CN104995025B - 用于一次性袋的壁的含有接触层、芯层和外层的多层膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产袋的多层膜，所述多层膜含有接触层、芯层和外层，其中接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，并且：接触层含有(A)密度为0.870‑0.910g/cm3的乙烯和α‑烯烃的共聚物，其是单独的或者作为与(B)密度为0.910‑0.940g/cm3的聚烯烃的混合物；芯层含有(C’)具有乙烯含量为25‑48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物，或者(C)具有乙烯含量为25‑48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物；外层含有(E)密度为0.910‑0.940g/cm3的聚烯烃，其是单独的或者作为与(F)密度为0.870‑0.910g/cm3的乙烯和α‑烯烃的共聚物的混合物；第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物，其是单独的或作为与(H)聚烯烃共聚物的混合物。本发明还涉及制备这种膜的方法，以及由此膜生产的一次性袋。

Description

用于一次性袋的壁的含有接触层、芯层和外层的多层膜
发明领域
本发明涉及一种用于一次性袋的壁的多层膜，一次性袋可以用于制备、储存或输送细胞培养基或细胞培养物，以及涉及制备这种多层膜的方法。
本发明还涉及由所述多层膜制备的一次性袋及其生产方法。
背景
一次性袋广泛用于细胞培养领域中，例如用于一次性生物反应器或用于储存或输送细胞流体，例如细胞培养基或细胞培养物。
这些袋可以含有彼此密封的两个大壁。一旦膨胀，它们具有有限的体积并且保持较薄，因此它们通常称为2D袋(D表示维度)。3D袋也是公知的，其含有两个末端壁和一个侧壁，其能平面折叠或打开，彼此密封，其体积能达到3000升和甚至更大。这些3D袋描述在文献WO00/04131中，或者由Sartorius公司以商品名3D销售。
一次性袋的壁通常由多层膜组成，多层膜含有与填充此袋的介质接触的接触层，阻隔层，以及与袋的外部环境接触的外层，这三层彼此用粘结层(tie layer)相连。
如果袋要用生物药物产品填充，则接触层应当由可以与此生物药物产品接触且不会引起膜和生物药物产品降解的材料制成。此外，其本身必须能密封。为此目的，此材料一般选自聚烯烃，例如聚乙烯。
阻隔层提供了对于通入气体的阻隔作用，例如氧气、二氧化碳，并且通常由乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)制备。
外层贡献了袋壁的机械强度。为此目的，其必须具有足够的柔性以耐受高的机械应力，但是不会过度拉伸以防止当填充产品时袋发生变形。
在生物反应器领域中，各种体系主要在其搅拌模式方面不同，这可以涉及摇摆运动、轨道运动或轴向运动。机械应力可以因此在各个体系之间十分不同。在液体运输领域中，机械应力也可以是非常高的。在这两个领域中，不能耐受这些机械应力的膜可能导致产品从袋泄漏出去。
所以，需要能耐受各种机械应力的膜以用于宽范围的用途，例如在生物反应器中，不论搅拌模式如何，用于通过液/液或固/液搅拌制备溶液，用于在2D或3D袋中储存或运输流体，能用于小体积或大体积。
此外，在生物药物领域中，一次性袋要在使用之前进行消毒。消毒一般通过γ-辐照或通过环氧乙烷处理进行。所以，用于组成袋的各种膜中的材料应当能耐受γ-辐照或环氧乙烷处理，且不会降低其物理性能。
在其接触膜由聚乙烯制成的袋的情况下，本专利申请的申请人发现当γ-辐照用于消毒此袋时，在此袋中制备的细胞培养物的细胞生长将减慢，尤其是由于在细胞培养开始时出现的延迟阶段。
在深入试验之后，本专利申请的申请人还发现此延迟阶段是部分地由于从接触膜释放到培养基中的化合物，所述化合物是来自在袋经受γ-辐照期间所述接触膜的抗氧化剂降解。
所以，还需要一种对于进一步通过γ-辐照进行消毒的培养基的细胞生长没有影响或仅有有限影响的膜。尤其是，需要能在进一步γ-辐照时不会释放显著量降解化合物的膜，所述降解化合物能干扰细胞生长。
发明概述
本发明通过提供用于一次性袋的多层膜而满足所有上述需要，其显示突出的机械性能，从而允许宽范围的应用，并且其对于进一步通过γ-辐照进行消毒的培养基的细胞生长没有影响或仅有有限影响，从而特别适合用于制备、储存或输送细胞培养基。此外，本发明的多层膜是由能根据所需结构容易组合的组分制备的。
本发明的一个目的是一种用于生产袋的多层膜，所述多层膜含有：
-接触层，
-芯层，
-外层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有(A)密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物，其是单独的或者作为与(B)密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃的混合物，
-芯层含有(C’)具有乙烯含量为25-48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物，或者(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物(ionomer)酸乙烯共聚物的混合物，
-外层含有(E)密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃，其是单独的或者作为与(F)密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物的混合物，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物，其是单独的或作为与(H)聚烯烃共聚物的混合物。
在一个实施方案中，共聚物(A)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
在一个实施方案中，聚烯烃(B)是乙烯的均聚物，尤其是乙烯的低密度聚合物。
在一个实施方案中，乙烯/乙烯醇共聚物(C)是耐挠裂性的。
在一个实施方案中，共聚物(D)是乙烯离聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基与锌阳离子缔合。
在一个实施方案中，聚烯烃(E)是乙烯与一种或多种具有4-8个碳原子的烯烃的共聚物，尤其是乙烯和己烯的线性低密度共聚物。
在一个实施方案中，共聚物(F)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
在一个实施方案中，共聚物(G)是用马来酸酐接枝的乙烯的共聚物。
在一个实施方案中，共聚物(H)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
在一个实施方案中，接触层含有(A)和(B)的混合物，其中质量比率(B)/(A)是小于或等于95/5，优选在5/95至95/5的范围内，更优选在0.2-5的范围内，甚至更优选在0.2-2的范围内。
在一个实施方案中，芯层含有(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，其中质量比率(C)/(D)是在95/5至55/45的范围内，优选在10-19的范围内，更优选在15-19的范围内。
在一个实施方案中，外层含有(E)和(F)的混合物，其中质量比率(E)/(F)是大于或等于5/95，优选在5/95至100/0的范围内，更优选在1-5的范围内，甚至更优选在1-2.5的范围内。
在一个实施方案中，第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)和(H)的混合物，其中质量比率(H)/(G)是小于或等于95/5，优选在5/95至95/5的范围内，更优选在0.2-5的范围内，甚至更优选在0.2-2.5的范围内。
在一个实施方案中，接触层不含添加剂，或含有有限量、优选小于0.10重量％、更优选小于0.07重量％的添加剂，所述添加剂在γ-辐照下能释放会减慢或延迟细胞生长的降解产物，所述添加剂例如是三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯。
在一个实施方案中，本发明的多层膜还含有一个或多个处于膜的任何两个层之间的中间层。
本发明的另一个目的是一种制备本发明多层膜的方法，包括流延共挤出接触层、第一粘结层、芯层、第二粘结层和外层。
本发明的另一个目的是一次性袋，它的壁含有本发明的多层膜。
本发明的另一个目的是一种生物反应器，其含有本发明的一次性袋。
发明详述
除非另有说明，在本申请中的聚合物的密度是根据标准检测方法ASTM D792-08检测的。
根据本发明，术语“与…整体制备”表示两层直接或间接地连接在一起，即通过一个或多个中间层连接。所以，本发明的多层膜可以还含有位于上述膜的任何两层之间的一个或多个中间层。这些中间层可以含有选自以下的聚合物之一或它们的混合物：
-半结晶热塑性聚烯烃，例如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基戊烯(PMP)或聚1-丁烯(PB-1)；
-弹性体聚烯烃，例如聚异丁烯(PIB)、乙烯-丙烯共聚物(EPR或EPM)、或乙烯-丙烯-二烯共聚物(EPDM)；
-聚异丁烯(PIB)；
-含有乙烯作为共聚单体的聚合物，例如：
-乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)；
-乙烯-丙烯酸酯共聚物，例如乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物(EEA)；
-乙烯-丙烯酸酯-马来酸酐共聚物(EEAMA)；或
-乙烯-聚乙烯醇共聚物(EVOH)。
根据本发明，术语“层含有X”表示所述层含有任何量的X或基本上由X组成。
接触层
根据本发明，接触层含有(A)密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物，其是单独的或者作为与(B)密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃的混合物。
优选，共聚物(A)具有0.890-0.905g/cm3的密度，优选0.895-0.905g/cm3。
优选，聚烯烃(B)具有0.915-0.935g/cm3的密度，优选0.920-0.930g/cm3。
如前所述，接触层应当由可以与生物药物产品接触且不会引起膜和生物药物产品降解的材料制成。
此外，接触层必须在其本身上能密封。为此目的，密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物(A)可以选自聚烯烃塑性体。这些树脂是通过单点或齐格勒-纳塔催化方法制备的。它们可以尤其选自乙烯与一种或多种具有至少3个、优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物，例如丁-1-烯、己-1-烯或辛-1-烯，更特别是乙烯和辛烯的共聚物，乙烯和己烯的共聚物，乙烯和丁烯的共聚物，或者乙烯和丙烯的共聚物。乙烯和α-烯烃的共聚物(A)更优选是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，通常称为mLLDPE-C8。
合适的共聚物(A)由Dow Chemical Company以商品名或销售，或由ExxonMobil Chemical以商品名销售。
为了促进接触层的加工和降低其发粘效果，共聚物(A)可以与密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃(B)混合。聚合物(B)可以选自烯烃的均聚物或共聚物，优选选自乙烯的均聚物。聚烯烃(B)更优选是乙烯的低密度聚合物，通常称为LDPE。合适的聚烯烃(B)例如由LyondellBasel Industries以商品名销售(更准确地是2426HK)或由The DOW Chemical Company以商品名DOW销售。
接触层的柔性、密封性和发粘效果可以通过调节(A)和(B)之间的比例来控制。
在一个实施方案中，接触层含有(A)和(B)的混合物，其中质量比率(B)/(A)是小于或等于95/5，优选在5/95至95/5的范围内。
为了在柔性、密封性和发粘效果之间的优良平衡和因此具有宽范围的应用，质量比率(B)/(A)可以在0.2-5的范围内，优选在0.2-2的范围内。
接触层可以含有一种或多种常规添加剂，其用于保护聚合物，例如抗氧化剂(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八烷基酯、季戊四醇四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯)、三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、丁基羟基甲苯、1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-s-三嗪-2,4,6-(1H,3H,5H)三酮、亚乙基二[3,3-二[3-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]丁酸酯])，或用于帮助层的加工，例如抗粘连剂(例如二氧化硅，硅酸镁，碳酸钙，硬脂酸钙，亚乙基二硬脂酰胺，硬脂基芥酸酰胺，硬脂酰胺，芥酸酰胺，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸锌，或有机硅化合物)。优选的是，添加剂应当符合“欧洲药典6.0,3.1.3聚烯烃或3.1.5聚乙烯”关于用于胃肠外制剂和用于眼科制剂的容器的添加剂的规定。优选，在接触层中的添加剂的量应当小于0.50重量％，优选小于0.10重量％，更优选小于0.07重量％。
如果接触层要与细胞培养基接触，则接触层应当不含滑动剂或作为增塑剂的邻苯二甲酸酯，因为这些添加剂可能含有能移动到层表面的小分子量分子，从而污染细胞培养基。
此外，接触层应当不含添加剂，或含有有限量(小于0.10重量％，优选小于0.07重量％)的能在经受25-50kGy的γ-辐照时释放降解化合物的添加剂，所述降解化合物会减慢或延迟细胞生长。
这些会减慢或延迟细胞生长的降解化合物可以通过在7天中在来自SartoriusStedim Biotech的Cultibag RM体系中检测膜来测定，其具有Per-C6细胞系，通过与参比膜(不会延迟或减慢细胞生长)比较，例如由Renolit销售的EVA膜BF1400。
认为当延迟阶段是至少24小时时，细胞生长发生减慢或延迟。
这些降解化合物可以从抗氧化剂释放。抗氧化剂用于防止聚合物降解，这种降解可能由于热、光、杂质例如催化剂残余物或机械应力引发。
接触层优选不含抗氧化剂，或含有有限量、小于0.3重量％的抗氧化剂(优选小于0.10重量％，更优选小于0.07重量％)。表1提供了这些氧化剂的例子。
表1
根据用于阻止降解过程的机理，抗氧化剂分成两种类型：主要和次级。能减慢或延迟细胞生长的降解化合物可以从主要和次级抗氧化剂释放，例如酚类抗氧化剂或亚磷酸酯抗氧化剂。
尤其是，接触层不含次级抗氧化剂，或含有有限量(小于0.01重量％)的次级抗氧化剂，优选亚磷酸酯抗氧化剂，例如三(2,4-二叔丁基)亚磷酸酯。
在γ-辐照下，三(2,4-二叔丁基)亚磷酸酯被转化成磷酸酯，其进而释放以下降解化合物：
接触层的厚度是150-300μm，优选200-250μm，更优选225-245μm。
接触层可以通过挤出制备。优选，接触层是通过与多层膜的其它层一起流延挤出制备，且不使用有机硅化合物以使得接触层对于细胞培养基呈惰性。
芯层
根据本发明，芯层含有(C’)具有乙烯含量为25-48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物，或者(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物。
耐挠裂性是根据用于柔性阻隔材料的挠性耐久性的标准试验方法ASTM F392(2004)检测的。根据本发明，如果按照ASTM F392方法(膜样品：30μm单层，试验条件：23℃，Gelbo挠性试验仪：440度扭转移动)在100个周期之后检测的针孔数目小于或等于30，则该材料是耐挠裂性的。发现在芯层中引入这种聚合物能使得多层膜更耐机械应力。
具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物(C)或(C’)用于提供阻挡气体通过的作用，例如氧气、二氧化碳。乙烯/乙烯醇共聚物通常称为EVOH。优选，在共聚物(C)或(C’)中的乙烯含量是29-44摩尔％，最优选约29-38摩尔％。合适的具有乙烯含量为25-48摩尔％的EVOH例如由Nippon Goshei以商品名销售。合适的具有乙烯含量为27-48摩尔％的EVOH例如由Kuraray以商品名销售。
有利的是，共聚物(C)是耐挠裂性的。
优选，耐挠裂性聚合物(C)或(C’)使得即使在扭曲或扭转应用移动期间或之后保持其阻隔性能。
在共聚物(C)或(C’)中的乙烯含量越低，此层的气体阻隔效果就越好，但是同时芯层越硬。如果芯层过硬，其可能断裂或引起在多层膜内的脱层。
为了限制断裂或脱层的风险，共聚物(C)与帮助吸收阻隔层的机械应力的离聚物酸乙烯共聚物(D)混合。共聚物(D)是特别合适的，因为其可以与共聚物(C)混合并显示与粘结层的优良亲合性。
术语“离聚物酸乙烯共聚物”表示被金属盐例如锌离子或钠离子部分中和的酸乙烯共聚物。合适的共聚物(D)包括乙烯离聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基与锌阳离子缔合。这些共聚物例如由DuPont Packaging&Industrial Polymers以商品名销售或由The Dow Chemical Company以商品名IO销售。
膜的柔性和气体阻隔效果可以通过调节(C)和(D)之间的比例来控制。
在一个实施方案中，芯层含有(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，其中质量比率(C)/(D)是在95/5至55/45的范围内。
为了在柔性和气体阻隔性能之间的优良平衡和因此具有宽范围的应用，质量比率(C)/(D)可以在10-19的范围内，优选在15-19的范围内。
芯层的厚度是5-50μm，优选15-40μm，更优选20-30μm。
芯层可以通过挤出制备。优选，芯层通过与多层膜的其它层一起流延挤出制备，且不使用有机硅化合物以使得接触层对于细胞培养基呈惰性。
外层
根据本发明，外层含有(E)密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃，其是单独的或者作为与(F)密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物的混合物。
优选，聚烯烃(E)具有0.925-0.940g/cm3的密度，更优选0.930-0.940g/cm3。
优选，聚烯烃(F)具有0.890-0.905g/cm3的密度，更优选0.895-0.905g/cm3。
密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃(E)可以选自烯烃的均聚物或共聚物，优选选自乙烯的共聚物。乙烯的线性低密度共聚物是特别合适的，因为其显示更好的耐拉伸应力性。优选的聚烯烃(E)包括乙烯与一种或多种具有至少3个碳原子、优选4-8个碳原子的烯烃的共聚物，例如丁烯、己烯或辛烯。聚烯烃(E)更优选是乙烯和己烯的线性低密度聚合物，通常称为LLDPE-C6。合适的聚烯烃(E)例如由INEOS以商品名INEOS LLDPE(更准确地是INEOSLLDPE LL6930AA)销售或由DOW Chemical Company以商品名DOWLEXTM(更准确地是DOWLEXTMSC2108G)销售。
密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物(F)可以选自聚烯烃塑性体。这些树脂是通过单点或齐格勒-纳塔催化方法制备的。它们可以尤其选自乙烯与一种或多种具有至少3个、优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物，例如丁-1-烯、己-1-烯或辛-1-烯，更特别是乙烯和辛烯的共聚物，乙烯和己烯的共聚物，乙烯和丁烯的共聚物，或者乙烯和丙烯的共聚物。乙烯和α-烯烃的共聚物(F)更优选是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，通常称为mLLDPE-C8。合适的聚烯烃(F)由Dow ChemicalCompany以商品名或销售，或由ExxonMobil Chemical以商品名销售。
外层用于向袋壁贡献机械强度。为此目的，其必须具有足够的柔性以耐受高机械应力且不会过度拉伸，即足够硬，从而当用产品填充时防止袋发生变形。
聚烯烃(E)向膜赋予所需的刚度，而共聚物(F)向膜赋予抗机械强度性，尤其是抗扭应力性能。膜的柔性和刚性可以通过调节(E)和(F)之间的比例来控制。
在一些其中膜应当能耐受在袋中所含液体的压力的应用中(例如具有大体积的液体)，优选聚烯烃(E)的量高于共聚物(F)的量。
在其中膜应当耐受挠曲和机械应力的其它应用中，可以优选共聚物(F)的量高于聚烯烃(E)的量。
在一个实施方案中，外层含有(E)和(F)的混合物，其中质量比率(E)/(F)是大于或等于5/95，优选在5/95至100/0的范围内。
为了在柔性和刚性之间的优良平衡和因此具有宽范围的应用，质量比率(E)/(F)可以在1-5的范围内，优选在1-2.5的范围内。
外层可以含有一种或多种常规添加剂，其用于保护聚合物，例如抗氧化剂(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸十八烷基酯，季戊四醇四(3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯)，三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯，丁基羟基甲苯，1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-s-三嗪-2,4,6-(1H,3H,5H)三酮，亚乙基二[3,3-二[3-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]丁酸酯])，或用于帮助层的加工，例如抗粘连剂(例如二氧化硅，硅酸镁，碳酸钙，硬脂酸钙，亚乙基二硬脂酰胺，硬脂基芥酸酰胺，硬脂酰胺，芥酸酰胺，甘油单硬脂酸酯，硬脂酸锌，或有机硅化合物)。优选的是，添加剂应当符合“欧洲药典6.0,3.1.3聚烯烃或3.1.5聚乙烯”关于用于胃肠外制剂和用于眼科制剂的容器的添加剂的规定。优选，在外层中的添加剂的量应当小于0.50重量％，优选小于0.10重量％，更优选小于0.07重量％。
优选，添加剂选自不含能在γ-辐照下发生降解的任何化合物的组合物。
外层的厚度是50-150μm，特别是55-150μm，优选80-120μm，更优选90-110μm。
外层可以通过挤出制备。优选，外层通过与多层膜的其它层一起流延挤出制备，且不使用有机硅化合物以使得接触层对于细胞培养基呈惰性。
粘结层
根据本发明，第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物，其是单独的或作为与(H)聚烯烃共聚物的混合物。
粘结层能在接触层、芯层和外层彼此之间密封，并且防止这些层在袋的使用期间分离。
在一个实施方案中，聚烯烃(G)具有0.875-0.940g/cm3的密度。
在一个实施方案中，聚烯烃(H)具有0.870-0.910g/cm3的密度。
在一个实施方案中，第一粘结层和第二粘结层具有相同的组成。
粘合性能是由用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物(G)赋予的。用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物优选是乙烯的共聚物，更特别是乙烯与一种或多种具有至少3个碳原子、优选4-8个碳原子的烯烃的共聚物，例如丁烯、己烯或辛烯，其用马来酸酐接枝。聚合物(G)更优选是用马来酸酐接枝的乙烯共聚物。合适的聚合物(G)例如由Dupont以商品名销售或由The Dow Chemical Company以商品名AMPLIFYTMTY或AMPLIFYTMGR销售。
为了与接触层、芯层和外层的更好亲合性和为了膜的更好柔性，聚合物(G)与共聚物(H)混合。
共聚物(H)可以选自聚烯烃塑性体。这些树脂是通过单点或齐格勒-纳塔催化方法制备的。它们可以尤其选自乙烯与一种或多种具有至少3个、优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物，例如丁-1-烯、己-1-烯或辛-1-烯，更特别是乙烯和辛烯的共聚物，乙烯和己烯的共聚物，乙烯和丁烯的共聚物，或者乙烯和丙烯的共聚物。乙烯和α-烯烃的共聚物(H)更优选是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，通常称为mLLDPE-C8。合适的聚烯烃(H)例如由Dow Chemical Company以商品名或销售，或由ExxonMobil Chemical以商品名销售。
在一个实施方案中，第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)和(H)的混合物，其中质量比率(H)/(G)是小于95/5，优选在5/95至95/5的范围内。
为了在柔性和密封性之间的优良平衡和因此具有宽范围的应用，质量比率(H)/(G)可以在0.2-5的范围内，优选在0.2-2.5的范围内。
粘结层的厚度是5-50μm，优选10-30μm，更优选15-25μm。
粘结层可以通过挤出制备。优选，粘结层通过与多层膜的其它层一起流延挤出制备，且不使用有机硅化合物以使得接触层对于细胞培养基呈惰性。
多层膜
本发明的多层膜含有接触层、芯层和外层，其中接触层和芯层与第一粘结层整体制备，外层和芯层与第二粘结层整体制备，并且其中各层如前所述。
在一个具体实施方案中，本发明的多层膜含有：
-接触层，
-芯层，
-外层，
-两个粘结层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有(A)具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体，例如由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，所述聚烯烃塑性体具有0.895-0.905g/cm3的密度，
-芯层含有：
-(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，
-其中质量比率(C)/(D)在15-19的范围内，
-外层含有(E)密度为0.930-0.940g/cm3的乙烯和己烯的线性低密度共聚物，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)用马来酸酐接枝的乙烯共聚物。
在一个优选实施方案中，上述多层膜的共聚物(C)是耐挠裂性的。在一个具体实施方案中，本发明的多层膜含有：
-接触层，
-芯层，
-外层，
-两个粘结层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有(A)具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体，例如由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，所述聚烯烃塑性体具有0.895-0.905g/cm3的密度，
-芯层含有：
-(C’)具有乙烯含量为25-48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物，
-外层含有(E)密度为0.930-0.940g/cm3的乙烯和己烯的线性低密度共聚物，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有(G)用马来酸酐接枝的乙烯共聚物。
在另一个具体实施方案中，本发明的多层膜含有：
-接触层，
-芯层，
-外层，
-两个粘结层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有：
-(A)密度0.895-0.905g/cm3的具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体和(B)密度为0.920-0.930g/cm3的乙烯低密度聚合物的混合物，所述(A)尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，
-质量比率(B)/(A)在0.2-2的范围内，
-芯层含有：
-(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，
-其中质量比率(C)/(D)在15-19的范围内，
-外层含有(E)密度为0.930-0.940g/cm3的乙烯和己烯的线性低密度共聚物，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有：
-(G)用马来酸酐接枝的乙烯共聚物和(H)具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体的混合物，所述(H)尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，
-其中质量比率(H)/(G)在0.2-2.5的范围内。
在一个优选实施方案中，上述多层膜的共聚物(C)是耐挠裂性的。在另一个具体实施方案中，本发明的多层膜含有：
-接触层，
-芯层，
-外层，
-两个粘结层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有：
-(A)密度为0.895-0.905g/cm3的具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体和(B)密度为0.920-0.930g/cm3的乙烯低密度聚合物的混合物，所述(A)尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，
-质量比率(B)/(A)在0.2-2的范围内，
-芯层含有：
-(C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和(D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，
-其中质量比率(C)/(D)在15-19的范围内，
-外层含有:
-(E)密度为0.930-0.940g/cm3的乙烯和己烯的线性低密度共聚物和(F)密度为0.895-0.905g/cm3的具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体的混合物，所述(F)尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，
-其中质量比率(E)/(F)在1-2.5的范围内，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有：
-(G)用马来酸酐接枝的乙烯共聚物和(H)具有4-8个碳原子的聚烯烃塑性体的混合物，所述(H)尤其是由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物，
-其中质量比率(H)/(G)在0.2-2.5的范围内。
在一个优选实施方案中，上述多层膜的共聚物(C)是耐挠裂性的。
这些层可以通过本领域技术人员公知的标准挤出技术加工成多层膜，包括挤出或共挤出，例如流延或吹塑挤出、挤出涂覆、挤出涂覆和层压，或它们的组合，例如通过将至少两层共挤出、然后涂覆在另一层上，或通过将至少两层共挤出、挤出另一层、然后一起涂覆和层压经过共挤出的层和挤出的层。
优选，多层膜是通过使用流延共挤出方法制备的。
因此，本发明的另一个目的是一种制备上述多层膜的方法，包括将接触层、第一粘结层、芯层、第二粘结层和外层进行流延共挤出。
此方法应当在不含滑动剂和可能提高到可提取性至不可接受水平的其它低分子量添加剂的情况下进行。
本发明的多层膜特别适合用于生产一次性袋，包括2D袋或3D袋。
因此，本发明的另一个目的是一次性袋，它的壁含有上述多层膜。
为此目的，多层膜的厚度是200-500μm，优选300-450μm，更优选350-450μm。
本发明的多层膜能耐受各种机械应力，使得能用于宽范围的应用，例如用于生物反应器中，与搅拌模式无关，用于通过液/液或固/液搅拌制备溶液，用于在2D袋或3D袋中储存或运输流体，用于小体积或大体积。
这些袋可以通过本领域技术人员公知的标准技术生产。
本发明的多层膜特别适合用于生产要包含细胞培养基或细胞培养物的一次性袋，因为其对通过γ-辐照进行消毒的细胞培养基的细胞生长没有影响或仅有有限影响。尤其是，本发明多层膜的接触层在进行γ-辐照时没有释放或释放有限量的降解化合物，所述降解化合物能干扰细胞生长。
附图简述
图1显示细胞培养基的细胞密度随着时间的变化，所述细胞培养基是在由本发明多层膜制成的袋中生长的，与在现有技术的袋中生长的细胞培养基比较(EVA接触层)。
下面将通过实施例进一步描述本发明。这些例子用于说明本发明，但不应视为限制本发明。
实施例1：多层膜
根据本发明内容制备和共挤出厚度为400μm的多层膜。多层膜具有：
-厚度为100μm的外层，其含有98重量％的密度为0.936g/cm3的LLDPE-C6和2重量％的抗粘连树脂，
-厚度为25μm的芯层，其含有95重量％的具有乙烯含量为38摩尔％的EVOH和5重量％的密度为0.950g/cm3的PE离聚物锌，
-厚度为235μm的接触层，其含有68重量％的密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8、30重量％的不含添加剂且密度为0.923g/cm3的LDPE和2重量％的抗粘连树脂，
-在接触层和芯层之间的第一粘结层，所述粘结层含有70重量％的密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8和30重量％的LLDPE-MAH，
-在接触层和芯层之间的第二粘结层，所述粘结层含有70重量％的密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8和30重量％的LLDPE-MAH，
LLDPE-C6＝乙烯和己烯的线性低密度共聚物。
EVOH＝乙烯/乙烯醇聚合物。
PE离聚物锌＝乙烯离聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基与锌阳离子缔合。
mLLDPE-C8＝由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
LLDPE-MAH＝用马来酸酐接枝的乙烯的线性低密度共聚物。
LDPE＝乙烯的低密度聚合物。
实施例2：机械应力试验
2.1具有轨道移动的搅拌台
由实施例1的多层膜(膜No.1)制备且具有10升容积的2D袋用10升水填充并置于具有轨道移动的搅拌台上。搅拌速度是140rpm。进行此实验直到流体从此袋漏出。在1.1小时后出现泄漏(标准偏差＝0.3)。
由与膜No.1相同但芯层含有密度为1.12g/cm3的耐挠裂性EVOH的多层膜(膜No.2)制成的相同2D袋在相同条件下进行实验。在1.5小时后出现泄漏(标准偏差＝0.3)。
由与膜No.2相同但外层含有30重量％的密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8、68重量％的密度为0.936g/cm3的LLDPE-C6和2重量％抗粘连树脂的多层膜(膜No.3)制成的相同2D袋在相同条件下进行实验。在2.1小时后出现泄漏(标准偏差＝0.7)。
此实施例显示在芯层中使用耐挠裂性EVOH，使得膜的抗机械应力性能更强(直到出现泄漏的时间增加36％)。
此实施例还显示将低密度(0.870-0.910g/cm3，尤其是0.902g/cm3)的乙烯/α-烯烃共聚物加入外层中的具有较高密度的聚烯烃中，使得膜的抗机械应力性能更强(直到出现泄漏的时间增加40％)。
在芯层中使用耐挠裂性EVOH和将低密度乙烯/α-烯烃共聚物加入外层中使得直到出现泄漏的时间增加90％。
2.2摇摆移动
具有200升容积的三个袋是由上述膜No.1、膜No.2和膜No.3制备的，在所述袋中填充100升水，并在20rpm的速度和10°角度下移动。此实验进行21天。
对于用膜No.1制成的袋，在5天后出现泄漏。
对于用膜No.2和膜No.3制成的袋，在21天后没有出现泄漏.
此实施例说明了在实施例2.1中得到的结果。
实施例3：细胞密度
具有10升容积的三个袋是用三种不同的膜A、B和C制成的。
膜A可以以商品名BF1400(Renolit)获得。其含有EVA接触层。
膜B和C是根据本发明的多层膜，其含有接触层、芯层、外层和两个粘结层。除了在接触层方面，膜B和C是相同的。
膜B具有400μm的厚度。其接触层具有235μm的厚度并且含有：
-密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8，和
-小于0.12重量％的添加剂，其能在经受γ-辐照时释放会减慢或延迟细胞生长的降解化合物。
膜C具有400μm的厚度。其接触层具有235μm的厚度并且含有：
-密度为0.902g/cm3的mLLDPE-C8和密度为0.923g/cm3且不含添加剂的LDPE的混合物，
-至多0.06重量％的添加剂，其能在经受γ-辐照时释放会减慢或延迟细胞生长的降解化合物。
mLLDPE-C8＝由使用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
LDPE＝乙烯的低密度聚合物(INEOS ELTEX MED PH23H630，来自INEOS)。
细胞培养是在由上述三种膜制成的Cultibag RM 10L Optical设计中进行并且在25-40kGy下经受γ-辐照。
细胞培养是由来自Sartorius Stedim Biotech的Cultibag RM体系平行进行7天，使用Per-C6细胞系。
细胞密度是通过在不同的日期取样检测的，从而跟踪生长行为。
图1显示细胞密度随着时间的变化：
在用膜A制备的袋中的细胞培养物
在用膜C制备的袋中的细胞培养物
在用膜B制备的袋中的细胞培养物
结果：
与细胞培养物一起，细胞的存活率是高于80％。
在用膜A制备的袋中进行的细胞培养显示优良的生长。
在用膜B制备的袋中进行的细胞培养显示差的生长。
在用膜C制备的袋中进行的细胞培养显示优良的生长。
图1显示膜B延迟细胞生长，而膜C对细胞生长没有影响。从这些结果可见，细胞生长的延迟是由于在接触层中的添加剂含量。这些添加剂能在经受γ-辐照时释放会减慢或延迟细胞生长的降解化合物。
所以，优选限制在接触层中的能在经受γ-辐照时释放这些降解化合物的添加剂的量。
本发明的膜对于在γ-辐照之后不久(一星期内)和在γ-辐照之后数月内的细胞生长都没有影响，而膜A并不是这种情况。

Claims (18)

1.一种用于生产袋的多层膜，所述袋能耐受由在其中所包含的液体引起的机械应力，所述多层膜含有：
-在其本身上能密封的接触层，
-芯层，
-外层，
其中：
-接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
-外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
-接触层含有密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物A，其是单独的或者作为与密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃B的混合物，
-芯层含有具有乙烯含量为25-48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物C’，或者具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物C和离聚物酸乙烯共聚物D的混合物，
-外层含有密度为0.910-0.940g/cm3的聚烯烃E，其是单独的或者作为与密度为0.870-0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物F的混合物，
-第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物G，其是单独的或作为与聚烯烃共聚物H的混合物，
-其中接触层的厚度是150-300μm。
2.根据权利要求1的多层膜，其中乙烯和α-烯烃的共聚物A是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃。
3.根据权利要求1或2的多层膜，其中聚烯烃B是乙烯的均聚物。
4.根据权利要求1或2的多层膜，其中乙烯/乙烯醇共聚物C是耐挠裂性的。
5.根据权利要求1或2的多层膜，其中共聚物D是乙烯离聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基与锌阳离子缔合。
6.根据权利要求1或2的多层膜，其中聚烯烃E是乙烯与一种或多种具有4-8个碳原子的烯烃的共聚物。
7.根据权利要求1或2的多层膜，其中共聚物F是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃。
8.根据权利要求1或2的多层膜，其中共聚物G是用马来酸酐接枝的乙烯共聚物。
9.根据权利要求1或2的多层膜，其中共聚物H是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃。
10.根据权利要求1或2的多层膜，其中接触层含有共聚物A和聚烯烃B的混合物，其中聚烯烃B/共聚物A的质量比率是小于或等于95/5。
11.根据权利要求1或2的多层膜，其中芯层含有具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物C和离聚物酸乙烯共聚物D的混合物，其中共聚物C/共聚物D的质量比率是在95/5至55/45的范围内。
12.根据权利要求1或2的多层膜，其中外层含有聚烯烃E和共聚物F的混合物，其中聚烯烃E/共聚物F的质量比率是大于或等于5/95。
13.根据权利要求1或2的多层膜，其中第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有共聚物G和共聚物H的混合物，其中共聚物H/共聚物G的质量比率是小于或等于95/5。
14.根据权利要求1或2的多层膜，其中接触层不含添加剂，或含有有限量的添加剂，所述添加剂能在γ-辐照下释放会减慢或延迟细胞生长的降解产物。
15.根据权利要求1或2的多层膜，其中所述多层膜还含有一个或多个处于膜的任何两个层之间的中间层。
16.一种制备根据权利要求1-15中任一项的多层膜的方法，包括共挤出接触层、第一粘结层、芯层、第二粘结层和外层。
17.一次性袋，它的壁含有根据权利要求1-15中任一项的多层膜。
18.一种生物反应器，其含有根据权利要求17的一次性袋。
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