CN104922131A - 一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸及胶囊制剂及其制备方法，所述微丸包括表面包覆有替加氟药物层的丸芯、隔离层和含有吉美拉西和奥替拉西钾的包衣层。经过将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾气流粉碎后，通过空白丸芯直接微丸上药包衣，外加辅料流化床制备颗粒，再将微丸和外加辅料颗粒混合均匀后，直接填充胶囊。本发明制备的胶囊能够使药物在体内平稳快速释放，显著提高了药物的含量均匀度和稳定性，有较好的溶出度和生物利用度，降低了药物的不良反应，并能商业化生产。

Description

一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

替加氟为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。替加氟是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物物，具有优良的生物利用度，其口服后先转化为5-FU，再转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FUMP)，后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而干扰DNA的生物合成，发挥抗肿瘤活性。然而，替加氟所产生的5-FU在体内极不稳定，易被正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解(达85％以上)而失活，产生F-β-Ala由尿中排出。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性等。

吉美拉西和奥替拉西钾分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。吉美拉西是一种有效的DPD拮抗剂，通过抑制DPD使5-FU的血药浓度长时间处于较高水平，更多生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶(TS)，阻止DNA合成，增强了替加氟的抗癌作用，从而取得与5-FU持续静脉输注相类似的疗效，同时在消化道呈现消化道障碍，在骨髓呈现骨髓抑制。

奥替拉西钾经口服吸收后广泛分布于胃肠道，选择性地抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)，阻断消化道粘膜细胞中5-FU磷酸化，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

由替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾三种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成的替吉奥胶囊，又称S-1，由日本大鹏工业株式会社研制成功，并于1999年3月首次在日本上市，如今已批准用于多种肿瘤的治疗，包括晚期胃癌、头颈部肿瘤、晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌和胆管癌。

上述三种活性成分的水溶性均比较差，其中的吉美拉西由于在水中极微溶解，且原料密度较小、静电大，若采用传统的处方工艺，其溶出度很难达到要求，导致体内吸收过程延缓，影响疗效。

专利CN101574326 B公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钟的胶囊制剂及其制备方法，该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。由于需要将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别制备成上药微丸，增加了工艺的复杂程度，更重要的无法保证替加氟上药微丸、吉美拉西上药微丸和奥替拉西钾上药微丸之间的混合均匀性，导致不同胶囊之间含量不均匀，尤其对于替吉奥复方制剂这样的治疗胃癌的药物，剂量控制显得尤为重要。

专利CN101711765 B公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾的分散片的制备方法，该发明通过制备微丸增加一个隔离层提高了替加氟的稳定性，掩盖了替加氟主药的苦味，然而该专利仅仅考虑了替加氟，并未考虑对其他药物稳定性的影响。由于奥替拉西钾在强酸和强碱环境中很容易发生降解，会导致药物疗效降低和增加药物的副作用。

发明内容

本发明的目的在于通过在替加氟上药层包衣液中，加入特定的pH调节剂，提高了替加氟在上药层包衣液中的溶解度和稳定性，进一步提高了胶囊制剂成品的稳定性；(2)通过在吉美拉西和奥替拉西钾上药层溶液中加入特定的pH调节剂，提高了奥替拉西钾的稳定性；(3)通过加入一部分外加辅料流化床制粒，有效提高了胶囊制剂的稳定性。

为了达到上述发明目的，本发明具体技术方案如下：

一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸，所述微丸包括表面包覆有替加氟药物层的丸芯、隔离层和含有吉美拉西和奥替拉西钾的包衣层，所述替加氟药物层包括成膜材料、pH调节剂和替加氟，所述隔离层包括成膜材料，所述包衣层包括吉美拉西、奥替拉西钾、成膜材料和pH调节剂，其中，替加氟药物层的pH调节剂在配制成溶液时，维持溶液的pH为9-11，包衣层的pH调节剂在配制溶液时，维持溶液的pH为6.8-9。

上述微丸，在选择替加氟药物层和包衣层pH调节剂时，优选具有缓冲能力的pH调节剂，如碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠的一种或几种。技术人员对应溶液所需达到的pH，根据缓冲液组分比例与pH的关系选择合适的调节剂种类以及调节剂缓冲液组分比例。在替加氟药物层的制备过程中，选择能够实现pH为9-11的调节剂；在包衣层的制备过程中，选择能够实现6.8-9的调节剂。优选的，替加氟药物层的pH调节剂用量占整个替加氟药物层重量的0.01-5％；包衣层的pH调节剂用量占整个包衣层重量的0.01-5％。

上述微丸，替加氟药物层、隔离层和包衣层的成膜材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或几种；为了阻止颗粒在包隔离层过程中聚集，进一步优选地所述隔离层还可以包括抗粘剂，所述抗粘剂选自滑石粉、山嵛酸甘油酯、二氧化硅或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，其用量占整个隔离层重量的0.5-35％。

上述微丸，所述替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的摩尔比为1∶0.1-5∶0.1-5。

上述微丸，所述丸芯为空白丸芯，丸芯材料选乳糖、微晶纤维素或蔗糖中的一种或几种。进一步的，丸芯为圆球形，粒径为200-1200μm，更优选最好为200-600μm，替加氟和丸芯材料的质量比为1∶0.8-8。

上述微丸，替加氟药物层和/或包衣层还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、对十二烷基苯磺酸钠、辛烷基磺酸钠或辛烷基硫酸钠中的一种或多种。

本发明的另一目的是提供上述微丸的制备方法，包括如下步骤：

(1)将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别气流粉碎，达到D₉₀≤20μm；

(2)将丸芯转置于流化床***中，将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和表面活性剂加入到乙醇水溶液中溶解或分散均匀，溶液的pH为9-11，再将处方量的微粉化的替加氟和成膜材料或者处方量的微粉化的替加氟和成膜材料，或者微粉化的替加氟、表面活性剂和成膜材料，加入溶解或分散均匀，将制备得到的替加氟溶液喷雾到流化的丸芯上制备得到表面包覆有替加氟药物层的丸芯；

(3)将隔离层的成膜材料加入到水溶液中溶解或分散均匀，再将此溶液喷雾到流化的表面包覆有替加氟药物层的丸芯上，制备替加氟上药隔离丸芯；

(4)将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和表面活性剂加入到乙醇水溶液中溶解或分散均匀，溶液的pH为6.8-9，再将微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾和成膜材料，或者微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾、表面活性剂和成膜材料加入溶解或分散均匀，将吉美拉西和奥替拉西钾溶液喷雾到流化的替加氟上药隔离丸芯上，制备含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸。

上述制备方法，所述pH调节剂为碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠的一种或几种；所述成膜材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、对十二烷基苯磺酸钠、辛烷基磺酸钠或辛烷基硫酸钠中的一种或多种。

本发明的另一目的是提供一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸的胶囊制剂，包括本发明所述的含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸和外加辅料颗粒，所述的外加辅料为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、淀粉糊精、羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和硬脂富马酸钠的一种和多种，优选地，让外加辅料在流化床中处于流化状态，粘合剂通过喷枪加入顶喷或侧喷制粒，得到外加辅料颗粒；外加辅料制粒所用的粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或多种；进一步的，外加辅料颗粒与本发明所述含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾微丸混合均匀，填充胶囊即可，所述微丸按重量计占整个胶囊装量的20-95％。

本发明通过对替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾组合药物的深入研究发现，由于替加氟为碱性药物，水溶性差，吉美拉西和奥替拉西钾为酸性药物，其药物组合在一定程度上降低了替加氟的稳定性。并且，奥替拉西钾在强酸和强碱溶液中很容易发生降解，会降低药物的疗效和增加药物的副作用。

本发明研究发现微丸直接罐装胶囊，实际生产过程中装量差异和含量均匀度均较差，同时由于微丸之间有较大的空隙，不利于胶囊的稳定性，并且微丸胶囊填充速度不能太快，不利于商业化生产；本发明通过加入一部分外加辅料流化床制粒，有效的解决了生产过程中的装量差异和含量均匀度，提高了胶囊制剂的稳定性，同时可以根据实际胶囊充填设备的需要，选择适量的外加辅料用量，有利于大批量的商业化生产。

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并能可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的包含范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1 含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾胶囊制剂的制备：

1、处方(1000粒)

替加氟上药微丸处方：

隔离层处方：

含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾微丸处方：

外加辅料颗粒处方：

总混颗粒处方：

2、制备工艺：

(1)制备替加氟上药微丸

将替加氟进行气流粉碎后(D₉₀≤20μm)，加入至40％的乙醇溶液(部分)中，匀质分散；将HPMC、碳酸氢钠和氢氧化钠加入一定量的水中，搅拌溶解；将上述两种溶液混合均匀，得含替加氟溶液，pH为9.7；将空白蔗糖丸芯加入流化床，上药层溶液通过喷枪加入，其中制丸过程中，进口温度：38℃，出口温度32℃，产品温度33℃。干燥过程中进口温度45℃，出口温度35℃，产品温度37℃。喷液速度5ml/min，喷雾压力2bar。

(2)制备隔离微丸

将处方量的羟丙甲基纤维素和滑石粉，溶于或分散于纯化水中，匀质分散，制备成包衣溶液，对步骤(1)中的上药微丸进行包衣。其中包衣过程中，进口温度：42℃，出口温度37℃，产品温度35℃。干燥过程中进口温度45℃，出口温度35℃，产品温度37℃。喷液速度5ml/min，喷雾压力2bar。

(3)制备含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾微丸

将吉美拉西和奥替拉西钾分别进行气流粉碎，D₉₀≤20μm，备用；将HPMC、磷酸二氢钠、氢氧化钠、微粉化的吉美拉西和奥替拉西钾加入处方量的水中，搅拌溶解，得含吉美拉西和奥替拉西钾的溶液，pH为7.4；将隔离微丸加入流化床，含吉美拉西和奥替拉西钾的溶液通过喷枪加入，其中制丸过程中，进口温度：45℃，出口温度33℃，产品温度37℃。干燥过程中进口温度45℃，出口温度35℃，产品温度38℃。喷液速度5ml/min，喷雾压力2bar。

(4)制备外加辅料颗粒

粘合剂的配制：将处方量的聚维酮，溶于30％的乙醇中，搅拌均匀备用；将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁加入流化床中，粘合剂通过喷枪加入流化床顶喷制粒包衣；其中制粒过程中，进口温度：60℃，出口温度40℃，产品温度45℃。干燥过程中进口温度55℃，出口温度42℃，产品温度45℃。喷液速度7ml/min，喷雾压力2bar。

(5)总混与罐装

将(4)外加颗粒与含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾微丸混合均匀，罐装即可；

实施例2-10处方如下表：具体制备工艺同实施例一

实施例1-3

实施例4-7

实施例8-10

实施例11奥替拉西钾的pH稳定性研究(10-30℃)

将不同pH的奥替拉西钾溶液于室温下下放置6h、12h，进行有关物质的考察。有关物质采用HPLC法进行测定。结果见下表；

奥替拉西钾不同pH水溶液或分散体室温下放置的有关物质总杂(％)考察结果

(奥替拉西钾原料药0天，有关物质总杂0.13％)

从上表中数据可以看出，奥替拉西钾水溶液或分散体室温条件下加入pH调节剂后，溶液稳定性得到显著改善，有效的保证了主药的疗效和安全性；

实施例12 替加氟、吉美拉西分别在不同pH调节剂中的稳定性考察：

分别将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别于高温(40℃、60℃)、强光(4500lx±500lx)下放置3天、5天，进行有关物质的考察。有关物质采用HPLC法进行测定。结果见下表；

替加氟水溶液或分散体影响因素试验的有关物质总杂(％)考察结果

(替加氟原料药0天，有关物质总杂0.11％)

吉美拉西水溶液或分散体影响因素试验的有关物质总杂(％)考察结果

(吉美拉西原料药0天，有关物质总杂0.22％)

奥替拉西钾水溶液或分散体影响因素试验胶囊的有关物质总杂(％)考察结果

(奥替拉西钾原料药0天，有关物质总杂0.34％)

从上面三个表中数据可以看出，替加氟水溶液或分散体中加入pH调节剂后，溶液稳定性得到显著改善，有效的保证了主药的疗效和安全性；吉美拉西水溶液中加入pH调节剂后，溶液稳定性没有显著改变；奥替拉西钾水溶液中加入pH调节剂后，溶液由不稳定提高至非常稳定，非常有效的保证了主药的质量稳定性和安全性；综合以上考虑，含替加氟的包衣层溶液中需加入pH调节剂，虽然吉美拉西水溶液比较稳定，但是奥替拉西钾非常不稳定，含吉美拉西和奥替拉西钾的包衣液中需加入pH调节剂，经过筛选，氢氧化钠是优选，再选一种或几种酸性或近中性物质与之组合成pH调节剂；

实施例13 含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸与外加辅料颗粒的稳定性考察

分别将实施例中含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸、含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸与外加辅料颗粒混合均匀后分别于高温(60℃)、高湿(92.5％)、强光(4500lx±500lx)下放置10天，进行有关物质的考察。有关物质采用HPLC法进行测定。结果见下表；

微丸与外加辅料颗粒的影响因素试验的有关物质总杂(％)考察结果

(微丸0天，有关物质总杂0.56％)

从上表中数据可以看出，含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸与外加辅料颗粒混合均匀后，影响因素试验结果显示稳定性得到显著改善。

实施例14 替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾胶囊的溶出特征的考察：

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录xC第二法)，取实施例1-10中的胶囊，以水为溶剂，转速为50r/min，温度为37±0.5℃依法操作，在10min和20min时，吸取溶出液5ml，同时补充等量的水，将溶出液用0.45μm的滤膜过滤，用高效液相色谱法进行测定。溶出结果见下表。

替吉奥胶囊的溶出度测定

从上表中看出，本发明实施例1-10，溶出迅速，20min基本溶出完全，证明该处方工艺可行，改变一些参数，对溶出效果没有明显的影响。

实施例15 替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾胶囊有关物质总杂(％)的考察：

(1)影响因素实验：将胶囊于高温(60℃)、高湿(92.5％)、强光(4500lx±500lx)下放置10天，第10天进行有关物质的考察。有关物质采用HPLC法进行测定。结果见下表；

影响因素试验胶囊的有关物质总杂(％)考察结果

(2)加速试验：将胶囊置于市售包装下置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，于第6个月进行有关物质的考察。结果见下表；

加速试验胶囊的有关物质总杂(％)考察结果

由上述有关物质总杂考察结果可以看出，本发明实施例1-10中所制备胶囊稳定性良好，均优于市售制剂。本发明提高了药物的稳定性。

实施例16 本发明的胶囊中内容物的流动性测定

按照粉体学原理，采用定底法测定本发明的休止角(θ)以考察本发明的颗粒的流动性。

取白纸一张，用圆规画半径(R)2.5cm的圆，将颗粒装于串联的三个小漏斗中，对准圆心，让颗粒缓慢从漏斗中流出，待颗粒形成的锥形堆底部与圆形边界重合，迅速停止，测定圆锥体的高度(H)，重复测定三次，tgθ＝H/R。结果见下表.

各试验胶囊的休止角/度(参考数值是22-26)

由以上结果可以看出，本发明胶囊中填充的颗粒，休止角均小于30度，流动性好，有利于充填胶囊。有利于生产的顺利进行，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸，所述微丸包括表面包覆有替加氟药物层的丸芯、隔离层和含有吉美拉西和奥替拉西钾的包衣层，其特征在于所述替加氟药物层包括成膜材料、pH调节剂和替加氟，所述隔离层包括成膜材料，所述包衣层包括吉美拉西、奥替拉西钾、成膜材料和pH调节剂，其中，替加氟药物层的pH调节剂在配制成溶液时，维持溶液的pH为9-11，包衣层的pH调节剂在配制溶液时，维持溶液的pH为6.8-9。

2.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述替加氟药物层和包衣层的pH调节剂选自碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠的一种或几种。

3.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的摩尔比为1∶0.1-5∶0.1-5。

4.如权利要求1所述的微丸，其特征在于所述丸芯为空白丸芯，丸芯材料选乳糖、微晶纤维素或蔗糖中的一种或几种。

5.如权利要求4所述的微丸，其特征在于所述丸芯为圆球形，粒径为200-1200μm，替加氟和丸芯材料的质量比为1∶0.8-8。

6.如权利要求5所述的微丸，其特征在于替加氟药物层和/或包衣层还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、对十二烷基苯磺酸钠、辛烷基磺酸钠或辛烷基硫酸钠中的一种或多种。

7.一种如权利要求1-6之一项所述微丸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别气流粉碎，达到D₉₀≤20μm；

(2)将空白丸芯转置于流化床***中，将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和表面活性剂加入到乙醇水溶液中溶解或分散均匀，溶液的pH为9-11，再将处方量的微粉化的替加氟和成膜材料或者处方量的微粉化的替加氟和成膜材料，或者微粉化的替加氟、表面活性剂和成膜材料，加入溶解或分散均匀，将制备得到的替加氟溶液喷雾到流化的丸芯上制备得到表面包覆有替加氟药物层的丸芯；

(3)将隔离层的成膜材料加入到水溶液中溶解或分散均匀，再将此溶液喷雾到流化的表面包覆有替加氟药物层的丸芯上，制备替加氟上药隔离丸芯；

(4)将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和表面活性剂加入到乙醇水溶液中溶解或分散均匀，溶液的pH为6.8-9，再将微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾和成膜材料，或者微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾、表面活性剂和成膜材料加入溶解或分散均匀，将吉美拉西和奥替拉西钾溶液喷雾到流化的替加氟上药隔离丸芯上，制备含替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述pH调节剂为碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠的一种或几种；所述成膜材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或多种。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、对十二烷基苯磺酸钠、辛烷基磺酸钠或辛烷基硫酸钠中的一种或多种。

10.一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸的胶囊制剂，其特征在于包括如权利要求1-6之一项所述的含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸和外加辅料颗粒，所述的外加辅料颗粒为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、淀粉糊精、羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和硬脂富马酸钠的一种和多种，所述微丸按重量计占整个胶囊装量的20-95％。