CN101671375B - 一种溴代四乙酰葡萄糖及其合成方法与它的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，所述的溴代四乙酰葡萄糖及其用途。本发明合成溴代四乙酰葡萄糖的方法在于以葡萄糖为原料，用醋酸酐作酰化剂进行乙酰化反应，再以三溴化磷和氢溴酸作溴化剂进行溴化反应，然后用***重结晶，这样得到所述的溴代四乙酰葡萄糖。本发明的方法简便高效，产品收率高，纯度可以达到98.9％以上。

Description

一种溴代四乙酰葡萄糖及其合成方法与它的用途

【技术领域】

本发明涉及有机化合物合成技术领域。更具体地，本发明涉及一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，涉及所述的溴代四乙酰葡萄糖及其用途。

【背景技术】

葡萄糖在自然界中是与生命息息相关的一种重要的单糖，它在人体内能直接参与新陈代谢过程。在消化道中，葡萄糖比任何其他单糖都容易被吸收，而且吸收后能直接为人体组织所利用。能补充体内水分和糖分，具有补充体液，供给能量，补充血糖，强心利尿，解毒等作用。除对糖尿病人外，葡萄糖是没有什么副作用的。在食品，医药工业上可直接使用。糖酯类是人类生存必不可少的营养物质，并具有广泛的生理活性。随着分子生物学，化学和生物化学的发展以及测试手段的不断提高，已证实，葡萄糖酯类化合物作为前体药物具有良好的药效。溴代四乙酰葡萄糖是极活泼的重要中间体，使用该物质可以方便地制备糖酯类衍生物，并且溴代四乙酰葡萄糖很容易脱去对羟基的保护，常被用于药物的结构修饰，可以增加药物的极性，降低毒性作用，提高药物的活性，而且用来修饰药物时，药物代谢时释放出的糖基对有机体不会造成危害。因此，研究溴代四乙酰葡萄糖作为合成糖酯类化合物的重要中间体，已成为生命科学研究领域的又一热点话题。

通过溴代四乙酰葡萄糖合成的糖酯类化合物作为前体药物具有以下几点作用：

1.增加药物的水溶性

由于溴代四乙酰葡萄糖有很强的极性，所以被用来增加药物的水溶性，李庆勇，张莹等(《药物学报》，2005，40(12)，1116～1121)为了增加水溶性和降低毒性，利用喜树碱10位羟基氢的反应活性，在碱性条件下与乙酰化溴代葡萄糖反应，合成了四乙酰葡萄糖基化喜树碱；刘惠英和杨振海等(《化学试剂》，1994，16(3)，151～155)将苯氧乙酸类化合物中的羧基连接上葡萄糖基形成糖酯，药物可以更好地通过植物体表皮的蜡层进入植物体内；刘惠英和杨振海等(《武汉大学学报》(自然科学版)，1997，43(4)，417～421)还试图开辟这一类新型糖苷类植物生长调节剂，以芳香羧酸为先导母体进行结构改造、修饰，引入糖苷键并对它们的生物活性进行研究。

2.抗菌，抗肿瘤等生物活性

葡萄糖酯类化合物也具有抗菌，抗肿瘤等生物活性。王俊岭(《化学试剂》，2005，27(10)，629～630)设计并合成了3种香豆素类葡萄糖酯化合物，希望从中能发现出具有抗病毒活性的新型化合物；苗长庆，刘锦贵(《化学试剂》，2006，28(7)，435～436)也为了寻找具有抗菌，抗病毒和抗癌生物活性的糖苷，他们合成了一系列含哒嗪酮结构的糖苷类化合物。

3.提高药物的抗病毒活性

糖酯具有生理活性，其活性和药理性质都比同系物非糖酯好。陈洪，黄思庆(《武汉大学学报》(理学版)，2001，47(6)，693～696)用溴代四乙酰糖合成新的糖酯化合物，以期提高它们的抗病毒活性而又无药害，且内吸性好，实验结果表明，新化合物具有较好的内吸性和脂溶性。

在烟草应用方面，徐若飞，***等(《卷烟降焦技术国际研讨会论文集》，1999，210～212)为了提高卷烟的质量和改善烟草的侧流烟气，也利用溴代四乙酰葡萄糖合成了乙基香兰素四乙酰葡萄糖苷。

由于溴代四乙酰葡萄糖的不稳定性，它的应用受到一定的限制。研究出更快速，更简便，更有效的合成方法，提高溴代四乙酰葡萄糖的得率，是我们研究的一个方向。

迄今为止，有关溴代四乙酰葡萄糖的合成方法主要以下几种：

1.溴化氢的乙酸溶液做溴化剂

徐春艳等(《中国医药工业杂志》，2006，37(5)，299～300)把五乙酰葡萄糖溶于氯仿溶液中，再滴加到30％溴化氢的乙酸溶液中，反应后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机层依次用饱和碳酸溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余白色粘稠物用***和二氯甲烷1∶1(V∶V)重结晶，得到白色结晶即是溴代四乙酰葡萄糖。

2.三溴化磷-水作溴化试剂

徐若飞等(《卷烟降焦技术国际研讨会论文集》，1999，210～212)的制备方法是用乙酸酐和催化剂高氯酸，室温下搅拌，分批的加入葡萄糖，控制温度不超过40℃，半小时内完成，加完后继续搅拌，至乙酰化完成。再往上述瓶内加三溴化磷，在30min内加完，缓缓加水15ml，水浴加热，继续搅拌2～3h。薄层检测，溴代完成后，将反应液倒入冰水中，过滤，洗涤，干燥得到白色固体。

3.溴化氢气体作溴化试剂

郭灿城(《高等学校化学学报》，2000，21(2)，227～232)的合成方法是在圆底烧瓶中加入66g水合d-葡萄糖，280ml 95％的醋酸酐和3滴浓硫酸，反应定量生成五乙酰葡萄糖。当混合物温度不再升高时，继续在蒸气浴上回流加热2h，然后减压蒸馏，蒸出约200ml溶剂，在所得淡黄色浆状物中加65g醋酸酐，冰浴冷却下通入干燥溴化氢至增重140～160g为止，5℃放置过夜，在60℃的水浴温度下将溴化氢、乙酸酐和乙酸从黄色溶液中减压蒸出，加250～300ml无水异丙醚重结晶，抽滤，真空干燥得产物。

综观上述各种方法，各有其优缺点。徐春艳等直接用溴化氢的乙酸溶液作溴化试剂，原料溴化氢乙酸溶液的用量大，价格高，而且反应所用溶剂必须作干燥处理，否则直接影响产品的收率。

徐若飞等用三溴化磷作溴化试剂，然后缓缓加水并水浴加热，这样做直接影响产品的收率，因为三溴化磷遇到水产生的溴化氢气体在加热情况下会溢出而不易溶到反应溶剂中参与反应，并且产品在有水并加热的情况下很快发黑分解。

郭灿城在冰浴冷却下通入干燥溴化氢气体，该步骤不仅操作麻烦，而且反应溶剂必须干燥，并且无法精确称量溴化氢气体的加入量。

因此，还需要一种新的溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，以克服现有技术中存在的诸多缺陷，为此，本发明人经过大量试验终于完成了本发明。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供溴代四乙酰葡萄糖的合成方法。

本发明的另一个目的是提供所述的溴代四乙酰葡萄糖。

本发明的另一个目的是提供所述的溴代四乙酰葡萄糖的用途。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明以葡萄糖为原料，用醋酸酐作酰化剂经过乙酰化，再以三溴化磷和氢溴酸作溴化剂，用***重结晶得到片状溴代四乙酰葡萄糖纯品。

具体地，溴代四乙酰葡萄糖的合成方法的步骤如下：

A、五乙酰葡萄糖的合成

2-6重量份一水合葡萄糖与10-20重量份醋酸酐在冰水浴中进行搅拌混合，然后向该混合液滴加0.001-0.01重量份浓硫酸2-5次，待反应不再发热时，采用水浴加热回流1-3小时使反应完全，得到五乙酰葡萄糖溶液。

B、四乙酰溴代葡萄糖的合成

在氮气保护与搅拌下，往按照五乙酰葡萄糖重量计20-30重量份上述步骤得到的五乙酰葡萄糖溶液、50-70重量份冰醋酸、50-70重量份二氯甲烷的混合物中，加入5-10重量份三溴化磷，继续搅拌5-15分钟使反应物混合均匀，然后滴加2-8重量份氢溴酸，同时保持反应物的温度不超过20℃，然后在室温下搅拌1.0-3.0小时使反应完全，再向其中加入40-60重量份二氯甲烷稀释，继续搅拌，然后将反应液倒入冰水中，有机相与水相分离，水相再用40-60重量份二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，再在40℃下减压蒸去二氯甲烷，得到白色固体产品。

根据本发明的一种优选实施方式，一水合葡萄糖与醋酸酐的重量份比是3-5∶14-16。

根据本发明的另一种优选实施方式，所述的五乙酰葡萄糖溶液在减压条件下蒸发除去残留醋酸酐和生成的乙酸，把得到的残留液倒入冰水中，再倒入该残留液重量的1-2倍的***，搅拌，减压抽滤，真空干燥得到五乙酰葡萄糖白色固体。

根据本发明的另一种优选实施方式，五乙酰葡萄糖与三溴化磷的重量份比是22-28∶4-6。

根据本发明的另一种优选实施方式，三溴化磷与氢溴酸的重量份比是6-8∶3-6。

根据本发明的另一种优选实施方式，合并有机相分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水进行洗涤。

根据本发明的另一种优选实施方式，使用无水硫酸钠、氯化钙或无水硫酸镁进行干燥。

根据本发明的另一种优选实施方式，将所述的白色固体产品用无水***溶解，然后在冰箱中过夜冷冻结晶，得到白色片状四乙酰溴代葡萄糖。

本发明还涉及采用本发明所述方法得到的四乙酰溴代葡萄糖。

本发明还涉及所述的四乙酰溴代葡萄糖作为合成糖酯类化合物重要中间体的用途。

下面将更详细地描述本发明。

本发明涉及一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法。

该方法的步骤如下：

A、五乙酰葡萄糖的合成

2-6重量份一水合葡萄糖与10-20重量份醋酸酐在冰水浴中进行搅拌混合，然后向该混合液滴加0.001-0.01重量份浓硫酸2-5次，待反应不再发热时，采用水浴加热回流1-3小时使反应完全，得到五乙酰葡萄糖溶液。

一水合葡萄糖也称之A-D-葡萄吡喃糖-水合物、D-吡喃葡糖一水合物等，是目前在市场上可获得的产品。醋酸酐也称之乙酸酐，也是目前在市场上可获得的产品。

优选地，一水合葡萄糖与与醋酸酐的重量份比是3-5∶14-16。

更优选地，一水合葡萄糖与与醋酸酐的重量份比是4∶15。

该步骤得到的五乙酰葡萄糖溶液可以采用高效液相色谱分析方法测定其中五乙酰葡萄糖的含量。

该步骤得到的五乙酰葡萄糖溶液可以不经处理直接用于后续步骤的反应。

如果期望得到五乙酰葡萄糖纯品，可以使用旋转蒸发器在减压条件下除去在所述反应后剩余的醋酸酐和生成的乙酸。所述的旋转蒸发器是化工技术领域中通常使用的任何旋转蒸发器。如此减压蒸发得到的残留液倒入大量的冰水中，并在搅拌下再倒入***，继续搅拌0.4-0.6小时，然后减压抽滤，得到白色固体用水洗涤4-6次，再真空干燥得到五乙酰葡萄糖的白色粉末状固体。所述的减压或真空一般是指压力为0.1-0.5巴。

B、四乙酰溴代葡萄糖的合成

在氮气保护与搅拌下，往按照五乙酰葡萄糖重量计20-30重量份上述步骤得到的五乙酰葡萄糖溶液、50-70重量份冰醋酸、50-70重量份二氯甲烷的混合物中，加入5-10重量份三溴化磷，继续搅拌5-15分钟使反应物混合均匀，然后滴加2-8重量份氢溴酸，同时保持反应物的温度不超过20℃，然后在室温下搅拌1.0-3.0小时使反应完全，采用本技术领域的技术人员熟知的薄板TLC法进行跟踪反应。

确认该反应结束后，再向其中加入40-60重量份二氯甲烷稀释，继续搅拌，然后将反应液倒入冰水中，有机相与水相分离，水相再用40-60重量份二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，再在40℃下减压蒸去二氯甲烷，得到白色固体产品。

在本发明中，优选地步骤A)得到的五乙酰葡萄糖溶液、冰醋酸与二氯甲烷的重量份比是22-28∶54-66∶54-66。

更优选地，步骤A)得到的五乙酰葡萄糖溶液、冰醋酸与二氯甲烷的重量份比是24-26∶58-62∶58-62。

非常优选地，步骤A)得到的五乙酰葡萄糖溶液、冰醋酸与二氯甲烷的重量份比是25∶60∶60。

在本发明中，优选地五乙酰葡萄糖与三溴化磷的重量份比是22-28∶4-6。

更优选地，五乙酰葡萄糖与三溴化磷的重量份比是25∶5。

在本发明中，优选地三溴化磷与氢溴酸的重量份比是6-8∶3-6。

更优选地，三溴化磷与氢溴酸的重量份比是6.5∶4.5。

溴化反应结束后，合并的有机相分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水进行洗涤，每次洗涤时需要采用机械搅拌充分进行混合，然后让混合物静置，待有机相与洗涤液完全分离，再进行下一次洗涤。

在洗涤完成后，使用无水硫酸钠、氯化钙或无水硫酸镁进行干燥，除去有机相中夹带的水，得到白色的固体产品。

干燥后，得到的白色固体产品用无水***溶解，然后在冰箱中过夜冷冻结晶，于是得到白色片状产物。

采用X-射线衍射法，使用D/max2550V X-射线衍射仪在常规条件下对该产物进行了测定，确定得到的白色片状产物为四乙酰溴代葡萄糖。

采用高效液相色谱方法分析测定得到的白色片状四乙酰溴代葡萄糖，确定其四乙酰溴代葡萄糖含量为98.9％。

可以利用下述公式由上述四乙酰溴代葡萄糖测定结果计算出本方法的产率：

公式：(得到的四乙酰溴代葡萄糖重量/四乙酰葡萄糖的分子量)/(投入的葡萄糖重量/葡萄糖分子量)

本发明还涉及采用本发明所述方法得到的四乙酰溴代葡萄糖。

本发明还涉及所述的四乙酰溴代葡萄糖作为合成糖酯类化合物重要中间体的用途。

[有益效果]

本发明合成四乙酰溴代葡萄糖的方法克服了现有技术中存在的一些技术缺陷，本发明的方法简便高效，产品收率高，纯度可以达到98.9％以上。

【具体实施方式】

实施例1

1.五乙酰葡萄糖的合成

2L的三口瓶中加入400g一水合葡萄糖与1500g醋酸酐，在冰水浴中搅拌混合。向混合液中分次滴加0.001g浓硫酸2次，等到反应瓶不再发热时移去冰水浴，水浴加热回流2小时使反应完全，此反应液采用高效液相色谱方法分析含有273g五乙酰葡萄糖，该溶液无需处理可以直接用于下步反应。

2.四乙酰溴代葡萄糖的合成

在氮气保护与搅拌下，往2L的三口瓶中加入上述步骤中得到的含有273g五乙酰葡萄糖的溶液、600g冰醋酸，600g二氯甲烷，加入67g三溴化磷，搅拌10分钟使反应液混合均匀，然后滴加40g氢溴酸，控制滴加速率使反应液的温度不要超过20℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完后在室温下搅拌2小时使反应完全，采用薄板TLC跟踪反应，反应完全后向瓶中加入500g二氯甲烷稀释并继续搅拌10分钟，然后将反应液倒入冰水中，分出有机层，水层再用500g二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层分别用冰水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在不超过40℃与0.1巴压力下蒸去二氯甲烷，得到238g白色四乙酰溴代葡萄糖固体产品。

如说明书中所述，得到的白色固体产物采用X-射线衍射法测定确定为四乙酰溴代葡萄糖。

采用高效液相色谱分析方法测定其四乙酰溴代葡萄糖含量为99.0％。

实施例2

该实施例是按照与实施例1同样方式进行的，只是在实施例1制备的五乙酰葡萄糖溶液在0.02巴压力下用旋转蒸发仪除去剩余的醋酸酐和生成的乙酸，然后将残留液倒入大量的冰水中，并在搅拌下倒入1000g***，继续搅拌0.5小时，然后在0.02巴压力下进行抽滤，用水洗涤5次得到白色固体，真空干燥得到538g五乙酰葡萄糖的白色粉末状固体。再使用这种固体产物制备得到235g四乙酰溴代葡萄糖。

采用高效液相色谱分析方法测定其四乙酰溴代葡萄糖含量为99.5％。

实施例3

该实施例是按照与实施例1同样方式进行的，只是使用410g一水合葡萄糖与3800g醋酸酐，制备得到240g四乙酰溴代葡萄糖。

实施例4

该实施例是按照与实施例1同样方式进行的，只是使用405g一水合葡萄糖与2640g醋酸酐，制备得到239g四乙酰溴代葡萄糖。

实施例5

该实施例是按照与实施例1同样方式进行的，只是使用273g五乙酰葡萄糖、900g冰醋酸、880g二氯甲烷、122g三溴化磷、19.6g氢溴酸，制备得到252.4g四乙酰溴代葡萄糖。

应用实施例1

香叶醇葡萄糖苷的合成

在装有搅拌器的250mL三口瓶中，加入4.11g在实施例1制备的四乙酰溴代糖(10mol)，1.85g香叶醇(12mmol)，100mL二氯甲烷，在室温下搅拌10min后，加入银盐催化剂5.00g(12mmol)，加热回流，HPLC监测反应进度。4h后，反应物浓度不再增加，冷却至室温，滤去不溶物，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色糖浆，然后加入100mL甲醇，控制体系温度在-5～0℃，通入经粒状NaOH干燥的氨气，约30min后，溶液澄清，继续通氨气30min，置于冰箱中过夜。硅胶柱层析分离，得香叶醇葡萄糖苷。

应用实施例2

薄荷醇葡萄糖苷的合成

在装有搅拌器的250mL三口瓶中，加入4.11g在实施例1制备的四乙酰溴代糖(10mmol)，1.85g薄荷醇(12mmol)，100mL二氯甲烷，在室温下搅拌10min后，加入实验室新制备银盐催化剂(如碳酸银)，加热回流，HPLC监测反应进度。4h后，冷却至室温，滤去不溶物，减压蒸发除去溶剂，得淡黄色糖浆，然后加入100mL甲醇，控制体系温度在-5～O℃，通人经粒状NaOH干燥的氨气，约3Omin后，溶液澄清，继续通氨气30min，置于冰箱中过夜后，硅胶柱层析分离，得薄荷醇葡萄糖苷。

应用实施例3

香豆素类葡萄糖酯的合成

在100mL圆底烧瓶中加入1.9g(10mmol)香豆素-3-羧酸，4.11g(10mmol)在实施例2制备的四乙酰溴代葡萄糖，20mLDMF，1.5mL三乙胺，在室温下反应5h，将反应液倾入40mL水中，剧烈搅拌，有固体析出，过滤，所得固体用无水乙醇重结晶，真空干燥得3.1g香豆素-3-羧酸葡萄糖酯白色针状结晶，产率60％，m.p.141～142℃。

应用实施例4

乙基香兰素葡萄糖苷的合成

在500mL圆底烧瓶中加入14.9g(90mmol)乙基香兰素，12.5g(30mmol)在实施例5制备的四乙酰溴代葡萄糖，250mL丙酮，25g碳酸钾，在40-50℃反应一夜，将反应液冷去至室温，减压过滤，滤液真空浓缩后用甲醇重结晶得到2.5g乙基香兰素葡萄糖苷白色晶体。

应用实例5

四乙酰葡萄糖酯化合物的合成

在100ml烧瓶中加入6mmol 5-芳基-2-呋喃甲酸，12mmol碳酸钾，水10ml，加热搅拌至溶，加入用0.23g十六烷基三甲基溴化铵与20ml 1，2-二氯乙烷配成的溶液，搅拌0.5h后，缓慢滴加用5mmol溴代四乙酰葡萄糖与10ml 1，2-二氯乙烷配制成的溶液，控制油浴温度在55-60℃，继续搅拌5h，分离有机相。水相用1，2一二氯乙烷萃取(2×5ml)，合并有机相，经水洗，干燥后蒸除溶剂，残余物以无水乙醇重结晶，得四乙酰葡萄糖酯化合物。

Claims (6)

1.一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，其特征在于该方法步骤如下：

A、五乙酰葡萄糖的合成

2-6重量份一水合葡萄糖与10-20重量份醋酸酐在冰水浴中进行搅拌混合，然后向该混合液滴加0.001-0.01重量份浓硫酸2-5次，待反应不再发热时，采用水浴加热回流1-3小时使反应完全，得到五乙酰葡萄糖溶液；

B、四乙酰溴代葡萄糖的合成

在氮气保护与搅拌下，往按照五乙酰葡萄糖重量计20-30重量份上述步骤得到的五乙酰葡萄糖溶液、50-70重量份冰醋酸、50-70重量份二氯甲烷的混合物中，加入5-10重量份三溴化磷，继续搅拌5-15分钟使反应物混合均匀，然后滴加2-8重量份氢溴酸，同时保持反应物的温度不超过20℃，然后在室温下搅拌1.0-3.0小时使反应完全，再向其中加入40-60重量份二氯甲烷稀释，继续搅拌，然后将反应液倒入冰水中，有机相与水相分离，水相再用40-60重量份二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，再在40℃下减压蒸去二氯甲烷，得到白色溴代四乙酰葡萄糖固体产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于一水合葡萄糖与醋酸酐的重量份比是3-5∶14-16。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于三溴化磷与氢溴酸的重量份比是6-8∶3-6。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于合并有机相分别用冰水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水进行洗涤。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用无水硫酸钠、氯化钙或无水硫酸镁进行干燥。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述合成方法还包括：将步骤B得到的白色溴代四乙酰葡萄糖固体产品用无水***溶解，然后在冰箱中过夜冷冻结晶，得到白色片状四乙酰溴代葡萄糖。