CN103816159B - 一种替吉奥胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种替吉奥胶囊制剂及其制备方法，所述替吉奥胶囊制剂包括如下组份：替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶、泊洛沙姆、润滑剂。该胶囊剂溶出迅速，其制备方法操作简单、适合工业化生产。

Description

一种替吉奥胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替吉奥胶囊剂及其制备方法。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。本品为氟尿嘧啶衍生物，在体外无抗肿瘤作用，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶而起作用。其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍。

吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物。

CN101574326B本发明涉及一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂及其制备方法，其特征在于该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美嘧啶微丸和奥替拉西钾微丸。但制备微丸制剂，工艺较为复杂，大生产难度大，且三种小丸粒径、密度均有差异，胶囊充填过程，装量差异难以保证。

CN102614183A本发明涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奥替拉西钾≤150μm，进一步优选的，所述替加氟的粒径≤20μm，吉美嘧啶的粒径≤3μm，奥替拉西钾的粒径≤3μm。尽管制剂中不含有表面活性剂，但加入了崩解剂。由于崩解剂容易吸潮，而导致药物的降解，同时微粉化技术，粉尘大，不利于劳动保护。

CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量达0.9-5mg/粒，增加了胃肠道刺激，降低患者用药依从性。

CN101574326A公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替吉奥的稳定性，然而药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN103211820A一种替吉奥胶囊的制备方法，发明人将替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中，然后将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素并搅拌，同时缓慢降温至4℃左右，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物；干燥含药颗粒；干颗粒中加入润滑剂，混合均匀，装入胶囊。利用酸碱中和与纳米结晶技术制备纳米级药物，以提高溶出度。但用到了大量溶剂，且产业化困难。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种替吉奥胶囊制剂及其制备方法，所述替吉奥胶囊制剂溶出迅速，该制备方法操作简单、适合工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种替吉奥胶囊剂，包括如下组份：替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶、泊洛沙姆、润滑剂。

其中，吉美嘧啶和泊洛沙姆的重量比优选为1:2-4。

所述胶囊剂还可以包括甲基环糊精，吉美嘧啶和甲基环糊精的重量比为1:2-4。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠。

所述的替吉奥胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：泊洛沙姆加热熔融，加入吉美嘧啶，搅拌使溶解，以此溶液为粘合剂，在替加氟、奥替拉西钾混粉上制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀后充填入胶囊。混粉制粒过程中还可加入甲基环糊精。

在本项发明中，发明人创造性的利用泊洛沙姆作为增溶剂，将吉美嘧啶溶解在泊洛沙姆的熔融液中，然后在奥替拉西钾和替加氟混粉上制粒，不但减少了辅料种类，而且药物溶出迅速，生产过程顺利。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）基本无粉尘，有利于劳动保护；

（2）药物溶出迅速，5min可完全溶出；

（3）无表面活性剂和崩解剂，保障用药安全。

具体实施方式

需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。

实施例1

制备工艺：

泊洛沙姆50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例2

制备工艺：

泊洛沙姆50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

实施例3

制备工艺：

泊洛沙姆50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

实施例4

制备工艺：

泊洛沙姆50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾、甲基环糊精和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

实施例5

制备工艺：

泊洛沙姆50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾、甲基环糊精和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

对比实施例1

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入水中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，将混悬液在加入蔗糖的流化床中喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例2

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入球磨机中，研磨120min，得混合物，将混合物与过100目筛的蔗糖、硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例3

制备工艺：

处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，分别气流粉碎，D90<3μm。然后与过100目筛的蔗糖，混合均匀，加入水适量，制粒，干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例4

制备工艺：

称取乳糖，加入处方量的水中，搅拌，溶解；处方量称取替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，加入乳糖水溶液中，搅拌均匀，加入球磨机中，研磨120min，研磨粒度测定结果，D90<130nm。混悬液进行喷雾干燥，将喷雾干燥物与硬脂酸镁混合均匀，在胶囊充填机上充填即得。

对比实施例5

制备工艺：

处方量称取泊洛沙姆、吉美嘧啶、奥替拉西钾、替加氟混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

对比实施例6

制备工艺：

硬脂酸聚烃氧酯50℃加热熔融，吉美嘧啶加入到该熔融液中，然后在奥替拉西钾和替加氟混粉上制粒，最后与硬脂富马酸钠混合均匀，充填胶囊。

验证实施例

采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以水溶液为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37±0.5℃依法操作，在15分钟时，吸取溶液10ml，将溶液用0.22μm的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥胶囊中吉美嘧啶的溶出度，限度为标示量的85％，溶出结果见下表。

表溶出度测定结果

实施例	5min溶出度（%）	15min溶出度（%）
			实施例1	99.9	99.9
实施例2	99.2	100.1
			实施例3	98.8	98.9
实施例4	99.8	100.1

实施例5	99.9	100.0
			对比实施例1	54.2	87.2
对比实施例2	48.9	86.5
			对比实施例3	50.6	87.1
对比实施例4	56.6	90.2
			对比实施例5	46.3	83.26 -->
对比实施例6	52.1	87.8

从表中看出，本发明实施例1-5，溶出迅速，5min基本完全溶出；对比实施例1，研磨、喷雾干燥后药物有聚集，故溶出差；对比实施例2，原料采用干法研磨，药物容易聚集，且研磨后与蔗糖普通混合，难以分散在蔗糖表面，溶出差；对比实施例3，原料气流粉碎后，与蔗糖混合，湿法制粒，制粒后药物颗粒又会变大，因此溶出差；对比实施例4，用乳糖代替蔗糖，但乳糖在水中溶解速度不如蔗糖快，渗透压不如蔗糖高有关，因此导致溶出结果不如实施例；对比实施例5，未制备泊洛沙姆、吉美嘧啶分散体，故溶出差；对比实施例6，换用增溶剂硬脂酸聚烃氧酯，增溶效果不好。

以上结果，进一步验证了本发明的优越性。

Claims (7)

1.一种替吉奥胶囊剂，其特征在于，由如下组份组成：替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶、泊洛沙姆、润滑剂；所述的替吉奥胶囊剂的制备方法包括如下步骤：泊洛沙姆加热熔融，加入吉美嘧啶，搅拌使溶解，以此溶液为粘合剂，在替加氟、奥替拉西钾混粉上制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀后充填入胶囊。

2.根据权利要求1所述的替吉奥胶囊剂，其特征在于，吉美嘧啶和泊洛沙姆的重量比为1:2-4。

3.根据权利要求1所述的替吉奥胶囊剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。

4.根据权利要求1所述的替吉奥胶囊剂，其特征在于，润滑剂为硬脂富马酸钠。

5.一种含有甲基环糊精的替吉奥胶囊剂，其特征在于，所述胶囊剂由如下组份组成：替加氟、奥替拉西钾、吉美嘧啶、泊洛沙姆、润滑剂、甲基环糊精；所述的替吉奥胶囊剂的制备方法包括如下步骤：泊洛沙姆加热熔融，加入吉美嘧啶，搅拌使溶解，以此溶液为粘合剂，在替加氟、甲基环糊精、奥替拉西钾混粉上制粒，干燥，加入润滑剂，混合均匀后充填入胶囊。

6.根据权利要求5所述的替吉奥胶囊剂，其特征在于，吉美嘧啶和甲基环糊精的重量比为1:2-4。

7.根据权利要求5所述的替吉奥胶囊剂，其特征在于，润滑剂为硬脂富马酸钠。