CN104926763B - 一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法 - Google Patents
一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了雷美替胺关键中间体1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮的合成制备方法。该制备方法以2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑甲醛为起始原料，经过格式反应、氧化反应和Nazarov环合反应合成雷美替胺关键中间体1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮。该制备方法具有反应选择性高、副反应少、总收率和产品质量高、对环境友好、工艺操作简便且稳定性和可控性高等优点，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
当前，国内外临床用于治疗失眠症的药物主要包括：巴比妥类药物、苯二氮受体激动剂、非苯二氮受体激动剂及具有镇静催眠作用的天然药物。长期使用巴比妥类镇静催眠药，患者容易产生药物耐受性、依赖性、戒断症状严重、治疗指数低等问题，甚至可致严重肝肾毒性，所以该类药物不适宜长期使用。苯二氮受体激动剂和非苯二氮类催眠药可以缩短入睡潜伏期，提高失眠患者的睡眠效率，长期或高剂量服用并不有助于失眠患者的睡眠改善，会产生戒断现象、反跳性失眠、耐受、依赖等副作用。具有镇静催眠作用的天然药物无论是单方还是复方都有较高的抗失眠作用，但是受到药材的限制，中药炮制程序的复杂，所以难以在人群中进行推广。因此，研发出一种口服的、能有效的治疗失眠、无成瘾性、适用人群广的***成为急切的临床需求。
雷美替胺(Ramelteon)临床用于治疗难以入睡型失眠症，它是由日本武田公司研发，商品名为Rozerem。雷美替胺是FDA批准的首个褪黑激素受体激动剂，可选择性的诱导MT1和MT2受体，对MT3没有亲和能力。它能调节体内的睡眠周期，而不影响体内中枢神经***，对GABA受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体、去甲肾上腺素受体、阿片受体没有亲合性。临床研究显示雷美替胺能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，并且对第二天工作、学习的影响较小，停药后的复发率也很低，临床研究中均未见药物成瘾，无明显不良反应。未来在失眠症的治疗方面，雷美替胺将发挥越来越大的作用。雷美替胺的化学名称为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，CAS号为：196597-26-9，其化学结构式如下所示：
雷美替胺的合成方法已见诸多报道。最早的文献(Journal of MedicinalChemistry,2002,45,4222～4239.)报道的雷美替胺的合成方法比较复杂，合成路线很长，多步反应的化学选择性不高，总收率低，不适合工业化生产。合成路线如下所示：
蒋龙等(中国医药工业杂志,2009,40,161-164.)报道了以2,3-二氢苯并呋喃为起始原料，经过11步反应得到雷美替胺。该方法在构建雷美替胺的关键中间体(即1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮)时，采用了在苯环上先用二溴代占位，在付克酰基化之后，再用催化加氢的方法脱去两个溴。该方法存在以下的问题：(1)由于溴原子是强吸电子基团，苯环上同时在两个位置进行溴代的难度比较大，第二个位置的溴代反应很难完全。同样，在催化加氢脱去两个溴的反应中，反应也很难完全。因此，采用二溴代占位的方法必然给中间体和最终产品带来较多的杂质，影响产品的质量。(2)溴代反应，必然产生大量的酸性废水，给工业化大规模生产带来很大的环保压力。(3)类似于保护和脱保护，二溴代占位的方法延长了工艺路线，必然使得总收率下降，生产成本增加。合成路线如下所示：
中国专利(CN20081004587.5)报道了在上面路线的基础上，采用(R)-α-苯乙胺作为拆分剂的改进方法。合成路线如下所示：
PCT专利(WO2006030739)报道了采用不对称催化氢化的方法来构建手性中心。该方法所采用的手性配体价格较昂贵，催化氢化需要高压条件。合成路线如下所示：
还有文献(Organic Preparations and Procedures International,2009,41,309-314.)报道了以6-甲氧基茚酮为起始原料合成雷美替胺的关键中间体(即1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮)的方法，经过6步反应得到目标产品。该工艺路线采用的起始原料6-甲氧基茚酮，市场价格较贵。σ重排需要在超高温条件下完成，且存在区域选择性的问题。在甲磺酰化反应中，甲磺酰氯对酚羟基和脂肪伯羟基也存在选择性的问题，如果甲磺酰化发生在酚羟基上，随后的闭环反应将不易反应完全。合成路线如下所示：
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，旨在克服以上雷美替胺合成方法中存在的副反应和杂质较多、环境污染大、起始原料不易得、生产成本较高等一些不足之处。
本发明提供一种雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其化学结构式如下式I所示：
本发明所提供的式I所示的合成雷美替胺的关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，其合成制备方法如下：
(1)以式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，与乙烯基卤化镁在一定条件下反应得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇；
(2)式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇在氧化条件下反应得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；
(3)式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮在酸性条件下反应得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮。
以上所述的式II、式III和式IV所示的化合物的化学结构及式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成路线如下所示：
在上述的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成路线中，由式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与乙烯基卤化镁反应来制备式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇的反应是经典的格式反应(GrignardReaction)。格氏反应是有机合成中应用最为广泛的反应之一，在羰基化合物的C-烃化反应中占有很重要的地位。格式反应一般常用醚类作为反应溶剂，比如四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、异丙醚、叔丁醚、1,4-二氧六环等，也可以在惰性的芳香族溶剂中进行。
由式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇氧化得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮的反应是常见的仲醇氧化为酮的反应。很多氧化剂可以很容易将仲醇氧化成酮(March高等有机化学－反应、机理与结构，MichaelB.Smith，Jerry March编著，李艳梅译，化学工业出版社，2011年，p720～722.)。其中包括六价的铬试剂，如三氧化铬二吡啶(Collins试剂)、铬酸和硫酸溶液(Jones试剂)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC试剂)等；和金属锰类的氧化剂，如二氧化锰、高锰酸钾等。
此外，高价碘试剂作为氧化剂，因具有反应条件温和、产率高、选择性好、对环境友好等特点，在仲醇氧化到酮的反应中得到非常广泛的应用(有机化学,2006,26,1623～1630.)。高价碘试剂常用的有2-碘酰基苯甲酸(2-Iodoxybenzoic acid，IBX)和(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂，DMP)。
由式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮在酸性条件下反应得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的反应是经典的Nazarov环化反应，本质上是一种周环反应。对Nazarov环化反应的研究已经非常深入了，这也是一类非常成熟、应用很广泛的反应(Organic Reactions,1994,45,1～158.；Tetrahedron,2005,61,7577-7606.)。Nazarov反应需要在酸性条件下进行，使用最经典是质子酸，如浓硫酸、多聚磷酸、磷酸、高氯酸等，较新的研究发现三氟乙酸、三氟甲磺酸等质子酸对Nazarov反应也非常有效。除了质子酸条件，现在研究更多的是采用Lewis酸的条件，包括传统的三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、三氟化硼***络合物等，而最新的研究显示新型的三氟甲磺酸的铜盐、铁盐、铟盐等和金属钯类的Lewis酸对Nazarov反应具有更高的活性，可以在催化量下完成该反应，且反应收率很高(Tetrahedron,2005,61,7577-7606.)。此外，对环境友好的固体酸，如沸石分子筛或改性的沸石分子筛，也可以很好地催化Nazarov反应(Applied Catalysis A:General,2008,336,101～108.)。
具体的，本发明所提供的式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法可以按照如下步骤实现：
步骤1：在反应瓶中加入乙烯基卤化镁的四氢呋喃溶液，在一定的温度A条件下滴加一定量的式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛溶于有机溶剂A的溶液，反应一定时间A后，升至室温，再反应一定的时间B后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇。
步骤1中所述的有机溶剂A可选择四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、异丙醚、叔丁醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂。
步骤1中所述的乙烯基卤化镁可选择乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁。
步骤1中所述的反应温度A的范围为-80～0℃。
步骤1中所述的反应时间A的范围为0.1～1小时，反应时间B的范围为1～10小时。
步骤1中所述的式II所示的化合物和乙烯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.5～1.5。
步骤2可以采用以下三种方法来实现。
步骤2的方法一：在有机溶剂B中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和一定量的2-碘酰基苯甲酸，再在室温下或升温至反应温度B进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，反应液降温到室温后，加入乙酸乙酯稀释，过滤，母液再用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮。
步骤2的方法一中所述的有机溶剂B可选择二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合溶剂。
步骤2的方法一中所述的反应温度B的范围为40～80℃。
步骤2的方法一中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和2-碘酰基苯甲酸的投料摩尔比为1：1.1～3.0。
步骤2的方法二：在有机溶剂C中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇，搅拌溶解后再加入一定量的(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，继续在室温下反应，TLC检测，直至原料点消失，加入乙酸乙酯、10％的Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌1小时后，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮。
步骤2的方法二中所述的有机溶剂C可选择二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂。
步骤2的方法二中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的投料摩尔比为1：1.1～3.0。
步骤2的方法三：室温下，将溶解有一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇的二氯甲烷溶液，加入到新鲜制备的三氧化铬二吡啶的二氯甲烷溶液中，继续在室温下搅拌反应，TLC检测，直至原料点消失，过滤，滤液经洗涤后，干燥，再过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮。
步骤2的方法三中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和三氧化铬二吡啶的投料摩尔比为1：5.0～7.0。
步骤3可以采用以下二种方法来实现。
步骤3的方法一：室温下，向一定量的质子酸中加入一定量的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮，继续在室温或加热到温度C进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，将反应液缓慢加入到冰水混合物中淬灭反应，再用二氯甲烷萃取多次，有机相经洗涤后，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮。
步骤3的方法一中所述的质子酸可选择浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或多种混合酸。
步骤3的方法一中所述的反应温度C的范围为40～120℃。
步骤3的方法一中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮和质子酸的投料重量比为1：2.0～7.0。
步骤3的方法二：在有机溶剂D中，加入一定量的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解，控制反应液的温度在温度D下，加入Lewis酸。控制反应液的温度在温度E下继续反应，TLC检测反应，直至原料点消失，冷却后将反应液缓慢加入到冰水混合物中淬灭反应，分出有机相，再用二氯甲烷萃取水相多次，合并有机相，经洗涤后干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮。
步骤3的方法二中所述的有机溶剂D可选择二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种混合溶剂。
步骤3的方法二中所述的Lewis酸可选择二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、高氯酸钴、三氟甲磺酸铜、高氯酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、醋酸钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、三氟化硼***络合物、三氟甲磺酸三甲基硅酯、沸石分子筛、改性的沸石分子筛中的一种。
步骤3的方法二中所述的温度D的范围为-10～10℃，温度E的范围为20～120℃。
步骤3的方法二中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮和Lewis酸的投料摩尔比为1：0.01～1.5。
本发明所提供的式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，可用于雷美替胺的合成制备。具体的合成路线和方法可参见以下文献：中国医药工业杂志,2009,40,161-164；中国专利CN20081004587.5；PCT专利WO2006030739。
本发明所提供的式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其创新性体现在以下几点：
(1)采用2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料经过三步反应制得式I所示的雷美替胺关键中间体，合成路线简洁，总收率高；
(2)反应的选择性高，无需占位，大大降低了副反应的发生，降低了最终产品的杂质个数和总杂质的含量，有利于提高产品质量；
(3)路线中未使用溴素等产生大量酸性废水的试剂原料，更加绿色环保；
(4)工艺操作简便，稳定性和可控性高，适合工业化大生产。
总之，本发明所提供的式I所示的合成雷美替胺的关键中间体的合成制备方法，具有反应选择性高、副反应少、总收率和产品质量高、对环境友好、工艺操作简便且稳定性和可控性高等优点，适合于工业化大生产。
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇(Ⅲ)的合成制备
反应式如下：
在反应瓶中加入1.0M的乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液1050mL(1.05mol)，开启搅拌，将反应液冷却到-10～-5℃，滴加2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(148.2g，1.00mol)的四氢呋喃(500mL)溶液，并控制反应液的温度不超过-5℃。滴加完毕后，保持温度在-10～-5℃反应半小时后，再缓慢升温至室温继续反应。6小时后，加入饱和氯化铵水溶液300mL，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取三次(800mL×3)。有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)和水(300mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状物173.6g，收率98.5％。
实施例2：1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮(IV)的合成制备
反应式如下：
室温下，在反应瓶中加入750mL的二甲亚砜溶剂，再加入式III所述的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇150.0g(0.85mol)，搅拌溶解，室温下分批加入2-碘酰基苯甲酸(IBX)360g(1.29mol)，约10分钟加料完毕。继续在室温反应2小时后，TLC检测，原料点消失。加入乙酸乙酯2.5L，搅拌15分钟后，过滤，滤液用水洗涤二次(850mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得黄色油状物139.2g，收率94.1％。
实施例3：1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮(IV)的合成制备
反应式如下：
在反应瓶中加入1500mL的二氯甲烷和式III所述的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇130.0g(0.74mol)，搅拌溶解，室温下加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(DMP)410g(0.97mol)。继续在室温下反应2小时后，TLC检测，原料点消失。加入乙酸乙酯1000mL、10％的Na2S2O3溶液150mL和饱和NaHCO3溶液200mL，剧烈搅拌1小时后，分出有机相，用饱和食盐水(800mL)和水(800mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得黄色油状物124.8g，收率97.3％。
实施例4：1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮(IV)的合成制备
反应式如下：
在反应瓶中加入无水二氯甲烷1000mL，开启搅拌，控制体系的温度不超过20℃下，向二氯甲烷溶剂中加入干燥的三氧化铬492.0g(4.92mol)和无水吡啶778.3g(9.84mol)，继续在室温下搅拌1小时后，一次性加入式III所述的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇(144.5g，0.82mol)的二氯甲烷(400mL)溶液，并继续在室温下反应1小时，TLC检测，原料点消失。反应液过滤后，滤液用饱和食盐水(300mL)和水(400mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得黄色油状物121.7g，收率85.4％。
实施例5：雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(I)的合成制备
反应式如下：
室温下，向反应瓶中加入三氟甲磺酸300ml和式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮94.0g(0.54mol)，继续在室温下反应17小时后，TLC检测，原料点消失。将反应液倒入300g的冰水混合物中，搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取三次(400ml×3)。有机相再用饱和食盐水(300mL)和水(300mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，残余物用乙醇重结晶，得类白色固体67.6g，收率71.9％。
实施例6：雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(I)的合成制备
反应式如下：
在反应瓶中加入二氯甲烷450ml和式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮98.5g(0.56mol)，搅拌溶解后，控制体系的温度不超过10℃下缓慢加入无水三氯化铁100g(0.62mol)，随后升温至室温下反应8小时后，TLC检测，原料点消失。将反应液倒入260g的冰水混合物中，搅拌半小时后，分出有机相，再用二氯甲烷萃取水相二次(150ml×2)，合并有机相后用饱和食盐水(200mL)和水(200mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，残余物用乙醇重结晶，得类白色固体91.6g，收率93.0％。
实施例7：雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(I)的合成制备
反应式如下：
在反应瓶中加入1,2-二氯乙烷450ml和式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮92.3g(0.53mol)，搅拌溶解后，控制体系的温度不超过10℃下缓慢加入三氟甲磺酸铜19.2g(0.053mol)，随后升温至室温下反应16小时后，TLC检测，原料点消失。将反应液倒入200g的冰水混合物中，搅拌半小时后，分出有机相，再用1,2-二氯乙烷萃取水相二次(150ml×2)，合并有机相后用饱和食盐水(200mL)和水(200mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，残余物用乙醇重结晶，得类白色固体88.9g，收率96.3％。
Claims (7)
1.一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于合成制备方法如下：
步骤1：以式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，与乙烯基卤化镁在一定条件下反应得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇；
步骤2：式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇在氧化条件下反应得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；
步骤3：式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮在酸性条件下反应得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮；
以上所述的式I~IV所示的化合物的化学结构及式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤1的方法如下：
在反应瓶中加入乙烯基卤化镁的四氢呋喃溶液，在-80~0℃下，滴加一定量的式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛溶于有机溶剂的溶液，反应0.1~1小时后，升至室温，再反应1~10小时后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇；
其中所述的有机溶剂可选择四氢呋喃、***、乙二醇二甲醚、异丙醚、叔丁醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的乙烯基卤化镁可选择乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁；
其中所述的式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛和乙烯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.5~1.5。
3.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法：
在有机溶剂中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和一定量的2-碘酰基苯甲酸，再在室温下或升温至40~80℃进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，反应液降温到室温后，加入乙酸乙酯稀释，过滤，母液再用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；
其中所述的有机溶剂可选择二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和2-碘酰基苯甲酸的投料摩尔比为1：1.1~3.0。
4.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法：
在有机溶剂中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇，搅拌溶解后再加入一定量的(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，继续在室温下反应，TLC检测，直至原料点消失，加入乙酸乙酯、10%的Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液，剧烈搅拌1小时后，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；
其中所述的有机溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的投料摩尔比为1：1.1~3.0。
5.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法：
室温下，将溶解有一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇的二氯甲烷溶液，加入到新鲜制备的三氧化铬二吡啶的二氯甲烷溶液中，继续在室温下搅拌反应，TLC检测，直至原料点消失，过滤，滤液经洗涤后，干燥，再过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；
其中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和三氧化铬二吡啶的投料摩尔比为1：5.0~7.0。
6.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤3可采用如下的方法：
室温下，向一定量的质子酸中加入一定量的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮，继续在室温或加热到40~120℃进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，将反应液缓慢加入到冰水混合物中淬灭反应，再用二氯甲烷萃取多次，有机相经洗涤后，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮；
其中所述的质子酸可选择浓硫酸、磷酸、多聚磷酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或多种混合酸；
其中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮和质子酸的投料重量比为1：2.0~7.0。
7.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤3可采用如下的方法：
在有机溶剂中，加入一定量的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮，搅拌溶解，控制反应液的温度在-10~10℃下，加入Lewis酸。控制反应液的温度在20~120℃下继续反应，TLC检测反应，直至原料点消失，冷却后将反应液缓慢加入到冰水混合物中淬灭反应，分出有机相，再用二氯甲烷萃取水相多次，合并有机相，经洗涤后干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶，即得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮；
其中所述的有机溶剂可选择二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种混合溶剂；
其中所述的Lewis酸可选择二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、高氯酸铁、高氯酸亚铁、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、高氯酸钴、三氟甲磺酸铜、高氯酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、醋酸钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、三氟化硼***络合物、三氟甲磺酸三甲基硅酯、沸石分子筛、改性的沸石分子筛中的一种；
其中所述的式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮和Lewis酸的投料摩尔比为1：0.01~1.5。
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