CN104974133B - 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104974133B CN104974133B CN201410139481.4A CN201410139481A CN104974133B CN 104974133 B CN104974133 B CN 104974133B CN 201410139481 A CN201410139481 A CN 201410139481A CN 104974133 B CN104974133 B CN 104974133B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imatinib mesylate
- crystal forms
- crystal
- imatinib
- crystal form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCCCC*C*CCNC Chemical compound CCCCC*C*CCNC 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼的新晶型M晶型，该晶型在XRPD图谱上2θ角在20.0°有特征峰，其强度为最强峰的80%‑90%。XRPD图谱中相对强度超过20%的峰有11个，其峰位分别为9.8°、14.1°、14.8°、17.6°、18.3°、20.1°、20.7°、21.2°、22.2°、22.8°和23.8°。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼新晶型M晶型及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准该药用于胃肠基质肿瘤的治疗。
甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。
甲磺酸伊马替尼是第一个在明确癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。
甲磺酸伊马替尼化合物最早由希巴-盖吉股份公司（诺华公司）公开，中国专利为CN93103566.X。诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态（CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5），并且阐述了β晶型为最稳定晶型，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。
随后，NATCO PHARMA LTD 先后公开了α2型晶型及I和II型晶型（US2008255138、WO2006054314）；HETERO DRUGS LTD公开了H1型晶型（US2005234069）；南京卡文迪许生物工程技术有限公司、严荣申请甲磺酸伊马替尼多晶型物I和II（CN201110032923.1、CN201110141335.1）；江苏豪森药业股份有限公司、江苏豪森医药研究院有限公司公开了晶型A（CN201010176726.2）；多晶型物N、多晶型物Y、多晶型物Z分别由WO2011108953、WO2011100282、WO2011100282公开。
值得关注的是，欧洲药品评价局EMEA在2013年4月，提出了指导原则《GUIDELINEON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 》和针对伊马替尼的欧洲药典讨论稿草案，其中对于具有基因毒性的杂质T4，制定限度为不得过2ppm/天。上述专利中，均未公开所述晶型中杂质T4的含量如何，以及如何控制T4的含量。
对于甲磺酸伊马替尼上市产品，规定其有效期为24个月，然而本发明的发明人发现，β晶型长期24个月稳定性研究结果表明，制剂中T4的含量为3.69ppm，超过了规定，详见本发明实施例7。
为了更好的满足EMEA针对伊马替尼的指导原则中对于T4含量的限定，迫切希望寻求一种满足需要的晶型。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的甲磺酸伊马替尼晶型，本发明将其命名为M晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性，为甲磺酸伊马替尼在医药工业的应用提供了新的选择。由该M晶型的甲磺酸伊马替尼制备的组合物，体现出良好的体外溶出性质，以及良好的生物利用度。
最为重要的一点是，甲磺酸伊马替尼原料及片中均含有杂质T4（化学名：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶），结构式如下，杂质T4不仅是工艺杂质，同时也是降解产物，且该杂质具有潜在的基因毒性，因此需对其限度进行严格控制。2003年FDA批准GLEEVEC（即格列卫）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的成人患者及其他两种疾病时，并未对T4的存在及含量予以要求。
直到2013年，欧洲药品评价局EMEA提出了针对伊马替尼的指导原则《GUIDELINEON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES 》，根据这一指导原则按以下公式计算T4的限度：甲磺酸伊马替尼的最大日服用量为800mg，即0.8g/天，TTC为毒理学关注阈值，即每天摄入1.5μg的基因毒性杂质是可以接受。
参照EMEA指导原则及欧洲药典讨论稿草案制定T4限度为不得过2ppm，本发明提供的M晶型甲磺酸伊马替尼中杂质T4可以严格控制在限度规定范围内。
根据原研厂家在FDA申请的原料DMF以及申请专利CN98807303.X推断市售制剂格列卫（甲磺酸伊马替尼片剂）是由β晶型原料药制备而成，通过对本发明提供的M晶型制备的3批片剂和市售制剂进行长期30个月稳定性对比研究，结果表明市售制剂中T4的含量为3.69ppm，超过了限定规定；而本发明提供的3批片剂样品中T4含量均未超过2ppm（详细数据结果见实施例7，表4）。目前上市产品格列卫的有效期为24个月，而本发明提供的M晶型制成片剂后放置30个月各项指标仍符合要求，说明M晶型甲磺酸伊马替尼长期放置质量更稳定、安全性更高。
本发明提供一种甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在20.0°有特征峰，其强度为最强峰的80%-90%。
本发明所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射图谱中相对强度超过20%的峰有11个，峰位分别为9.8°、14.1°、14.8°、17.6°、18.3°、20.1°、20.7°、21.2°、22.2°、22.8°和23.8°。
进一步地，本发明所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射图谱中相对强度超过20%的11个峰的峰位2θ及相对强度如表1所示。
表1
更进一步的，本发明所提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。
由于测量条件的不同，X-射线衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2以内，相对强度在±0.2%以内认为是合理误差。
本发明提供的甲磺酸伊马替尼M晶型，按中国药典2010版测定其熔点为217-222℃，纯度99.7%以上。
本发明还提供所述甲磺酸伊马替尼M晶型的制备方法，该方法可直接得到本发明所述甲磺酸伊马替尼M晶型，工艺简单，条件温和。
本发明提供的甲磺酸伊马替尼M晶型的制备方法包括如下步骤：将其他晶型如α晶型或无定型的甲磺酸伊马替尼溶于极性有机溶剂中，控温20-60℃，优选40-50℃，极性有机溶剂优选甲醇，任选加入适量M晶型作为晶种，析晶，即得M型甲磺酸伊马替尼。
其他晶型如α晶型或无定型的甲磺酸伊马替尼参考已有文献专利进行制备。
本发明提供的甲磺酸伊马替尼M晶型制备工艺的纯度可达99.7%以上
本发明所得的M晶型甲磺酸伊马替尼为白色至淡黄色结晶性粉末。
参照中国药典2010年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入各溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。结果见表2。可见本发明所得的M晶形甲磺酸伊马替尼符合原料药溶解性的规定。
表2溶解性试验结果
附图说明
附图1 实施例1制备的甲磺酸伊马替尼M晶型产品的XRPD图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入α晶型的甲磺酸伊马替尼8.0g，甲醇100ml，反应体系加热至40℃；搅拌10min，减压蒸除部分溶剂，搅拌10h，过滤干燥，得白色固体5.32g，纯度99.81%，收率66.5%，熔点219-220℃。
实施例2：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入α晶型的甲磺酸伊马替尼15.0g，甲醇180ml，反应体系加热至45℃；搅拌15min，减压蒸除部分溶剂，搅拌12h，过滤干燥，得白色固体10.4g，纯度99.87%，收率69.3%，熔点218-220℃。
实施例3：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入无定型的甲磺酸伊马替尼12.0g，甲醇160ml，反应体系加热至50℃；搅拌10min，减压蒸除部分溶剂，搅拌15h，过滤干燥，得白色固体8.17g，纯度99.85%，收率68.1%，熔点220-222℃。
实施例4：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入α晶型的甲磺酸伊马替尼21.0g，甲醇320ml，反应体系加热至50℃；搅拌15min，加入M晶种0.2g，搅拌12h，过滤干燥，得白色固体18.6g，纯度99.79%，收率88.5%，熔点219-220℃。
实施例5：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入α晶型的甲磺酸伊马替尼25.0g，甲醇250ml，反应体系加热至40℃；搅拌15min，加入M晶种0.3g，搅拌15h，过滤干燥，得白色固体22.3g，纯度99.80%，收率89.2%，熔点217-219℃。
实施例6：甲磺酸伊马替尼M晶型的制备
反应瓶中加入无定型的甲磺酸伊马替尼20.0g，甲醇280ml，反应体系加热至40℃；搅拌10min，加入M晶种0.1g，搅拌15h，过滤干燥，得白色固体17.6g，纯度99.82%，收率88.0%，熔点218-220℃。
实施例7：与β晶型甲磺酸伊马替尼的对比试验
我们采用自制的3批M晶型甲磺酸伊马替尼与自制1批β晶型（按照中国专利98807303.X的方法制备β晶型）甲磺酸伊马替尼进行稳定性试验的对比研究，详细对比结果见表3。
表3 0天对比试验结果
结果表明，M晶型与β晶型甲磺酸伊马替尼在0天时，其各项指标均符合要求。
长期试验对比结果
将上述4批样品置于25±2℃，相对湿度60±10%条件下放置24个月（上市产品格列卫的有效期为24个月，因此此处考察时间定为24个月），按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。
表4 长期试验对比结果
结果表明：M晶型与β晶型甲磺酸伊马替尼，其长期稳定性实验中其他项目无明显差异，但β晶型甲磺酸伊马替尼，基因毒性杂质T4在24个月的有效期内明显高于M晶型甲磺酸伊马替尼，不符合小于2ppm的规定，。M晶型甲磺酸伊马替尼，基因毒性杂质T4在24个月时仍小于2ppm。
Claims (3)
1.一种甲磺酸伊马替尼M晶型，
其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱中相对强度超过20％的11个峰的峰位2θ及相对强度如下，M晶型的熔点为217-222℃，
所述M晶型的制备方法如下步骤：将其他晶型的甲磺酸伊马替尼溶于极性有机溶剂中，控温40-50℃下，任选加入适量M晶型作为晶种，析晶，即得M型甲磺酸伊马替尼，其中所述机溶剂为甲醇。
2.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼M晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。
3.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼M晶型，其特征在于，所述其他晶型的甲磺酸伊马替尼为α晶型或无定型。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410139481.4A CN104974133B (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410139481.4A CN104974133B (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104974133A CN104974133A (zh) | 2015-10-14 |
| CN104974133B true CN104974133B (zh) | 2018-04-27 |
Family
ID=54271146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410139481.4A Active CN104974133B (zh) | 2014-04-09 | 2014-04-09 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104974133B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060173182A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-08-03 | Cipla Limited | Process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby |
| US20080275055A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| CN101641345A (zh) * | 2006-10-26 | 2010-02-03 | 西科尔公司 | 晶体和无定形伊马替尼碱、甲磺酸伊马替尼及其制备方法 |
| CN101735197A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-16 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
| CN102040587A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 韩南银 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
-
2014
- 2014-04-09 CN CN201410139481.4A patent/CN104974133B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060173182A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-08-03 | Cipla Limited | Process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby |
| CN101641345A (zh) * | 2006-10-26 | 2010-02-03 | 西科尔公司 | 晶体和无定形伊马替尼碱、甲磺酸伊马替尼及其制备方法 |
| US20080275055A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| WO2008135980A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| CN102040587A (zh) * | 2009-10-26 | 2011-05-04 | 韩南银 | 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| CN101735197A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-16 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 甲磺酸伊马替尼的合成;李铭东等;《中国药学杂志》;20080228;第43卷(第3期);228-229页 * |
| 甲磺酸伊马替尼的合成;陈敖等;《精细与专用化学品》;20070421;第15卷(第8期);23-25页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104974133A (zh) | 2015-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6763919B2 (ja) | Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶 | |
| EP3972972A1 (en) | Solid state forms | |
| CN109563100A (zh) | ***并嘧啶化合物的晶体形式 | |
| EP3612519B1 (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| CN109790166A (zh) | 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症 | |
| CN103864770A (zh) | 作为Hedgehog信号传导的嘧啶胺类和吡啶胺类抑制剂 | |
| EP3897848B1 (en) | Cancer treatments | |
| TR201815685T4 (tr) | Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları. | |
| US20170360726A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| CN102316738A (zh) | 作为激酶抑制剂的酰胺类 | |
| TWI603968B (zh) | 甲磺酸氟馬替尼晶型及其製備方法和用途 | |
| CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
| WO2016101867A1 (zh) | 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物 | |
| CN111100117B (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN104974133B (zh) | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 | |
| KR20200035029A (ko) | 이질염색질 유전자 억제 저해제 | |
| JP5748745B2 (ja) | ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害剤としての置換ベンゾトリアジン類およびキノキサリン類 | |
| KR20240019241A (ko) | Setd2 억제제를 사용한 조합 요법 | |
| US9266822B2 (en) | Solid forms of tacedinaline | |
| CN104650086A (zh) | 盐酸帕纳替尼化合物 | |
| US20170369474A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| AU2019260240B2 (en) | Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor | |
| CN108348611A (zh) | 使用pi3k抑制剂和mdm2抑制剂的联合疗法 | |
| WO2018214814A1 (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| WO2012003413A1 (en) | Novel solid forms of tacedinaline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180404 Address after: 050035 the Yellow River Road, Hebei, Shijiazhuang, No. 226 Applicant after: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group Applicant after: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co., Ltd. Address before: 050035 the Yellow River Road, Hebei, Shijiazhuang, No. 226 Applicant before: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |