束访视前基本完成(血浆浓度低于量化下限)。
剂量选择的机理：此项研究中施用的最高mAb1剂量给药方案为300mg，每周一次。当作为短期疗程(4周)施用时，这一给药方案是安全的，且在早期1b期临床试验中似乎是最有效的；在1b期临床试验中同时评估了这一给药方案和较低剂量给药方案(150mg，每周一次和75mg，每周一次)。药代动力学模型表明，300mg(每周一次)如果长期施用则可能是超治疗剂量的：mAb1血浆浓度直至第4周仍未达到稳态，预计将稳定在高于饱和目标(即IL-4受体膜结合α亚基)所需的水平。然而，这需要在为期更久的研究治疗(12周或更长)下，将300mg(每周一次)的给药方案与剂量较低的给药方案比较而予以验证，从而使得对于评估的所有给药方案，血浆浓度都能达到稳态。虽然在一项早期研究(例如2a期概念验证)中，以300mg剂量(每周一次)给药达12周，但在2b期中还是重复了这一给药方案，以确认2a期结果并能够在同一研究中直接与较低剂量给药方案比较。因此，在本研究中，300mg(每周一次)是剂量范围的高限。
该给药方案的剂量范围低限是100mg(每4周一次)。基于PK/PD模型，所形成的稳态mAb1血浆浓度预期将始终低于目标介导的清除率(即浓度足够低，使得mAb1的清除主要是通过其与IL-4受体结合而实现)，这表明此给药方案的临床反应是不完全的。其他三个给药方案在高限与低限之间选定。这些给药方案及选择的主要理由归纳如下：
·300mg，每周一次(qw)：高限。与2a期评估的给药方案相同。
·300mg，每2周一次(q2w)：基于PK/PD数据和模型，成功概率很高。可足以在多次给药间隔期间维持治疗药物水平。
·300mg，每4周一次(q4w)：PK模型表明，在给予迅速起效的负载剂量后，mAb1血浆浓度迅速上升至>60mg/L，随着时间的推移，每4周一次(q4w)给药足可维持治疗效果。由于300mg剂量是可用的最高剂量，此方案最有可能显示每4周一次(q4w)给药的疗效。
·200mg，每2周一次(q2w)：预期会有一些疗效，但达不到最佳治疗效果。对剂量反应评估和进一步PK/PD建模有帮助。有助于评价全剂量范围的q2w方案。
·100mg，每4周一次(q4w)：低限。很可能是不会达到最佳疗效的剂量。
·安慰剂：为任何明显的药物作用提供可靠参考。
纳入和排除标准：患者必须满足以下标准才有资格被纳入研究：(1)18岁以上，性别不限；(2)在筛选前已患慢性AD(根据美国皮肤科学会(AAD)共识标准，[Eichenfeld 2004])至少3年；(3)在筛选和基线访视时，EASI评分≥16；(4)在筛选和基线访视时，IGA评分≥3(0-4分IGA量表)；(5)在筛选和基线访视时，AD涉及的体表面积(BSA)≥10％；(6)有记录的近期(筛选访视前3个月内)病史，显示对使用局部药物的门诊治疗反应不足，或不宜采用局部药治疗(例如因重大副作用或安全风险)*的患者；(7)在基线访视前，患者必须已经以稳定剂量每天两次敷用一种无添加剂、基本无刺激性局部润肤乳，达至少7天；(8)愿意并能够遵守所有诊所访视安排及研究相关程序；(9)能够理解和完成研究相关问卷；以及(10)提供已签署的知情同意书。*注：在本方案中，反应不足表示尽管已用中效至高效局部皮质类固醇治疗(酌情±局部钙调磷酸酶抑制剂)，每天敷用达至少28天或达产品处方说明书所推荐的最长时间(例如超强效局部皮质类固醇为14天)(以时间较短者为准)，仍未能达到和维持缓解状态或低疾病活动状态(例如IGA为0＝无至2＝轻度)。如研究者或患者主治医生所评估，重大副作用或安全风险是指弊处大于潜在治疗效益的副作用或风险(如过敏反应、明显皮肤萎缩、全身性影响等，或即时副作用或风险)。
满足下列任何一项标准的患者无资格参加此项研究：(1)mAb1治疗史；(2)在基线访视前8周内或5个半衰期(若已知)内(以时间较长者为准)，用某种研究药物治疗过；(3)在基线访视前4周内接受过以下治疗，或在研究治疗前4周内患有可能需要以下治疗的任何疾病：全身性皮质类固醇、免疫抑制剂/免疫调节药物(如环孢素、吗替麦考酚酯、γ-干扰素(IFN-γ)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)或光电治疗AD；(4)在基线访视前1周内，用局部皮质类固醇、他克莫司和/或吡美莫司治疗；(5)用以下生物制剂治疗：任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗(基线访视前6个月内，或直至淋巴细胞和CD 19+淋巴细胞计数恢复正常[以时间较长者为准])；英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培化舍珠单抗、阿巴西普、依那西普、阿那白滞素(基线访视之前16周内因任何适应症，或5年内因皮肤病适应症)；或其他生物制剂(5个半衰期[若已知]或16周内[以时间较长者为准])；(6)基线访视前1周内用过分类为医疗器械的处方润肤乳(例如 等)治疗AD；(7)基线访视前4周内常规使用(每周超过2次)人工日晒舱/人工日晒椅；(8)在研究治疗期间计划或预期使用任何研究禁止的药物和程序(包括但不限于局部他克莫司和吡美莫司、皮质类固醇；分类为医疗器械的处方润肤乳(例如 等)；过敏原免疫治疗；用免疫抑制剂/免疫调节剂全身性治疗AD；用活菌(减毒)疫苗或用研究药物(除外mAb1)治疗；重大择期手术；(9)在基线访视前12周内用活菌(减毒)疫苗治疗；(10)筛选访视前4周内需要用抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原虫药或抗真菌药治疗的慢性或急性感染，或筛选访视前1周内浅表皮肤感染；(11)已知或怀疑有免疫抑制，包括侵入性机会性感染史(如组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺囊虫病、曲霉菌病，尽管感染已消退)，或其他以异常频率复发的感染，或如研究者所判断，显示免疫受损状态的迁延不愈的感染；(12)已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病史或筛选访视时HIV血清测试呈阳性；(13)筛选访视时，乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(HBcAb)或丙肝抗体呈阳性或结果不确定；(14)筛选访视时转氨酶升高(ALT和/或AST)，高于正常上限的3倍(>3xULN)；(15)基线访视前12个月内，除已治疗的***滴虫病以外的临床体内寄生虫病史；(16)存在可能会干扰研究评估的皮肤合并症；(17)基线访视前5年内有恶性肿瘤史，已完全治愈的宫颈原位癌、完全切除的非转移性皮肤鳞状细胞或基底细胞癌除外；(18)非恶性淋巴增生症病史；(19)寄生虫感染高风险，如居住地位于体内寄生虫流行病地区或近期(基线访视前12个月内)去过体内寄生虫流行病地区，所处环境易与寄生虫接触(如长期停留、农村或贫民地区、缺乏自来水、食用未烹饪、未煮熟或可能被污染的食品、与携带者和载体密切接触等)，除非后续医学评估(如大便检查、血液测试等)已排除了寄生虫感染/传染的可能性；(20)在筛选访视前2年内有酗酒或药物滥用史；(21)根据研究者的判断，有会严重影响患者参与研究的严重并发疾病。其实例包括但不限于预期寿命很短的患者、糖尿病不受控制的患者(HbA1c≥9％)、心血管病患者(如根据纽约心脏协会分类为III期或IV期心衰)、严重肾病(如透析患者)、肝胆疾病(如Child-Pugh B级或C级)、神经***疾病(如脱髓鞘疾病)、活动性严重自身免疫性疾病(如红斑狼疮、炎症性肠病、风湿性关节炎等)，以及其他严重的内分泌、胃肠道、代谢***、肺部或淋巴***疾病。根据这一标准排除患者的确切理由将记录在研究文件(图表注释、病例报告表[CRF]等)中；(22)任何其他医疗或心理疾病，包括筛选时有关实验室异常结果，依研究者的意见，提示有新的和/或尚未充分了解的疾病，可能会对于参与此项临床试验的患者构成不合理的风险、可能会使患者的参与不可靠，或可能会干扰研究评估。根据这一标准排除患者的确切理由将记录在研究文件(图表注释、CRF等)中；(23)在患者参与此项研究期间，计划进行重大外科手术；(24)患者是研究团队成员或其直系亲属；(25)孕妇或哺乳期女性；以及(26)具有生殖能力且性生活活跃，却不愿采用适当避孕措施者。适当避孕措施的定义是，同意在整个研究期间和最后一剂研究药物给药后16周内，坚持使用一种有效且可接受的避孕方法。
B.安全性
在整个研究期间，通过监测不良事件和严重不良事件对安全性进行评估。
不良事件(AE)是指在接受医药产品的受试者或临床研究受试者中发生的任何不良医疗事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的体征(包括异常实验室结果)、症状或在时间上与医药产品的使用相关的疾病，无论是否认为与医药(研究)产品有关。AE还包括：在时间上与研究药物的使用相关的原有病况的任何恶化(即在频率和/或强度方面任何临床显著的变化)；研究者认为是临床显著的实验室异常检查结果；以及任何不良医疗事件。
严重不良事件(SAE)是使用任何剂量导致死亡的、威胁生命的、需要住院治疗或延长住院时间的、导致迁延或严重失能/行为能力丧失的任何不良医疗事件；也可以是先天性异常/先天性缺陷，或重大医疗事件。
此外，在整个研究过程中测量了实验室安全变量、生命体征变量、12导联心电图(ECG)变量和体检变量。
临床实验室数据包括血液学、血生化和尿液分析。在每次研究访视时，收集供血液学测试的血样；在筛选、第1天/基线(用药前)、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169以及第197天(研究结束)或提早终止时(如果受试者退出研究)，分别收集供血生化测试的血样和尿液分析的尿样，以衡量患者的总体健康状况。
生命体征指标包括呼吸频率(bpm)、脉率(bpm)、收缩压和舒张压(毫米汞柱)以及体温(℃)。生命体征(用药前、各用药日)是在筛选、第1天/基线、第4、8、15、22、25、29、43、64、71、85、99、113、127、141、155、169、183、197和211天(研究结束日)或提前终止时收集。生命体征于第1、8、15和22天在研究药物注射后1小时和2小时收集。
12导联心电图指标包括：室性心率、脉搏间期、QRS波群间期、校正后QT间期(QTcF＝QT/[RR0.33]和QTcB＝QT/[RR0.5])。心电图状态：正常、临床不显著的异常或临床显著的异常。在筛选时、第29天和第113天(治疗结束)或提前终止时，进行标准12导联心电图检查。
在筛选时、第29天和第113天(治疗结束)或提前终止时，进行全面彻底的体检。
C.疗效变量
疗效变量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分和瘙痒NRS评分已在本文其他部分叙述(参阅例如实施例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD评分在每次诊所访视时评估。患者在以下访视时接受5-D瘙痒评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)、第113天(治疗结束)，以及第211天(研究结束)或提前终止时。患者使用IVRS记录其瘙痒NRS评分，每天两次，直至最后一次研究访视。
此外，还评估其他变量，如单一症状总体评分(GISS)、瘙痒分类量表，以患者为中心的湿疹度量(POEM)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、瘙痒QOL、EQ-50、HADS以及患者对疾病状态和治疗效果的总体评估。
疗效变量基线被定义为随机分配当天或之前的最后一个非缺失值。对于在随机分配当天或之前没有测定值的患者，首剂药物注射当天或之前的最后一个非缺失值被用作基线。
实施例10：给中度至重度特应性皮炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)的重复剂量临床试验
A.试验设计
此项研究是一项给中度至重度特应性皮炎患者皮下注射抗IL-4RmAb(本文称为“mAb1”)的为期28周的随机、双盲、安慰剂对照研究。治疗期为12周，治疗期结束后有16周的随访期。
纳入了109名患者并以1：1比例随机分入研究组(安慰剂组54名，300mg抗体组55名)。43名患者退出研究(安慰剂组30名，300mg剂量组13名)。随机分配按照IgE水平分层(筛选访视时IgE<150kU/L及IgE≥150kU/L)，以检验mAb1对于外源性或内源性AD患者的疗效。满足标准的患者接受第1天/基线评估、随机分组，然后接受300mg mAb1或安慰剂的皮下注射。每周给药一次的研究药物可作为一剂2mL注射液注射，或分为两剂1mL注射液注射。患者每周返回诊所访视一次，并于第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天接受研究药物注射。每次接受研究药物后，患者在研究中心密切监测至少2小时。研究治疗期于第85天结束。于第92、99、106、113、120、127、134、141、148、155、162、169、176、183、190天进行随访访视，并于第197天进行研究结束访视。
研究的纳入标准如下：(1)18岁以上患者，性别不限；(2)根据Eichenfield修订后Hannifin和Rajka标准诊断，在筛选访视前患慢性AD至少3年；(3)在筛选和基线访视时，EASI评分≥16；(4)在筛选和基线访视时，IGA评分≥3；(5)在筛选和基线访视时，AD涉及之BSA≥10％；(6)在筛选前3个月内，对以局部皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂治疗AD的稳定(≥1个月)治疗方案反应不足；(7)在基线访视前至少7天，患者必须已经以稳定剂量敷用一种无添加剂、基本无刺激性的润肤乳，每天两次；以及(8)具有返回诊所参加所有诊所访视并完成所有研究相关程序的意愿、承诺和能力，并愿意并能够签署知情同意书(ICF)。
研究的排除标准如下：(1)mAb1治疗史；(2)筛选访视时，有以下任何实验室异常结果：白细胞计数<3.5x 103/μL；血小板计数<125x 103/μL；嗜中性粒细胞计数<1.75x 103/μL；天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)>1.5x ULN；以及CPK>2x ULN；(3)筛选访视时，乙肝表面抗原、乙肝核心抗体或丙肝抗体呈阳性或结果不确定；(4)在筛选(第1次访视)前4周内开始一套新的例行健身计划，或对于先前的例行健身计划作出重大改变。受试者必须愿意在参与研究期间维持程度相当的运动，且在临床试验期间避免进行异常剧烈的运动；(5)在基线访视前8周内或5个半衰期(若已知)内(以较长者为准)，用某种研究药物治疗过；(6)在基线访视前12周内用活菌(减毒)疫苗治疗；(7)在基线访视前6个月内接受过敏原免疫治疗；(8)在基线访视前4周内用白三烯抑制剂治疗；(9)在基线访视前4周内用全身性皮质类固醇治疗；(10)在基线访视前1周内用局部皮质类固醇、他克莫司和/或吡美莫司治疗；(11)在基线访视前4周内用用一种免疫抑制剂/免疫调节药物，如环孢素、吗替麦考酚酯、IFN-γ、光电治疗(窄谱uvB、uvB、uvA1、补骨脂+uvA)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或生物制品进行全身性AD治疗；(12)在基线访视前4周内任何一周，洗过三次或三次以上杀菌浴；(13)基线访视前1周内，用医疗器械(例如 等)治疗AD；(14)筛选访视前4周内需要用口服或IV注射的抗生素、抗病毒素、抗寄生虫药、抗原虫药，或抗真菌药治疗的慢性或急性感染，或筛选访视前1周内浅表皮肤感染；(15)已知HIV感染史；(16)对强力霉素或相关化合物有过敏反应史；(17)除***滴虫病以外的临床寄生虫感染史；(18)基线访视前5年内有恶性肿瘤史，但有以下病史的患者例外：完全治愈的宫颈原位癌、非转移性皮肤鳞状细胞或基底细胞癌；(19)在患者参与此项研究期间，计划进行外科手术；(20)筛选访视前4周内使用人工日晒舱/人工日晒椅；(21)并发重病或重病史，如精神病、心脏、肾脏、神经、内分泌、代谢或淋巴***疾病，或对受试者参与此项研究会产生不利影响的任何其他疾病或病症；(22)孕妇或哺乳期女性；及/或(23)不愿采用适当避孕措施者。适当避孕措施的定义是，同意在整个研究期间和最后一剂研究药物给药后16周内，坚持使用一种有效且可接受的避孕方法。对女性而言，适当避孕方法的定义是：激素类避孕药、宫内节育器(IUD)或双重屏障避孕法(即保险套+隔膜、保险套或隔膜+杀精凝胶或泡沫)。对男性而言，适当避孕方法的定义是：双重屏障避孕法(即保险套+隔膜、保险套或隔膜+杀精凝胶或泡沫)。对女性而言，绝经的定义是连续24个月无月经；若有疑问，则必须记录≥25U/mL的促卵泡激素水平。若适用，必须记录子宫切除术、双侧卵巢切除术，或双侧输卵管结扎术史。
B.疗效变量
主要终点是从基线起至第12周EASI评分的百分比变化。此项研究中测量的次要终点包括：(1)在第12周，研究者总体评估(IGA)评分达到0或1的患者比例；(2)从基线起至第12周，EASI评分(又称为EASI 50)的总体改善达到≥50％的患者比例；(3)从基线起至第12周EASI评分的变化；(4)从基线起至第12周，IGA评分、特应性皮炎涉及之体表面积(BSA)、湿疹面积和严重程度指数(EASI)、SCORAD、瘙痒NRS和5-D瘙痒评分的变化和百分比变化；(5)从基线直至第28周TEAE的发生率；(6)嗜酸性粒细胞、TARC、PhadiatopTM试验结果，以及总IgE相关反应从基线起的变化；(7)从基线起至第12周QoLIAD的变化；(8)从基线起至第12周，达到IGA评分下降≥2的患者比例；(9)从基线起至第12周，达到IGA评分下降≥3的患者比例；以及(10)循环嗜酸性粒细胞、TARC和总IgE的药效动力学(PD)反应。
疗效变量基线被定义为随机分配当天或之前的最后一个非缺失值。对于在随机分配当天或之前没有测定值的患者，首剂药物注射当天或之前的最后一个非缺失值将用作基线。
评估程序
疗效变量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒评分和瘙痒NRS评分已在本文其他部分叙述(参阅例如实施例7)。
IGA、BSA、EASI和SCORAD评分在每次诊所访视时评估。患者在以下访视时接受5-D瘙痒评分的评估：筛选、第1天/基线(用药前)，以及第15、29、43、57、71、85、99、113、127、141、155、169、183和197天(研究结束)或提前终止时。患者使用IVRS记录其瘙痒NRS评分，每天两次，直至最后一次研究访视。
特应性皮炎的生活质量指数(QoLIAD)：QoLIAD是一份已验证的有25个问题的问卷，用于在临床实践和临床试验中评估AD疾病症状和治疗对生活质量(QOL)的影响。其格式是对25个问题回答“是”或“否”，计分制为0到25；高分表明很差的生活质量。该问卷是于筛选、第1天/基线(用药前)，以及第29、57、85、99、113、127、141、155、169、183和197天(研究结束)或提前终止时完成的。
C.研究治疗
mAb1药品以冻干粉形式提供，装在5mL玻璃小瓶内供皮下注射。皮下注射时，用2.5mL无菌注射用水将mAb1药品复溶成含150mg/mL mAb1的溶液。测试的mAb1剂量水平为300mg，供皮下注射。mAb1或安慰剂是作为1剂(2mL)或2剂(1mL)皮下注射液在诊所于第1天/基线和第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天注射。虽然每周一剂的研究药物最好是作为一次2mL注射液注射，但也可分为两次1mL注射液注射。皮下注射部位在以下部位之间交替：手臂背侧、腹部(肚脐或腰部除外)及大腿。由于吸收率和生物利用度可能不同，不得从四肢给药。如果需要在同一天多次注射，则每次注射在不同注射部位(例如1次注射在右下腹，另1次注射在左下腹)。皮下注射部位如此交替，使得不会在相同的部位连续注射2周。
以与mAb1相同的配方制备与mAb1对应的安慰剂，但不添加抗体。
每次接受研究药物后，患者在研究中心监测至少2小时。
此外，要求患者在基线访视前至少7天和参与研究的整个期间，以稳定剂量敷用一种无添加剂、基本无刺激性的润肤乳，每天两次。患者在研究期间使用IVRS或IWRS报告对背景治疗的依从性。该***提示患者回答以下有关使用润肤乳的问题：“您有没有在您皮肤上受影响的区域使用经研究医生批准的润肤乳”？
D.安全性评估
在整个研究期间，通过监测不良事件和严重不良事件对安全性进行评估。
不良事件(AE)是指在接受医药产品的受试者或临床研究受试者中发生的任何不良医疗事件。因此，AE可以是任何不利的、意外的体征(包括异常实验室结果)、症状或在时间上与医药产品的使用相关的疾病，无论是否认为与医药(研究)产品有关。AE还包括：在时间上与研究药物的使用相关的原有病况的任何恶化(即在频率和/或强度方面任何临床显著的变化)；研究者认为是临床显著的实验室异常检查结果；以及任何不良医疗事件。
严重不良事件(SAE)是使用任何剂量导致死亡的、威胁生命的、需要住院治疗或延长住院时间的、导致迁延或严重失能/行为能力丧失的任何不良医疗事件；也可以是先天性异常/先天性缺陷，或重大医疗事件。此外，在整个研究过程中测量了实验室安全变量、生命体征变量、12导联心电图(ECG)变量和体检变量。
临床实验室数据包括血液学、血生化和尿液分析。在每次研究访视时，收集供血液学测试的血样；在筛选、第1天/基线(用药前)、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天，以及第197天(研究结束)或提早终止时(如果受试者退出研究)，分别收集供血生化测试的血样和尿液分析的尿样，以衡量患者的总体健康状况。
生命体征指标包括呼吸频率(bpm)、脉率(bpm)、收缩压和舒张压(毫米汞柱)以及体温(℃)。生命体征(用药前、各用药日)是在筛选、第1天/基线、第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78、85、99、113、141、169和197天(研究结束日)或提前终止时收集。生命体征于第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天在研究药物注射后1小时和2小时收集。
12导联心电图指标包括：室性心率、脉搏间期、QRS波群间期、校正后QT间期(QTcF＝QT/[RR0.33]和QTcB＝QT/[RR0.5])。心电图状态：正常、临床不显著的异常或临床显著的异常。在筛选时、第141天和第197天(研究结束)或提前终止时，进行标准12导联心电图检查。
在筛选时和第1天/基线(用药前)，第8、15、22、29、57、85和197天(研究结束)或提前终止，以及在非预定访视时，收集研究样本(血清/RNA/血浆)。
在筛选、第85天和第197天(研究结束)或提前终止时，进行全面彻底的体检。
E数据分析
1.探索性疗效变量分析
所有分类变量均采用费雪精准检验[Fisher’s exact test]，以所报告的标称p值和置信区间予以分析。所有连续变量均以协方差分析[ANalysis of COVAriance，ANCOVA]根据基线IgE分层(筛选时IgE<150kU/L及IgE≥150kU/L)进行分析。除非另有说明，对于从基线变化的评估和连续测量指标置信区间的设立是基于ANCOVA模型，其中治疗为主要因素，基线值为协变量。提供了两个治疗组之间在调整后从基线平均变化方面的差异的点估计值和95％CI。缺失值将以末次观测值结转法(LOCF)填补。如果该模型假设得不到保证，则使用基于秩次的协方差分析。
2.安全性数据分析
安全性分析是基于报告的不良事件(AE)、临床实验室评估、生命体征以及12导联心电图。实验室变量、生命体征和心电图中潜在临床显著数值(PCSV)之阈值在SAP中定义。检测任何事件或异常的时间区间是从研究药物输注至研究结束。在此区间外收集的数据被排除在描述性统计学计算和实验室评估、生命体征及心电图之异常检测之外。
F.安全性：结果
一般而言，mAb1兼有良好的耐受性和安全性。整体不良事件(AE)概况呈现健康人群的特征。无死亡病例报告。共有8名患者出现严重不良事件，其中1例(面骨骨折)发生在mAb1组，7例(心绞痛、蜂窝组织炎、湿疹性疱疹、皮肤细菌感染、肾功能衰竭、哮喘危象、肺部疾病和特应性皮炎)发生在安慰剂组。有8名患者因TEAE停用研究药物，其中1例在mAb1组，7例在安慰剂组。有87名患者出现至少一件TEAE(mAb1组n＝43[78.2％]，安慰剂组n＝44[81.5％])。最常见的TEAE是mAb1组受试者的鼻咽炎感染(n＝22[40％]，安慰剂组为n＝10[18.5％])。治疗组中出现的其他TEAE包括眼部感染、神经***功能紊乱以及一般疾病和给药部位反应。在研究期间未报告其他临床显著的实验室检验结果(血生化、血液学或尿液分析)。所有实验室指标的基线平均值/中位数均未观察到任何趋势。在整个研究期间，体温或脉搏从基线的平均值或中位数变化始终未观察到显著趋势。未观察到体检结果、心电图或生命体征出现临床显著的异常。
给中度至重度AD成年患者皮下注射mAb1通常安全且耐受性良好。
G.疗效：结果
从研究获得的基线和探索性疗效结果归纳于图23-33和表27-35中。如上所述，患者接受300 mg mAb1皮下注射治疗，每周一次共12周，或注射安慰剂。
表27：基线特征总结－所有数值均为平均值(SD)
表28：EASI评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线之EASI评分 30.8(13.63) 28.4(13.57)
第85天之EASI评分 24.4(19.01) 8.5(12.15)
从基线至第85天之％变化 -23.3(49.26) -74.0(26.94)
从基线至第85天之绝对变化 -6.4(14.85) -19.9(11.52)
第99天之EASI评分 24.2(19.15) 8.4(11.86)
从基线至第99天之％变化 -23.2(49.42) -73.5(27.21)
从基线至第99天之绝对变化 -6.6(15.20) -20.0(12.24)
第113天之EASI评分 24.1(18.80) 9.1(12.13)
从基线至第113天之％变化 -23.4(47.75) -71.4(27.03)
从基线至第113天之绝对变化 -6.7(14.96) -19.4(11.42)
第127天之EASI评分 24.5(18.91) 9.2(12.41)
从基线至第127天之％变化 -22.1(47.11) -71.2(27.39)
从基线至第127天之绝对变化 -6.3(14.98) -19.2(11.15)
第141天之EASI评分 23.8(18.47) 9.4(12.18)
从基线至第141天之％变化 -23.9(47.01) -70.8(26.91)
从基线至第141天之绝对变化 -7.0(14.77) -19.0(10.86)
第155天之EASI评分 24.0(18.27) 9.9(12.40)
从基线至第155天之％变化 -23.0(46.22) -68.8(27.35)
从基线至第155天之绝对变化 -6.7(14.49) -18.5(10.74)
第169天之EASI评分 23.5(18.22) 11.0(12.76)
从基线至第169天之％变化 -24.2(46.66) -64.4(29.19)
从基线至第169天之绝对变化 -7.3(14.93) -17.5(10.82)
第183天之EASI评分 23.5(18.57) 10.8(13.00)
从基线至第183天之％变化 -24.6(47.35) -65.0(29.21)
从基线至第183天之绝对变化 -7.3(15.12) -17.6(10.93)
第197天之EASI评分 23.4(18.59) 11.0(13.13)
从基线至第197天之％变化 -25.0(48.57) -64.0(30.80)
从基线至第197天之绝对变化 -7.4(15.23) -17.4(11.88)
表29：IGA评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的百分比变化和绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线之IGA评分 4.0(0.69) 3.9(0.67)
第85天之IGA评分 3.4(1.19) 2.0(1.15)
从基线至第85天之％变化 -14.7(27.37) -49.5(25.94)
从基线至第85天之绝对变化 -0.6(1.07) -1.9(0.98)
第99天之IGA评分 3.4(1.16) 2.1(1.17)
从基线至第99天之％变化 -14.0(27.03) -45.8(26.98)
从基线至第99天之绝对变化 -0.6(1.06) -1.7(1.06)
第113天之IGA评分 3.3(1.20) 2.2(1.08)
从基线至第113天之％变化 -15.9(27.82) -43.1(25.53)
从基线至第113天之绝对变化 -0.6(1.12) -1.7(1.06)
第127天之IGA评分 3.4(1.16) 2.2(1.16)
从基线至第127天之％变化 -14.5(26.66) -44.1(27.06)
从基线至第127天之绝对变化 -0.6(1.07) -1.7(1.07)
第141天之IGA评分 3.4(1.15) 2.2(1.12)
从基线至第141天之％变化 -15.0(26.52) -42.8(26.01)
从基线至第141天之绝对变化 -0.6(1.05) -1.6(1.01)
第155天之IGA评分 3.4(1.14) 2.3(1.08)
从基线至第155天之％变化 -14.2(25.89) -41.5(25.20)
从基线至第155天之绝对变化 -0.6(1.02) -1.6(1.01)
第169天之IGA评分 3.3(1.17) 2.5(1.07)
从基线至第169天之％变化 -15.9(26.96) -36.0(25.87)
从基线至第169天之绝对变化 -0.6(1.08) -1.4(1.03)
第183天之IGA评分 3.3(1.18) 2.4(1.10)
从基线至第183天之％变化 -16.3(27.33) -37.2(26.93)
从基线至第183天之绝对变化 -0.7(1.10) -1.5(1.09)
第197天之IGA评分 3.3(1.29) 2.3(1.09)
从基线至第197天之％变化 -16.5(30.18) -39.0(27.42)
从基线至第197天之绝对变化 -0.7(1.20) -1.5(1.10)
表30：BSA评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线之BSA评分 50.8(24.13) 46.8(24.55)
第85天之BSA评分 41.8(30.44) 19.4(23.43)
从基线至第85天之绝对变化 -9.0(21.07) -27.4(22.81)
第99天之BSA评分 41.7(30.85) 19.9(22.85)
从基线至第99天之绝对变化 -9.2(21.85) -26.9(22.74)
第113天之BSA评分 41.3(30.52) 20.8(23.16)
从基线至第113天之绝对变化 -9.5(21.34) -26.0(21.90)
第127天之BSA评分 42.1(30.41) 21.4(23.48)
从基线至第127天之绝对变化 -8.7(20.72) -25.4(21.29)
第141天之BSA评分 41.5(29.85) 21.3(22.88)
从基线至第141天之绝对变化 -9.4(20.57) -25.5(21.50)
第155天之BSA评分 41.5(29.61) 22.1(23.05)
从基线至第155天之绝对变化 -9.3(20.26) -24.6(21.55)
第169天之BSA评分 41.2(29.28) 24.6(24.15)
从基线至第169天之绝对变化 -9.6(20.35) -22.2(21.50)
第183天之BSA评分 41.0(30.28) 24.1(24.15)
从基线至第183天之绝对变化 -9.9(21.35) -22.7(22.86)
第197天之BSA评分 40.5(29.95) 24.9(25.70)
从基线至第197天之绝对变化 -10.4(21.40) -21.9(24.11)
表31：SCORAD评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线之SCORAD评分 69.1(13.38) 66.7(13.82)
第85天之SCORAD评分 59.3(23.44) 31.7(22.08)
从基线至第85天之绝对变化 -9.8(20.53) -35.0(19.43)
第99天之SCORAD评分 58.8(23.35) 32.5(20.99)
从基线至第99天之绝对变化 -10.3(21.33) -34.3(18.94)
第113天之SCORAD评分 59.1(22.30) 34.0(2051)
从基线至第113天之绝对变化 -10.0(20.89) -32.7(18.48)
第127天之SCORAD评分 59.9(22.36) 34.0(21.25)
从基线至第127天之绝对变化 09.2(20.59) -32.7(18.23)
第141天之SCORAD评分 59.0(21.85) 33.9(20.51)
从基线至第141天之绝对变化 -10.1(20.12) -32.8(17.97)
第155天之SCORAD评分 59.0(22.50) 35.1(20.16)
从基线至第155天之绝对变化 -10.0(20.17) -31.6(17.99)
第169天之SCORAD评分 58.5(22.33) 37.1(20.82)
从基线至第169天之绝对变化 -10.6(20.90) -29.6(19.15)
第183天之SCORAD评分 58.7(22.47) 37.5(20.89)
从基线至第183天之绝对变化 -10.4(20.86) -29.2(19.50)
第197天之SCORAD评分 57.8(23.82) 38.8(22.04)
从基线至第197天之绝对变化 -11.3(22.05) -27.9(21.70)
表32：5-D瘙痒评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线5-D瘙痒评分 18.7(3.50) 18.4(3.04)
第85天之5-D瘙痒评分 16.9(5.33) 11.0(4.22)
从基线至第85天之绝对变化 -1.9(4.28) -7.4(4.33)
第99天之5-D瘙痒评分 16.7(5.28) 11.3(3.96)
从基线至第99天之绝对变化 -2.0(4.63) -7.0(4.41)
第113天之5-D瘙痒评分 16.5(5.57) 11.7(4.05)
从基线至第113天之绝对变化 -2.2(4.91) -6.7(4.21)
第127天之5-D瘙痒评分 16.7(5.44) 11.5(4.07)
从基线至第127天之绝对变化 -2.0(4.72) -6.9(4.24)
第141天之5-D瘙痒评分 16.4(5.67) 11.8(4.19)
从基线至第141天之绝对变化 -2.3(5.12) -6.6(4.56)
第155天之5-D瘙痒评分 16.6(5.53) 12.0(4.21)
从基线至第155天之绝对变化 -2.1(4.90) -6.4(4.49)
第169天之5-D瘙痒评分 16.8(5.35) 12.7(4.20)
从基线至第169天之绝对变化 -1.9(4.78) -5.7(4.58)
第183天之5-D瘙痒评分 16.6(5.59) 12.8(4.56)
从基线至第183天之绝对变化 -2.1(5.02) -5.6(4.90)
第197天之5-D瘙痒评分 16.6(5.50) 13.1(4.85)
从基线至第197天之绝对变化 -2.1(5.12) -5.3(5.06)
表33：平均NRS评分从基线起至第12周以及随访期每次访视的绝对变化之总结－所有数值均为平均值(SD)
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 54 55
基线之NRS评分 5.8(1.93) 6.1(1.34)
第85天之NRS评分 4.9(2.53) 2.6(1.67)
从基线至第85天之绝对变化 -0.9(2.07) -3.5(2.00)
第92天之NRS评分 4.8(2.57) 2.8(1.68)
从基线至第92天之绝对变化 -1.0(2.07) -3.4(2.12)
第99天之NRS评分 4.7(2.54) 2.7(1.72)
从基线至第99天之绝对变化 -1.0(2.06) -3.4(2.17)
第106天之NRS评分 4.8(2.59) 2.7(1.63)
从基线至第106天之绝对变化 -1.0(2.15) -3.4(2.08)
第113天之NRS评分 4.9(2.69) 2.7(1.63)
从基线至第113天之绝对变化 -0.9(2.21) -3.4(2.00)
第120天之NRS评分 4.8(2.61) 2.7(1.68)
从基线至第120天之绝对变化 -1.0(2.18) -3.4(2.07)
第127天之NRS评分 4.8(2.68) 2.8(1.79)
从基线至第127天之绝对变化 -1.0(2.24) -3.3(2.20)
第134天之NRS评分 4.7(2.75) 2.8(1.78)
从基线至第134天之绝对变化 -1.1(2.24) -3.3(2.18)
第141天之NRS评分 4.7(2.73) 2.9(1.89)
从基线至第141天之绝对变化 -1.1(2.26) -3.2(2.28)
第148天之NRS评分 4.7(2.75) 2.9(1.89)
从基线至第148天之绝对变化 -1.1(2.28) -3.2(2.28)
第155天之NRS评分 4.7(2.75) 2.9(1.86)
从基线至第155天之绝对变化 -1.1(2.30) -3.2(2.19)
第162天之NRS评分 4.7(2.75) 3.0(1.93)
从基线至第162天之绝对变化 -1.1(2.29) -3.1(2.28)
第169天之NRS评分 4.7(2.75) 3.2(1.99)
从基线至第169天之绝对变化 -1.1(2.28) -3.0(2.43)
第176天之NRS评分 4.7(2.74) 3.2(2.01)
从基线至第176天之绝对变化 -1.1(2.27) -3.0(2.49)
第183天之NRS评分 4.7(2.75) 3.1(1.97)
从基线至第183天之绝对变化 -1.1(2.28) -3.0(2.41)
第190天之NRS评分 4.7(2.78) 3.1(1.91)
从基线至第190天之绝对变化 -1.1(2.31) -3.1(2.25)
第197天之NRS评分 4.7(2.75) 3.1(1.95)
从基线至第197天之绝对变化 -1.1(2.28) -3.0(2.28)
表34：至第12周以及随访期每次访视时IGA评分达到0或1的受试者之总结
表35：至第12周以及随访期每次访视时达到EASI 50的受试者之总结
H.结论
给中度至重度特应性皮炎成年患者皮下注射抗IL-4R抗体(mAb1)，以300mg剂量每周一剂注射12周后，通常安全且耐受性良好。与基线水平相比，以300mg剂量注射mAb1后，IGA、EASI、BSA、SCORAD和瘙痒NRS评分直至第85天的平均值、绝对值和百分比变化出现显著改善(见表27-33)。在第85天，300mg剂量组中达到IGA评分为0或1的患者比例为40.0％，而安慰剂组这一比例则为7.4％(表34)。在第85天，300mg剂量组中达到EASI评分百分比下降50％(“EASI-50”)的患者比例是85.5％，而用安慰剂治疗的患者在第85天达到EASI-50的比例为35.2％(表35)。与安慰剂组相比，从基线起至mAb1给药后第12周的EASI评分百分比变化有统计学意义(-74.0％对比-23.0％，p值<0.0001)。治疗组与安慰剂组所有次要疗效终点的差异都有统计学意义。以下分别是下列指标的p值(从基线起至第12周)：IGA有反应者(0或1)(<0.0001)、EASI有反应者(<0.0001)、EASI的绝对变化(<0.0001)、IGA的绝对变化(<0.0001)、IGA的百分比变化(<0.0001)、BSA的绝对变化(<0.0001)、SCORAD的绝对变化(<0.0001)、瘙痒NRS的绝对变化(<0.0001)，以及5-D瘙痒评分的绝对变化(<0.0001)。
实施例11：评估与局部皮质类固醇同时给中度至重度特应性皮炎患者施用mAb1之安全性的临床试验
A.试验设计
此项研究是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，评估在使用局部皮质类固醇(TCS)的同时重复皮下注射mAb1以治疗中度至重度AD患者的安全性，并探索其疗效。患者以2：1比例随机分组，以皮下注射方式(分别在第1、8、15和22天)接受300mg mAb1或安慰剂，每周一次，连续4周。所有患者均同时接受长达28天的强效TCS产品(比氢化可的松效力强50-100倍)的日常开放治疗，如甲基***龙乙丙酸酯0.1％、糠酸莫米松0.1％或戊酸倍他米松0.1％。其他局部药物，如功效较低的TCS或局部钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)，则分别用于治疗面部、皮肤褶皱和生殖器部位的AD病变。
从筛选访视时开始，患者就在基线访视前至少7天开始敷用一种无添加剂、基本无刺激性的润肤乳，每天两次，并在整个研究期间继续使用(于治疗日敷于TCS敷用部位，每天一次)。由研究者酌情决定是否采取环境控制措施和非药物治疗方式，如避免过敏原和洗杀菌浴。
筛选于研究开始前第21天至第1天进行。患者于第1天接受第一次药物注射(300mg mAb1或安慰剂)，然后分别于第8天、第15天和第22天(+/-1天)回到诊所接受更多的药物注射，每周一次共4次。从第1天起，患者每晚敷用一次上述局部药物，继续敷直至AD影响的所有区域(即AD活动性病变部位)得到控制，最多为28天。在病变得到控制后，在无活动性病变(即病变已消退)的AD易发部位敷用TCS，限于每周2天，直至研究第28天。在第28天后，根据需要，继续使用局部药物治疗任何残余AD病变。在整个研究期间，患者继续敷用一种无添加剂、基本无刺激性的润肤乳，每天两次(于局部药物治疗日敷于局部药物治疗部位，每天一次)。患者于第29、36、50、64和78天(研究结束)返回诊所进行访视。
研究的纳入标准是：(1)18岁以上患者，性别不限；(2)根据Eichenfield修订后Hannifin和Rajka标准诊断，筛选前患慢性AD至少2年；(3)在筛选和基线访视时，AD病变活动评估结果为IGA评分≥3和SCORAD>20，一个或多个AD活动性病变有使用强效TCS进行治疗的指征；(4)在筛选和基线访视时，AD涉及的BSA至少为10％；(5)在基线访视前至少7天，患者必须敷用一种无添加剂、基本无刺激性的润肤乳，每天两次；(6)愿意并能够遵守诊所访视和研究相关程序；以及(7)能够阅读和理解并愿意签署知情同意书。
研究的排除标准如下：(1)mAb1治疗史；(2)对皮质类固醇过敏，或对研究期间所用TCS产品中包含的任何其他成分过敏；(3)AD病变主要(≥50％累积病变面积)位于面部、皮肤褶皱和生殖器部位；(4)存在可能会干扰研究评估的皮肤合并症；(5)在基线访视前4周内，或在研究期间可能需要用以下药物治疗的任何疾病：全身性皮质类固醇、免疫抑制剂或免疫调节药物，如环孢素、吗替麦考酚酯、γ-干扰素(IFN-γ)、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；(6)用以下生物制剂治疗：(a)基线访视前6个月内，或直至淋巴细胞和CD19+淋巴细胞计数恢复正常(以时间较长者为准)，任何细胞耗竭剂，包括但不限于利妥昔单抗；(b)基线访视前8周内，英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培化舍珠单抗、阿巴西普、依那西普、阿那白滞素；以及(c)在5个半衰期(若已知)或基线访视前8周内(以时间较长者为准)，其他生物制剂；(7)基线访视前4周内，任何治疗皮肤病的光电治疗(如窄谱UVB、UVB、UVA1、补骨脂+UVA)；(8)基线访视前4周内常规使用(每周超过2次)人工日晒舱/人工日晒椅；(9)基线访视前12周内用减毒活疫苗治疗；(10)基线访视前8周内或5个半衰期内(以时间较长者为准)，用某种研究药物治疗；(11)筛选前4周内需要口服或IV注射抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原虫药或抗真菌药治疗的慢性或急性感染，或筛选访视前1周内浅表皮肤感染；(12)侵入性机会性感染史，如组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、念珠菌病、肺囊虫、曲霉菌病(尽管感染已消退)，以及JC病毒(导致进行性多灶性白质脑病)；(13)已知HIV感染史；(14)筛选访视时，乙肝表面抗原、乙肝核心抗体或丙肝抗体呈阳性或结果不确定；(15)筛选访视时，存在以下任何实验室异常结果：肌酸磷酸激酶>2倍正常范围上限(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)>2倍ULN；嗜中性粒细胞计数<1.75×103/ul；血小板计数<100×103/ul；(16)在随机分组前2周内，开始一套新的例行健身计划，或对于先前的例行健身计划作出重大改变，或在参与研究的整个期间不愿维持(不增加)目前的体力活动水平；(17)对强力霉素或其他四环素类药物有过敏反应史；(18)基线访视前12个月内，除已治疗的***滴虫病以外的临床体内寄生虫感染史；(19)基线访视前5年内有恶性肿瘤史，已完全治愈的宫颈原位癌、完全切除的非转移性皮肤鳞状细胞或基底细胞癌除外；(20)非恶性淋巴增生症病史；(21)孕妇或哺乳期女性；(22)有生育能力但不愿意采取避孕措施的男性或女性；(23)筛选访视前2年内有酗酒或药物滥用史；(24)近期(随机分组前12个月内)曾去寄生虫感染流行地区旅行，如非洲发展中国家或亚洲的热带/亚热带地区；(25)先前或目前会对患者参与研究产生不良影响的重大合并疾病，例如，III期或IV期心衰、严重肾病、神经、内分泌、胃肠道、肝胆、代谢、肺部或淋巴***疾病；以及(26)任何对参与研究的患者可能会构成不合理风险，或可能会使患者的参与不可靠，或可能会干扰研究评估的其他病况。
研究的主要终点是不良事件的发生率和严重程度。次要终点在本质上是探索性的，包括：(1)EASI 50指数－从基线起至第29天以及基线后其他观察时间点，EASI下降是否达到≥50％的二元反应变量；(2)在第29天以及基线后其他观察时间点达到IGA评分≤1(无或几乎无)；(3)达到IGA≤1和EASI 50的时间；(4)从基线起至第29天以及基线后其他观察时间点，IGA、EASI和SCORAD评分的变化；以及(5)第4周时IGA≤1且直至观察期结束仍保持未复发的患者比例。
B.疗效变量
疗效变量IGA、BSA、EASI、SCORAD和瘙痒NRS评分已在本文其他部分叙述(参阅例如实施例7)。IGA、BSA、EASI、瘙痒NRS和SCORAD评分在每次诊所访视时评估。
C.程序与评估
根据对第1天至第78天不良事件(AE)(在本文其他部分说明)发生率的评估，并根据详细病史、彻底体检、生命体征、心电图(ECG)以及临床实验室检验，评估了安全性。对安全数据进行了持续的盲性审查。从筛选到第78天(研究结束)或提前终止(若适用)，收集了同期用药和程序信息。在每次诊所访视时，都进行安全性、实验室检验结果和疗效评估。在基线(第1天)开始治疗之前的每次研究访视时，都采集血样以测定功能性mAb1的全身谷浓度。在预定的各时间点采集血样，以分析抗mAb1抗体水平。还收集了研究样本和供探索性生物标志物分析的样本。根据EASI、IGA、SCORAD、瘙痒数字评定量表(NRS)以及AD涉及之体表面积％(BSA)，评估了mAb1的疗效。在预定的各时间点采集血样，以供药代动力学(PK)分析和抗mAb1抗体水平分析。还收集了研究样本和供探索性生物标志物分析的样本。
D.统计方法
由于本节所述的所有统计分析均是探索性的，故未对第I类误差进行多重性调整。各检验都采用5％显著性水平。对所有分类变量(在每次基线后访视时EASI-50和IGA有反应者、第29天IGA有反应且之后无复发者)，都根据从mAb1组和安慰剂组之间的对比而算出的标称p值，采用费雪精准检验进行了分析。提供了比例的点估计值和置信区间。提供了比例随时间变化的曲线图。所有连续变量(从基线起至每次基线后访视时的IGA、EASI及SCORAD、NRS的变化或百分比变化)均以协方差分析[ANalysis of COVAriance，ANCOVA]进行分析。除非另有说明，对于从基线变化的评估和连续测量指标置信区间的设立是基于ANCOVA模型，其中治疗为主要因素，基线值为协变量。提供了两治疗组之间从基线起调整后平均变化之差异的点估计值和95％CI。将提供从mAb1组和安慰剂组之间对比而获得的标称p值。如果该模型假设得不到保证，则使用基于秩次的协方差分析。提供了从基线的平均变化随时间变化的曲线图。对事件发生的时间变量(达到EASI 50的时间和达到IGA反应的时间)进行了分析，用对数秩次(log-rank)法检验，以将安慰剂组与mAb1组对比。提供了跨两个治疗组的Kaplan-Meier生存曲线。此项研究中采用了以下分析方法：(a)截尾LOCF法：在患者使用了研究不允许的药物后或退出研究后，将疗效数据设为缺失。所有缺失数值均由简单LOCF填补。(b)简单观察病案(OC)方法：仅对观察的病案进行了分析。
E.安全性
总体而言，在此项研究中，mAb1安全且耐受性良好。无死亡病例报告。记录了一名安慰剂组患者的严重不良事件(SAE)，该患者失去知觉并因此而退出研究。无其他患者出现导致停止治疗的不良事件。参加此项研究的31名患者中有19名报告了至少一个治疗相关不良事件(TEAE)-安慰剂组7例(70％)，mAb1组12例(57％)。按照***和器官分类(SOC)，mAb1治疗组最常报告的TEAE是感染和寄生虫感染(12例[57％]，安慰剂组为3例[30％])。最常见的感染是鼻咽炎-mAb1组5例(24％)，安慰剂组2例(20％)。无严重或机会性感染。在多于一名患者中报告的其他TEAE包括非特异性症状，如头痛-mAb1组3例(14％)，安慰剂组1例(10％)；嗜睡-mAb1组2例(9.5％)，安慰剂组0％；口咽疼痛-mAb1组3例(14％)，安慰剂组1例(10％)；以及咳嗽-mAb1组2例(9.5％)，安慰剂组0％。大多数AE为轻度至中度，且一般在2周内消退。mAb1组报告了一例严重AE：细菌性支气管炎，于第63天发病(最后一剂研究药物在第22天给药)，但认为与研究治疗无关。mAb1组没有出现提示在皮肤水平有不良药物(mAb1-TCS)相互作用的不良事件。对于治疗期间安全性实验室检验结果、生命体征和ECC的潜在临床显著数值(PCSV)的分析显示，两个研究组之间PCSV的比率大致平衡，没有***性分布或明显趋势，这表明PCSV的发生是偶然的且与研究治疗无关。
F.结果
在此项研究中，mAb1与TCS同时施予中度至重度AD患者。遵照AD现行护理标准，在前4周内需要一种对照TCS给药方案(即与研究治疗同时进行)，如本文其他部分所述。表36列出了参与研究的患者所使用的TCS药物。患者应每天都在所有活动性病变处敷用TCS，每天一次，直至病变消退，然后在病变易发(即病变已消退)部位敷用TCS，每天一次，每周两天。需要将一种强效TCS(第III组)敷在至少50％的病变上。对面部、皮肤褶皱或生殖器部位(这些部位通常不适用强效TCS)的病变，允许使用效力较低的TCS(第I组或第II组)。每周使用的TCS量是通过测量TCS容器在发给患者时和下次研究访视时归还到诊所的容器的重量而算出的。表37和表38归纳了从第1天直至第29天的TCS用量。
表36：TCS药物治疗
表37：从第1天直至第29天的TCS用量-所有数值均为平均值(SD)
安慰剂(N＝10) 300mg mAb1(N＝21) 所有患者(N＝31)
总量(g) 99.4(152.49) 48.7(40.27) 65.0(92.94)
第3次访视(第1周) 26.7(37.53) 14.0(13.13) 18.1(23.96)
第4次访视(第2周) 2.5(40.03) 12.7(9.96) 16.5(24.04)
第5次访视(第3周) 26.6(37.05) 11.5(12.28) 16.3(23.75)
第6次访视(第4周) 26.9(43.61) 11.1(14.71) 15.6(26.43)
表38：从第1天直至第29天的第III组TCS用量
安慰剂(N＝10) 300mg mAb1(N＝21) 所有患者(N＝31)
总量(g) 93.4(153.51) 47.2(39.78) 62.1(92.77)
第3次访视(第1周) 25.2(37.83) 13.5(12.86) 17.3(23.89)
第4次访视(第2周) 23.0(40.26) 12.4(9.76) 15.8(23.98)
第5次访视(第3周) 25.0(37.34) 11.0(12.23) 15.5(23.71)
第6次访视(第4周) 25.2(44.00) 11.4(14.92) 15.5(26.78)
两个治疗组之间的人口统计学特征和疾病特征基本上是相似的(表39和表40)。平均基线AD疾病严重程度的评分(IGA、EASI、SCORAD、BSA和瘙痒NRS)也是合理地均衡的。
表39：人口统计学特征总结
表40：基线特征总结－所有数值均为平均值(SD)
从研究获得的探索性疗效结果归纳于图34-47和表41-44中。尽管样本数相对较小且治疗期有限，但该分析显示了在关键疗效终点方面，mAb1相较于安慰剂有统计学显著和临床相关的影响，包括EASI-50反应率以及EASI、SCORAD、IGA和瘙痒NRS从基线的变化和百分比变化，某些改善在研究治疗停止后还能维持数周。至于EASI-50，mAb1加TCS组100％的患者在第29天达到反应标准，而安慰剂加TCS组该比例为50％(p值0.0015)。其他终点，如IGA为0-1的反应率显示了相对于安慰剂的数值优势，但未达到统计学显著性(47.6％，安慰剂为30.0％)。值得注意的是，用mAb1治疗的患者的TCS用量平均减少约50％，这可能导致低估了mAb1相对于安慰剂(仅TCS)比较组的治疗效果。
表41：从基线至第29天EASI评分的百分比变化和绝对变化之总结
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 10 21
基线之EASI评分平均值(SD) 24.1(12.70) 23.1(12.35)
第29天之EASI评分平均值(SD) 14.4(13.91) 6.2(6.68)
从基线至第29天之％变化 -52.5(39.53) -75.6(13.29)
从基线至第29天之绝对变化 -9.7(8.42) -16.9(8.06)
表42：从基线至第29天IGA评分的百分比变化和绝对变化之总结
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 10 21
基线之IGA评分平均值(SD) 3.4(0.47) 3.4(0.60)
第29天之IGA评分平均值(SD) 2.4(1.43) 1.6(0.80)
从基线至第29天之％变化 -30.6(39.00) -52.5(21.44)
从基线至第29天之绝对变化 -1.0(1.17) -1.8(0.81)
表43：从基线至第29天SCORAD评分的百分比变化和绝对变化之总结
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 10 21
基线之SCORAD评分平均值(SD) 58.2(13.83) 66.3(13.01)
第29天之SCORAD评分平均值(SD) 37.1(25.11) 26.4(13.53)
从基线至第29天之％变化 -40.0(33.91) -59.8(18.35)
从基线至第29天之绝对变化 -21.1(17.99) -39.9(15.67)
表44：从基线至第29天瘙痒NRS评分的百分比变化和绝对变化之总结
安慰剂 300 mg mAb1
患者人数 10 21
基线之NRS评分平均值(SD) 5.0(1.39) 6.4(2.00)
第29天NRS评分平均值(SD) 3.4(1.96) 1.8(1.33)
从基线至第29天之％变化 -24.7(47.30) -70.7(21.45)
绝对变化从基线至第29天 -1.6(2.40) -4.6(2.01)
给同时用TCS治疗的中度至重度AD成年患者皮下注射mAb1通常安全且耐受性良好。与TCS同时施用mAb1的治疗结果明显优于单用TCS治疗。与近期mAb1单药治疗(迄今为止最佳的EASI-50是75％)的某些研究结果相比，此项研究中达到EASI-50评分的患者比例在数值上要大得多，说明mAb1与TCS一起使用有附加或协同作用。然而，部分原因也可能是由于样本数较小及不同研究之间患者人群的细微差异。
此项研究显示了mAb1为接受TCS治疗的中度至重度AD患者提供的额外疗效。这些结果说明，与任一种单药治疗相比，联合治疗可以为中度至重度AD患者提供额外的临床效益。这些结果还显示了mAb1对于TCS的潜在节约效应，这有可能有助于对AD患者进行更安全的长期管理。
实施例12：生物标志物分析
生物标志物分析的样本取自参加mAb1临床试验的受试者。具体而言，IgE、胸腺和活化趋化因子(TARC)水平测定的样本是在基线和研究治疗开始后不同时间点取自患者。进行了PhadiatopTM试验，以检测抗原特异性IgE。此外，对参加mAb1临床试验的患者之皮肤病变进行了分子特征分析。
A.将mAb1施予健康受试者
在首项临床试验中，给受试者单剂静脉注射(IV)(1.0、3.0、8.0和12.0mg/kg)或皮下注射(SC)(150和300mg)mAb，或安慰剂(见本文实施例2)。于第1天(基线)、第8、29和85天(或提前终止日)，从以抗体治疗和安慰剂治疗的受试者采集样本供生物标志物分析。测定每一样本中IgE和TARC的水平。p值<0.10被认为有统计学显著性，以允许使用较小的样本数。使用混合效应重复测量模型来分析平均值，并使用非参数检验来分析中位数。患者样本中IgE和TARC水平的中位数百分比变化分别总结于表45和46中。
表45：继mAb1或安慰剂给药后IgE水平从基线起的中位数百分比变化
表46：继mAb1或安慰剂给药后TARC水平从基线起的中位数百分比变化
IgE基线水平变化很大，如各治疗组基线IgE平均值和中位数之比较所示(图48A)。所用的IgE检测的实验室参考范围是0-114kU/L，40名受试者中有15名基线总IgE水平>114kU/L。如表43和图48B所示，IgE水平下降大致与mAb1剂量和治疗时间成正比。给药后第85天，接受mAb1皮下注射的受试者显示出IgE水平中位数下降分别为16.5％(150mg)和17.2％(300mg)。在接受mAb1静脉注射的患者中，也观察到IgE的显著下降,8mg/kg和12mg/kg组的IgE水平分别下降10.7％和25.6％。相比之下，在以安慰剂治疗的受试者中，IgE水平随着时间推移而增高。
各治疗组之间基线TARC中位数血清浓度大致相当(图49A)，且高于文献报告之水平。基线TARC平均值为616pg/mL，范围为134-1327pg/mL。据报导，健康受试者TARC水平之范围为106-431ng/L(Hijnen et al 2004,J.Allergy Clin.Immunol.113：334-340)。与安慰剂组相比，在以两种剂量皮下注射mAb1治疗的患者之样本中，观察到TARC的显著下降(150mg剂量组p＝0.044，300mg剂量组p＝0.047)(图49B和表44)。例如，以300mg剂量单剂皮下注射mAb1导致TARC中位数水平至第8天下降近35％(p＝0.052)，而以安慰剂治疗的患者其TARC水平则上升了7.7％。在以SC和IV注射mAb1这两种方式治疗的患者中，TARC水平的显著下降都从第29天起一直持续至研究结束(第85天)。当汇总所有以mAb1治疗的受试者之数据时，在mAb1组和安慰剂组之间，TARC从基线之百分比变化的总体差异有显著性(p＝0.004)(图50)。在第8天(p＝0.012)和第29天(p＝0.022)也观察到了显著差异。
B.将mAb1施予特应性皮炎受试者
在两项独立的特应性皮炎(AD)患者的临床试验中，也测定了患者样本中生物标志物的水平。在“研究A”中，分别于研究第1、8、15和22天(即每周给药一次，共4次)，施予AD受试者mAb1(75、150或300mg)或安慰剂。在“研究B”中，分别于研究第1、8、15和22天(即每周给药一次，共4次)，施予AD受试者150或300mg mAb1或安慰剂(见本文实施例7)。这两项研究的所有给药都采取皮下注射(SC)的方式。于第1天(基线)、第4、8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71和85天(或提前终止日)，从两项研究中以抗体和安慰剂治疗的受试者中采集样本供生物标志物分析。测定每份样本中IgE、TARC、乳酸脱氢酶(LDH)和抗原特异性IgE的水平(Phadiatop试验)。
使用一种已验证的检测(人CCL17/TARC Quantikine ELISA试剂盒，R&D Systems；由QuestDiagnostics公司进行验证和检测)测定了TARC血清浓度。IgE血清总浓度是采用总IgE检测法(Thermo Scientific经FDA批准的检测法；由Quest Diagnostics公司检测)测定的。乳酸脱氢酶(LDH)是采用Roche模块化测试法(经FDA批准；由Covance Central Laboratories检测)测定的。(Thermo Scientific经FDA批准的检测法)检测是由Viracor-IBT进行的。两样本中位数检验用于比较mAb1组与安慰剂组生物标志物从基线的变化。
纳入“研究B”的所有AD患者的TARC血清浓度、总IgE和LDH之平均基线水平均高于报告的正常值上限(ULN)(表47和图51)。
表47：基线生物标志物特征之总结
平均基线嗜酸性粒细胞水平处于参考范围高限(表47)。除两名患者外，其他所有有可用数据的患者之Phadiatop试验结果均呈阳性。这两名患者的IgE血清总浓度也都正常。其中一名患者没有可用的Phadiatop试验结果。
在纳入研究的中度至重度AD人群中，观察到大范围的基线TARC和IgE水平。36名患者中有27名TARC血清浓度>1000pg/mL(约两倍于健康志愿者的平均水平)(图51A)。36名患者中有32名患者IgE水平≥150kU/L(常被用来区分外源性和内源性AD的临界值)(图51B)。37名患者中有17名患者LDH水平高于234U/L(图51C)。没有LDH水平低于100U/L的患者。
使用局部线性回归，与安慰剂组比较，观察到两个剂量组中mAb1对IgE血清总浓度的总体治疗效果(从基线起的百分比变化)(p<0.0001)(图52)。mAb1治疗组的IgE血清总浓度水平下降，而安慰剂组则于研究结束时观察到IgE血清总浓度上升。
研究A和研究B中(综合数据)每组IgE水平从基线起的中位数百分比变化归纳于表48中。
表48：IgE水平从基线起的中位数百分比变化(研究A和研究B综合)
*表示药物或安慰剂施予之日
如表48和图52所示，与安慰剂对比，在mAb1治疗的受试者的样本中观察到统计学显著的IgE水平下降。以300mg mAb1治疗的患者中，第85天IgE中位数百分比下降了-23.9％，而安慰剂组则增加了41.7％(p<0.0001)。与安慰剂组相比，从第29天至第85天在所有时间点，150mg剂量组从基线起的中位数百分比变化均有显著性(p<0.03)。与安慰剂组相比，从第15天至第85天在所有时间点，300mg剂量组从基线起的中位数百分比变化均有显著性(p<0.04)。
采用局部线性回归，观察到对于LDH的总体治疗效果。在300mg治疗组中，LDH有统计学显著的下降(p＝0.0051)(图53)。在任何一个时间点，中位数百分比变化都没有统计学显著性，但观察到一种时间依赖性趋势(p＝0.008)。
mAb1治疗可迅速抑制AD患者的TARC血清浓度(图54)。在两项研究中(综合数据)每组TARC水平从基线起的中位数百分比变化归纳于表49中。
表49：TARC水平从基线起的中位数百分比变化(研究A和研究B综合)
*表示药物或安慰剂施予之日
与安慰剂组相比，在以300mg mAb1治疗的患者中，观察到TARC血清浓度统计学显著的下降(p<0.0001；局部线性回归分析)。在以300mg mAb1治疗的患者中，统计学显著的抑制作用一直维持至第50天，即最后一次(于研究第21天)给药后约一个月。150mg剂量组达到了相似程度的抑制作用，但与300mg剂量组对比，观察到其TARC水平较早开始回升。于第36天和第43天在150mg剂量组(p<0.03)中，以及于第22、25、29、36和50天在300mg剂量组(p<0.04)中，观察到统计学显著的抑制作用(与安慰剂对比，TARC从基线起的中位数百分比变化)。
在以安慰剂治疗的患者中，观察到患者自身TARC水平随研究过程推移的前后变化。在研究结束时，由于安慰剂组流失率高，以安慰剂治疗的患者中只有4名患者的数据。
综上所述，AD患者中与Th2炎症和/或AD疾病活动相关的TARC、IgE和LDH等生物标志物，都被mAb1治疗抑制。与安慰剂对比，mAb1迅速降低了AD患者的TARC血清浓度。抑制作用的持续时间似乎与剂量相关，且数据表明，即使在停药之后该作用仍可持续。mAb1治疗患者的IgE血清总浓度显著下降。在治疗期后，300mg剂量组的IgE水平继续下降(中位数百分比变化)，表明对IgE的抑制作用尚未达到最大。在以mAb1治疗的患者中，观察到LDH水平从基线起持续下降。LDH与IL-4和IL-13之间的直接联系未知，但其与疾病严重程度的关联提示，LDH可能是AD患者皮肤损伤程度的测量指标之一。TARC和IgE被抑制的结果显示，mAb1是Th2型炎症的强效抑制剂。
生物标志物和AD相关指标之间的关联性
在研究“B”中(见实施例7)，分别施予重度AD患者150mg或300mg mAb1或安慰剂(PBO)，每周一次共四周。每天两次使用瘙痒数字评定量表(NRS，范围从0至10)测定瘙痒程度，以产生平均每周NRS评分和平均每两周5-D瘙痒评分评估。5-D瘙痒评分量表是一种包含5个问题的工具，用于评估瘙痒情况的多种量度：程度、持续时间、趋势、失能以及分布。基线NRS与5-D评分平均值分别为5.5和19。300mg剂量组的平均每周NRS评分迅速下降(从基线起的平均百分比变化)，在第2周下降31.9％(p<0.02)，第7周下降55.2％(p＝0.01)，而PBO组的下降则分别为+1.3％和-17.3％。在以300mg mAb1治疗的患者中，也观察到5-D评分的迅速下降(平均百分比变化在第15天为-28.2％，p＝0.0009；在第29天为-37.1％，p＝0.0007；在第43天为-42.5％，p＝0.012；而PBO组的下降则分别为+3.6％、+8.1％和-9.4％)。CCL17血清浓度(IL4/IL13活性的标志物)，在治疗期间也迅速下降。治疗结束后，CCL17和瘙痒评分均被抑制了数周。表50显示了瘙痒评分(5D和NRS)与皮炎(EASI)和CCL17结果之间的关联性。
表50
总体而言，在这项研究中，对于所有治疗组，5-D瘙痒评分均与CCL17显著相关(基线时r＝0.46，p＝0.004；第29天时，r＝0.55，p＝0.002)，也与EASI评分显著相关(基线时r＝0.41，p＝0.011；第29天时，r＝0.62，p<0.0001)。对于所有治疗组，在第15天和第29天，5-D瘙痒评分的百分比变化与EASI(第15天时，r＝0.65，p<0.0001；第29天时，r＝0.61，p<0.0001)和CCL17(第15天时，r＝0.46，p＝0.0089；第29天时，r＝0.48，p＝0.0105)从基线起的百分比变化显著相关。对于各治疗组，还就5-D瘙痒评分与EASI和CCL17的关联性进行了单独评估。在第15天，只有150mg剂量组显示了EASI百分比变化与5-D瘙痒评分百分比变化之间有很强和显著的关联性(r＝0.81，p＝0.0005)。同样，在第29天，只有150mg剂量组显示了显著的关联性(r＝0.57，p＝0.0036)。虽然在第15天和第29天，CCL17百分比变化和5-D瘙痒评分百分比变化之间有显著的总体关联性，但各个治疗组在这两天中都未显示出这种关联性。
用NRS评估的瘙痒症严重程度，显示了与EASI之间中度至很强的显著关联性。然而，NRS值只是在基线显示了与CCL17值之间的关联性，而从基线的百分比变化没有显著的关联性。在用mAb1治疗的成年AD患者中观察到瘙痒症迅速和持续的改善，提示IL-4/IL-13信号通路是AD瘙痒症的关键机制之一。瘙痒和CCL17水平之间的关联性凸显了重度AD中IL-4/IL-13介导的炎症、AD疾病活动及瘙痒之间的关系。
C.给罹患中度至重度特应性皮炎(AD)的受试者反复施用mAb1
在中度至重度特应性皮炎(AD)受试者的一项临床试验中，测定了其样本的IgE和TARC水平。在研究第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天(即每周给药一次，共12次)，施予AD受试者300mg mAb1或安慰剂(见本文实施例10)。这两项研究的所有给药都采取皮下注射(SC)的方式。于第1天(基线)、第8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、99、113、127、141、155、169、183和197天(研究结束)或提前终止日，从两项研究中以抗体和安慰剂治疗的受试者采集血清样本供生物标志物分析。测定每份样本中IgE、TARC和抗原特异性IgE的水平(PhadiatopTM试验)。
TARC是IL-4/IL-13诱导的一种趋化因子，已证明与AD疾病的严重程度有很强的关联性，并可能参与疾病的发病机制。评估了基线TARC水平预测治疗反应的潜在价值。评估了治疗后采集的样本，以了解mAb1对TARC的药效动力学效应。
AD患者IgE水平往往会升高。业已发现，总IgE水平与AD的严重程度相关，并可能参与AD的发病机制。评估了基线IgE水平预测治疗反应的潜在价值。评估了治疗后采集的样本，以了解mAb1对总IgE水平的药效动力学效应。
PhadiatopTM试验是一种体外诊断筛检工具，用于检测常见吸入物诱导的抗原特异性IgE水平。评估了基线PhadiatopTM试验结果预测治疗反应的潜在价值。评估了治疗后采集的样本，以了解mAb1对PhadiatopTM抗原组的药效动力学效应。
根据早期临床试验的结果(见上文A分段和B分段)，在16周治疗后随访期间，TARC和IgE水平下降，并一直被抑制在基线水平以下(图55-56)。
在16周随访期间，与mAb1治疗4周比较，300mg mAb1治疗12周后观察到更大程度的IgE抑制(中位数-57％)。在12周和4周mAb1治疗结束时TARC抑制程度相似，分别为-83％(中位数)和-76％(中位数)。
D.给罹患中度至重度特应性皮炎的患者同时施用mAb1和局部皮质类固醇
在一项评估在罹患中度至重度特应性皮炎的成人患者中联合施用mAb1和局部皮质类固醇(TCS)的安全性和疗效的试验中，研究了TARC和IgE水平的调节。比较了两个治疗组：300mgmAb1+TCS相对于安慰剂+TCS，均为每周给药一次，连续4周。TCS从第1天开始施用，可施用至第28天(如果病灶消退，患者即停止TCS治疗)(见本文实施例11)。在筛选、基线(第1天)、第1周到第5周每周一次、然后每两周一次(直至第11周)对患者进行了评估。两个治疗组TARC水平均下降，mAb1+TCS组比安慰剂(PBO)+TCS组呈现出抑制程度更大的趋势。第22、29和50天两组之间的差异有统计学意义。两个治疗组IgE水平也下降，但两组之间在IgE抑制方面的差异无统计学意义。
表51：各治疗组基线TARC
治疗组 安慰剂+TCS 300mg mAb1+TCS
n 9 20
平均值(SD，pg/mL) 2999.2(4063.88) 2703.4(3411.76)
中位数(pg/mL) 913 1444
最小值：最大值 325：11966 347：14100
使用R&D Systems的人TARC Quantikine ELISA试剂盒测定了TARC水平。表51总结了各治疗组的基线TARC水平。两个治疗组基线TARC水平的平均值和中位数均高于正常范围(106-431pg/mL)(Weihrauch et al 2005；Cancer Res.65:13)和上述A分段中所示观察到的基线水平。
表52：TARC自基线的平均百分比变化及标准差(SD)
两个治疗组TARC水平均自基线下降，因此单独使用TCS即可降低AD患者的血清TARC水平。虽然mAb1+TCS组TARC自基线的中位数百分比变化的程度一直大于安慰剂+TCS组，但两组之间的差异仅在第22、29和50天时有统计学意义(协方差分析估算的最小二乘平均差)(表52)。
基线IgE水平的平均值和中位数在表53中总结。
表53：各治疗组基线IgE
治疗组 安慰剂+TCS 300mg mAb1+TCS
n 9 21
平均值(SD，kU/L) 12016.4(19659.15) 4197.8(5293.78)
中位数(kU/L) 4250 1728
最小值：最大值 119：61600 61：19790
两个治疗组IgE水平均下降。第29天之后，mAb1+TCS组的IgE水平中位数百分比呈现出较大程度的变化趋势，但研究中在所有时间点都没有显示出有统计学意义的差异(协方差分析估算的最小二乘平均差；表54)。
表54：自基线的平均百分比变化及SD
安慰剂+TCS组中约50％的患者到第29天时达到至少EASI50，而且该组中TARC和IgE的抑制与观察到的临床改善相一致。mAb1+TCS组中所有患者到第29天均达到至少EASI50(见实施例11)。与安慰剂+TCS组相比，在mAb1+TCS组观察到TARC和IgE抑制程度更大的趋势，但仅在第22、29和50天观察到的TARC抑制在两组之间有统计学意义的差异。
本发明之范围将不受本文所述特定实施方案之限制。的确，除了本文所述内容以外，对于本发明所属技术领域普通技术人员而言，基于上述说明和附图，本发明之各种修改形式也将变得明显。这些修改形式也将包括在所附权利要求中。

Claims (152)

1.一种治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的方法，适用于对于局部皮质类固醇(TCS)或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足的患者，该方法包括给患者施用一种含有治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物。
2.一种为患者治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的方法，所述方法包括给患者施用一种含有治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物，其特征为给患者施用该IL-4R拮抗剂导致了AD相关指标的改善，其中该AD相关指标的改善选自下列一组改善：
(a)“研究者总体评估”(IGA)评分从基线下降至少40％；
(b)“特应性皮炎涉及的体表面积”(BSA)评分从基线下降至少40％。
(c)“湿疹面积与严重性指数”(EASI)评分从基线下降至少55％；
(d)SCORAD评分从基线下降至少40％；
(e)“5-D瘙痒评分”从基线下降至少25％；以及
(f)“瘙痒数字评定量表”(NRS)评分从基线下降至少45％。
3.一种治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的方法，适用于对于局部皮质类固醇(TCS)或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足的患者，该方法包括给患者施用一种含有治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物，其特征为给患者施用该IL-4R拮抗剂导致了AD相关指标的改善，其中该AD相关指标的改善选自下列一组改善：
(a)“研究者总体评估”(IGA)评分从基线下降至少40％；
(b)“特应性皮炎涉及的体表面积”(BSA)评分从基线下降至少40％；
(c)“湿疹面积与严重性指数”(EASI)评分从基线下降至少55％；
(d)SCORAD评分从基线下降至少40％；
(e)“5-D瘙痒评分”从基线下降至少25％；以及
(f)“瘙痒数字评定量表”(NRS)评分从基线下降至少45％。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后第85天直至至少第197天IGA从基线下降至少45％。
5.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后第85天直至至少第197天BSA评分从基线下降至少50％。
6.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后第85天直至至少第197天EASI评分从基线下降至少60％。
7.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后第85天直至至少第197天SCORAD评分从基线下降至少45％。
8.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后第85天直至至少第197天5-D瘙痒评分从基线下降至少30％。
9.如权利要求2或3所述的方法，其特征为所述AD相关指标的改善是在所述医药组合物给药后直至至少第16周结束NRS评分从基线下降至少50％。
10.如权利要求1至9中任何一项所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
11.如权利要求10所述的方法，其特征为所述医药组合物含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
12.如权利要求10至11中任何一项所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
13.如权利要求12所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
14.如权利要求13所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
15.如权利要求14所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
16.如权利要求1至15中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下方式施予受试者。
17.如权利要求1至16中任何一项所述的方法，其特征为在所述医药组合物给药之前、之后或与其同时施予受试者另一种治疗剂。
18.如权利要求17所述的方法，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、NSAID以及IFN-γ组成的治疗剂。
19.一种为患者治疗、降低、减轻、改善或预防瘙痒症的方法，该方法包括给患者施用一种含有治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物。
20.如权利要求19所述的方法，其特征为所述患者罹患中度至重度特应性皮炎(AD)。
21.如权利要求20所述的方法，其特征为所述患者对于局部皮质类固醇(TCS)或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足。
22.如权利要求19至21中任何一项所述的方法，其特征为给患者施用所述医药组合物导致瘙痒症的减轻，其减轻程度为“5-D瘙痒评分”从基线下降至少25％或“瘙痒数字评定量表”(NRS)评分从基线下降至少45％。
23.如权利要求20至22中任何一项所述的方法，其特征为给患者施用所述医药组合物导致了AD相关指标的改善，所述改善选自下列一组改善：
(a)“研究者总体评估”(IGA)评分从基线下降至少40％；
(b)“特应性皮炎涉及的体表面积”(BSA)评分从基线下降至少40％。
(c)“湿疹面积与严重性指数”(EASI)评分从基线下降至少55％；以及
(d)SCORAD评分从基线下降至少40％。
24.如权利要求19至23中任何一项所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
25.如权利要求24所述的方法，其特征为所述医药组合物含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
26.如权利要求25所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
27.如权利要求26所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
28.如权利要求27所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
29.如权利要求28所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
30.如权利要求19至29中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉方式施予患者。
31.一种为患者治疗或预防中度至重度AD的方法，所述方法包括：(a)选择一位在治疗前或在治疗之时显示出至少有一种AD相关生物标志物水平升高的患者；以及(b)施予该患者一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。
32.一种治疗或预防中度至重度AD的方法，适用于对于TCS或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足的患者，该方法包括：(a)选择一位在治疗前或在治疗之时显示出至少有一种AD相关生物标志物水平升高的患者；以及(b)施予该患者一种含有治疗有效量IL-4R拮抗剂的医药组合物。
33.如权利要求31或32所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
34.如权利要求33所述的方法，其特征为所述医药组合物含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
35.如权利要求34所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
36.如权利要求35所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
37.如权利要求36所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
38.如权利要求37所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
39.如权利要求31至38中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉方式施予患者。
40.如权利要求31至39中任何一项所述的方法，其特征为所述AD相关的生物标志物是IgE。
41.如权利要求31至39中任何一项所述的方法，其特征为所述AD相关的生物标志物是胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。
42.如权利要求40所述的方法，其特征为所述受试者是根据治疗之前或在治疗之时(“基线”)呈现高于2000kU/L的IgE水平而选择的。
43.如权利要求41所述的方法，其特征为所述受试者是根据治疗之前或在治疗之时(“基线”)呈现高于1000pg/mL的TARC水平而选择的。
44.如权利要求42所述的方法，其特征为所述受试者在给药后第50天或更晚时候呈现出IgE水平从基线下降至少5％。
45.如权利要求44所述的方法，其特征为所述受试者在给药后第50天或更晚时候呈现出IgE水平从基线下降至少10％。
46.如权利要求43所述的方法，其特征为所述受试者在给药后第4天或更晚时候呈现出TARC水平从基线下降至少25％。
47.如权利要求46所述的方法，其特征为所述受试者在给药后第29天或更晚时候呈现出TARC水平从基线下降至少70％。
48.一种为受试者治疗特应性皮炎(AD)的方法，该方法包括给受试者施用一种含有治疗有效量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段的医药组合物；其特征为，与给药前该受试者的生物标志物水平相比，施予该受试者该药物组合物导致到该医药组合物给药后第4、8、15、22、25、29或第36天该受试者至少一种AD相关的生物标志物水平的下降。
49.一种为对于TCS或钙调磷酸酶抑制剂治疗具有抗性、无反应或反应不足的受试者治疗特应性皮炎(AD)的方法，该方法包括给受试者施用一种含有治疗有效量的与白介素-4受体(IL-4R)特异性结合的抗体或其抗原结合片段的医药组合物；其特征为，与给药前该受试者的生物标志物水平相比，施予该受试者该药物组合物导致了该药物组合物给药后第4、8、15、22、25、29或第36天该受试者至少一种AD相关的生物标志物水平的下降。
50.如权利要求48或49所述的方法，其特征为所述AD相关的生物标志物是IgE或胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。
51.如权利要求48至50中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
52.如权利要求50所述的方法，其特征为施予所述受试者医药组合物导致在医药组合物给药后第36天，与给药前该受试者的IgE水平相比，该受试者的IgE水平下降至少5％。
53.如权利要求50所述的方法，其特征为施予所述受试者医药组合物导致到医药组合物给药后第4天，与给药前该受试者的TARC水平相比，该受试者的TARC水平下降至少25％。
54.如权利要求53所述的方法，其特征为施予所述受试者医药组合物导致到医药组合物给药后第29天，与给药前该受试者的TARC水平相比，该受试者的TARC水平下降至少70％。
55.如权利要求48至54中任何一项所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
56.如权利要求55所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
57.如权利要求56所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
58.如权利要求58所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
59.如权利要求48至58中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉方式施予受试者。
60.如权利要求48至59中任何一项所述的方法，其特征为在所述医药组合物给药之前、之后或与其同时施予受试者另一种治疗剂。
61.如权利要求60所述的方法，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、NSAID以及IFN-γ组成的治疗剂。
62.一种在需要治疗的受试者体内改善一项或多项特应性皮炎(AD)相关指标，或降低受试者体内至少一种AD相关生物标志物水平的方法，所述方法包括先给需要治疗的受试者施予一剂初始剂量的含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物，然后再施予一剂或多剂第二剂量的含有IL-4R拮抗剂的医药组合物。
63.如权利要求62所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
64.如权利要求63所述的方法，其特征为所述医药组合物含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
65.如权利要求63或64所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ IDNOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
66.如权利要求65所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
67.如权利要求66所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
68.如权利要求67所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NOs:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
69.如权利要求62至68中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下方式施予患者。
70.如权利要求62至68中任何一项所述的方法，其特征为所述一剂或多剂第二剂量的医药组合物是每周给药一次。
71.如权利要求62至70中任何一项所述的方法，其特征为在所述医药组合物给药之前、之后或与其同时施予受试者另一种治疗剂。
72.如权利要求71所述的方法，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、NSAID以及IFN-γ组成的治疗剂。
73.一种在需要治疗的受试者体内改善一项或多项特应性皮炎(AD)相关指标，或降低受试者体内至少一种AD相关生物标志物水平的方法，所述方法包括施予受试者一种含有约75mg至约300mg与IL-4R特异性结合的抗体或其抗原结合片段的医药组合物，其特征为该医药组合物以每周给药一次的频率施予该受试者。
74.如权利要求73所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ IDNOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
75.如权利要求74所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
76.如权利要求75所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
77.如权利要求76所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列164的LCVR序列。
78.如权利要求73至77中任何一项所述的方法，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉方式施予受试者。
79.如权利要求73至78中任何一项所述的方法，其特征为在所述医药组合物给药之前、之后或与其同时施予受试者另一种治疗剂。
80.如权利要求79所述的方法，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、NSAID以及IFN-γ组成的治疗剂。
81.一种提高或增强受试者对抗原的免疫反应的方法，所述方法包括施予一种含有所述抗原和IL-4R拮抗剂的医药组合物。
82.一种提高或增强受试者对抗原的免疫反应的方法，所述方法包括下列步骤：(a)给受试者施用一种含有所述抗原的疫苗组合物；以及(b)在施予该疫苗组合物之前、同时和/或之后给受试者施用一种IL-4R拮抗剂。
83.如权利要求81或82所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体。
84.一种用于提高或增强受试者对抗原的免疫反应之医药组合物，该医药组合物含有：(a)所述抗原；以及(b)一种IL-4R拮抗剂。
85.如权利要求84所述的医药组合物，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体。
86.一种为患者治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的方法，该方法包括与局部皮质类固醇(TCS)给药并行地给患者施用治疗有效量白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，其特征为该施用导致了AD相关指标的改善，其中该AD相关指标的改善选自下列一组改善：
(a)“研究者总体评估”(IGA)评分从基线下降至少50％；
(b)“瘙痒数字评定量表”(NRS)评分从基线下降至少65％；
(c)“湿疹面积与严重性指数”(EASI)评分从基线下降至少70％；以及
(d)SCORAD评分从基线下降至少60％。
87.如权利要求86所述的方法，其特征为所述TCS选自一组由第I组TCS、第II组TCS以及第III组TCS组成的TCS。
88.如权利要求86所述的方法，其特征为所述TCS选自甲基***龙乙丙酸酯、糠酸莫米松，丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松及丁酸氢化可的松。
89.如权利要求86至88中任何一项所述的方法，其特征为与未用IL-4R拮抗剂治疗的患者相比，所述患者使用的TCS减少50％。
90.如权利要求86至89中任何一项所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂是一种抗IL-4R抗体。
91.如权利要求90所述的方法，其特征为所述抗IL-4R抗体包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
92.如权利要求90所述的方法，其特征为所述的抗体以约300mg的剂量给药。
93.一种监测施予人类受试者的治疗剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂是否安全的方法，所述方法包括：
在将所述拮抗剂施予人类受试者之后获取有关其安全性的信息，其中所述信息包括选自下列一组事件的一起或多起事件的发生：需要立即治疗的过敏性反应或急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重的注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高≥正常范围上限(ULN)的2倍、QTc≥500ms、妊娠、药物过量，以及二型单纯疱疹病毒感染；
确定所述一起或多起事件已经发生，
确定所述治疗剂量不安全，以及可选地
建议终止或减少所述治疗剂量。
94.如权利要求93所述的方法，其特征为所述感染是上呼吸道感染、咽炎，或鼻窦炎。
95.如权利要求93所述的方法，其特征为所述注射部位反应是红斑、疼痛、结节、血肿或瘙痒。
96.如权利要求95所述的方法，其特征为所述疼痛程度高于2mm VAS，例如3mm至30mm VAS。
97.如权利要求95所述的方法，其特征为所述红斑直径≥9mM。
98.一种监测施予人类受试者的治疗剂量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂是否安全的方法，所述方法包括：
在将拮抗剂施予人类受试者之后获取有关其安全性的信息，其中所述信息包括选自下列一组事
件的一起或多起事件的发生：
需要立即治疗的过敏性反应或急性过敏反应、持续时间超过24小时的严重的注射部位反应、
严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)水平上升≥正常范围上限(ULN)的2
倍、QTc≥500ms、怀孕、药物过量，以及二型单纯疱疹病毒感染；
确定所述一起或多起事件没有发生；以及
确定所述治疗剂量是安全的。
99.如权利要求98所述的方法，其特征为所述感染是上呼吸道感染、咽炎，或鼻窦炎。
100.如权利要求98所述的方法，其特征为所述注射部位反应是红斑、疼痛、结节、血肿或瘙痒。
101.如权利要求100所述的方法，其特征为所述疼痛程度高于2mm VAS，例如3mm至30mmVAS。
102.如权利要求100所述的方法，其特征为所述红斑直径≥9mM。
103.一种用于定量或监测给药后人类受试者抗药抗体的血清浓度的方法，其特征为所述药物是一种白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂，所述方法包括：
(a)从接受了所述IL-4R拮抗剂的人类受试者取得上述血清样本；以及
(b)确定上述血清样本中抗药抗体的量。
104.如权利要求93至103中任何一项所述的方法，其特征为所述IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段，其包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
105.如权利要求104所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
106.如权利要求104所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
107.如权利要求104所述的方法，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
108.如权利要求93至102中任何一项所述的方法，其特征为所述安全治疗剂量等于或小于500mg。
109.如权利要求93至102中任何一项所述的方法，其特征为所述安全治疗剂量选自75mg、150mg和300mg。
110.一种含有白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的医药组合物之治疗剂型，其特征为将此剂型施予人提供了下列一项或多项：
(a)从时间零点至实时(AUClast)，从约4mg·h/ml至约20mg·h/ml的区间内，使用梯形法所计算的血浆浓度-时间曲线下面积；
(b)从约15ug/mL至约42ug/mL的区间内观察到的最高血浆浓度(Cmax)；
(c)从约40小时至约280小时的区间内第一次达到最高血浆浓度的时间(tmax)；
(d)从约5,000,000ng/h*mL至约25,000,000ng/h*mL外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，以及
(e)从约50小时至约200小时的区间内达到终末半衰期(t1/2 z)的时间。
111.如权利要求110所述的剂型，其特征为所述IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段，其包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
112.如权利要求111所述的剂型，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
113.如权利要求111所述的剂型，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
114.如权利要求111所述的剂型，其特征为所述与IL-4R特异性结合的抗体或抗原结合片段包含一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:162的HCVR序列，以及一个包含氨基酸序列SEQ ID NO:164的LCVR序列。
115.如权利要求110至114中任何一项所述的剂型，其特征为所述安全治疗剂量等于或小于500mg。
116.如权利要求110至115中任何一项所述的剂型，其特征为所述安全治疗剂量选自75mg、150mg和300mg。
117.一种比较分别以第一种工艺过程和推荐的第二种等效工艺过程所制造的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的方法，所述方法包括：
在将第一种工艺过程制造的拮抗剂施予第一位人类患者及将第二种工艺过程制造的拮抗剂施予第二位人类患者之后，获取有关拮抗剂安全性的信息，其中所述信息包括：
选自下列一组事件的一起或多起事件的发生：需要立即治疗的过敏性反应或急性过敏反应、持
续时间超过24小时的严重的注射部位反应、严重感染、任何寄生虫感染、丙氨酸转氨酶(ALT)
水平上升≥正常范围上限(ULN)的2倍、QTc≥500ms、怀孕、药物过量，以及二型单纯
疱疹病毒感染；以及
其中，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息无显著不同，则确定可接受这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂；以及
其中，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息有显著不同，则确定不可接受这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂。
118.如权利要求117所述的方法，其特征为所述感染是上呼吸道感染、咽炎，或鼻窦炎。
119.如权利要求117所述的方法，其特征为所述注射部位反应是红斑、疼痛、结节、血肿或瘙痒。
120.如权利要求119所述的方法，其特征为所述疼痛程度高于2mm VAS，例如3mm至30mmVAS。
121.如权利要求119所述的方法，其特征为所述红斑直径≥9mM。
122.一种比较分别以第一种工艺过程和推荐的第二种等效工艺过程所制造的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的方法，所述方法包括：
在将治疗剂量的第一种工艺过程制造的拮抗剂施予第一位人类患者和将治疗剂量的第二种工艺过程制造的拮抗剂施予第二位人类患者之后，获取有关拮抗剂治疗剂量的信息，其中所述信息包括下列一项或多项信息：
(a)从时间零点至实时(AUClast)，从约4mg·h/ml至约20mg·h/ml的区间内，使用梯形法所计算的血浆浓度-时间曲线下面积；
(b)从约15ug/mL至约42ug/mL的区间内观察到的最高血浆浓度(Cmax)；
(c)从约40小时至约280小时的区间内第一次达到最高血浆浓度的时间(tmax)；
(d)从约5,000,000ng/h*mL至约25,000,000ng/h*mL外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，以及
(e)从约50小时至约200小时的区间内达到终末半衰期(t1/2 z)的时间。
其中，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息无显著不同，则确定可接受这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂；
以及，如果所述第一种工艺过程制造的拮抗剂与所述第二种工艺过程制造的拮抗剂之相应信息被确定为有显著不同，则确定不可接受这两种工艺过程用于制造等效的拮抗剂。
123.一种对受试者的中度至重度AD的治疗有效性进行监测的方法，其包括：(a)在用IL-4R拮抗剂治疗之前从受试者获取的生物样本中，确定TARC和血清IgE两者或两者之一的表达水平；(b)在用IL-4R拮抗剂治疗之后从受试者获取的生物样本中，确定TARC和血清IgE两者或两者之一的表达水平；(c)将步骤(a)中所确定的水平与步骤(b)中所确定的水平相比较；以及(d)当步骤(b)中所确定的水平低于步骤(a)中所确定的水平时，得出该治疗是有效的结论，或当步骤(b)中所确定的水平等于或高于步骤(a)中所确定的水平时，得出该治疗是无效的结论。
124.如权利要求123所述的方法，其特征为步骤(b)中的水平是在步骤(a)中的水平确定后1周、2周、3周、4周或5周确定的。
125.一种对罹患中度至重度AD的受试者对于IL-4R拮抗剂治疗的反应进行监测的方法，该方法包括：(a)在给受试者施用IL-4R拮抗剂之后从受试者获取的生物样本中，获取关于TARC和IgE两者或两者之一的表达水平的信息；以及(b)如果与用IL-4R拮抗剂治疗之前的水平相比，TARC或IgE的表达水平下降，则表明治疗应该继续进行。
126.一种IL-4R拮抗剂，用于治疗和/或预防特应性皮炎。
127.一种含有抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的医药组合物，用于治疗和/或预防特应性皮炎。
128.如权利要求127所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物含有75mg至600mg抗体或其抗原结合片段。
129.如权利要求128所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物含有300mg抗体或其抗原结合片段。
130.如权利要求127至129中任一项所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含源自一对重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
131.如权利要求130所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列對的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
132.如权利要求131所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
133.如权利要求132所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含一个含有SEQ ID NO:162的氨基酸的HCVR，以及一个含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的LCVR。
134.如权利要求127至133中任一项所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉的方式施予罹患特应性皮炎的受试者。
135.如权利要求127至134中任一项所述的医药组合物，其特征为在所述医药组合物给药之前、之后或与其同时施予该受试者另一种治疗剂。
136.如权利要求135所述的医药组合物，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由TNF抑制剂、IL-1抑制剂、IL-5抑制剂、IL-8抑制剂、IgE抑制剂、局部皮质类固醇(TCS)、钙调磷酸酶抑制剂、NSAID以及IFN-γ组成的治疗剂。
137.如权利要求136所述的医药组合物，其特征为所述另一种治疗剂选自一组由第I组TCS、第II组TCS以及第III组TCS组成的治疗剂。
138.如权利要求136所述的医药组合物，其特征为所述TCS选自甲基***龙乙丙酸酯、糠酸莫米松，丙酸氟替卡松、戊酸倍他米松及丁酸氢化可的松。
139.一种含有抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的医药组合物，用于治疗受试者的AD，其特征为所述治疗导致了AD相关指标的改善。
140.如权利要求139所述的医药组合物，其特征为所述AD相关指标的改善选自下列一组改善：
(a)“研究者总体评估”(IGA)评分从基线下降至少40％；
(b)“特应性皮炎涉及的体表面积”(BSA)评分从基线下降至少40％。
(c)“湿疹面积与严重性指数”(EASI)评分从基线下降至少55％；
(d)SCORAD评分从基线下降至少40％；
(e)“5-D瘙痒评分”从基线下降至少25％；以及
(f)“瘙痒数字评定量表”(NRS)评分从基线下降至少45％。
141.如权利要求139或140中任一项所述的医药组合物，其特征为所述受试者对用TCS或钙调磷酸酶抑制剂进行的治疗具有抗性、无反应或反应不足。
142.一种含有抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的医药组合物，用于治疗在治疗之前或治疗之时AD相关生物标志物水平升高的受试者的AD，其中所述的AD相关生物标志物选自TARC或血清IgE两者或两者之一。
143.一种含有抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的医药组合物，用于治疗受试者的AD，其特征为与治疗之前受试者的AD相关生物标志物水平相比，到治疗之后第4、8、15、22、25、29或36天，所述治疗导致了受试者的AD相关生物标志物水平下降，其中所述的AD相关生物标志物选自TARC或血清IgE两者或两者之一。
144.一种含有抗IL-4R抗体或其抗原结合片段的医药组合物，用于改善受试者的AD相关指标或降低AD相关生物标志物的水平，其特征为所述医药组合物以一剂初始剂量及随后的一剂或多剂第二剂量序贯施予受试者。
145.如权利要求144所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物含有75mg至600mg抗体或其抗原结合片段。
146.如权利要求145所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物含有300mg抗体或其抗原结合片段。
147.如权利要求144至146中任何一项所述的医药组合物，其特征为所述一剂或多剂第二剂量是每周给药一次。
148.如权利要求139至147中任何一项所述的医药组合物，其特征为所述医药组合物以皮下或静脉的方式给药。
149.如权利要求139至148中任一项所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含源自一对重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链互补决定区(CDR)序列，该序列对选自以下一组序列对：SEQ ID NOs:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260以及262/264。
150.如权利要求149所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含源自一对HCVR/LCVR序列對的重链和轻链CDR序列，该序列对为SEQ ID NOs:162/164。
151.如权利要求150所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含三个分别包含SEQ ID NOs:148、150和152的重链互补决定区(HCDR)序列，以及三个分别包含SEQ ID NOs:156、158和160的轻链互补决定区(LCDR)序列。
152.如权利要求151所述的医药组合物，其特征为所述抗体或其抗原结合片段包含一个含有SEQ ID NO:162的氨基酸的HCVR，以及一个含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的LCVR。
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