CN104922085A - 一种利培酮植入剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种利培酮植入剂及其制备方法，其特征在于，其包含利培酮50-70份、可生物降解的高分子材料20-40份。利培酮植入剂可以被注射植入到人体内，可作为精神***患者长期用药维持治疗，及控制***导致的精神症状，防治***复吸。具有长期稳定释放的特点，从而提高了患者的依从性。

Description

一种利培酮植入剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的利培酮植入剂及其制备方法，很好的解决了药物停滞期和突释问题，在人体内可以缓慢稳定的释放利培酮药物成份，其缓释时间可达100天以上。

背景技术

利培酮属于苯异恶唑类衍生物，是精神新一代抗精神病药物，化学名称是3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one. 分子式为C23H27FN4O2 ，分子量为410.49。

治疗精神***症的主要目标是持续缓解患者的精神症状、减少复发、提高患者社会功能和生命质量；主要治疗药物包括传统抗精神病药（典型抗精神病药）和第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)。1997年美国精神病学协会精神***症治疗指南提出，需要一种具备长效和非典型抗精神病药两者优点的药物。于是，第一个长效非典型抗精神病针剂——注射用利培酮微球出现了。

利培酮微球采用Medisorb药物控释技术，通过聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒,加入水制成混悬液。肌内注射后，利培酮微球可经水合、药物扩散、聚合体破裂3个阶段逐渐释放药物。在水合阶段，利培酮等活性成分的血浆水平低，注射3周后药物活性成分达到治疗浓度，约在4~5周达到峰浓度。7周后聚合体完全被侵蚀，药物浓度迅速降至治疗水平以下。与口服利培酮相比，肌内注射避免了吸收和肝脏首过效应的影响，每隔两周注射一次可维持平稳的血药浓度。

利培酮微球兼有非典型抗精神病药和长效的优点。临床试验证实了其有效性和安全性；注射时仅会产生轻微疼痛，患者的依从性显著提高。从而减少复发。7周注射一次虽然患者的痛苦有所减少，但是由于但是其释放时间还不足够长，由于注射前三周才打到有效浓度，即患者如需维持在药物有效浓度需4周注射一次，患者的痛苦未能得到有利缓解。需开发药物初期较快达到有效浓度，并长期稳定持续的释放效果的新产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种可制备长效利培酮植入剂，并采用一种可注射的方式将药物制剂植入到人体皮下脂肪层，从而可以有效提高药物的治疗效果和依从性。

本发明提供一种利培酮植入剂，其包含利培酮50-70份、可生物降解的高分子材料20-40份。

进一步地，其包含利培酮65份、可生物降解的高分子材料35份。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.3~1dl/g。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.5~0.6 dl/g。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量应在3万~10万。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量为5万~6万。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚己内酯、聚丁二醇丁二酸酯、聚苯胺、聚碳酸酯和聚天冬氨酸中一种或两种以上的组合。

进一步地，所述的可生物降解的高分子材料为消旋聚乳酸、左旋聚乳酸或右旋聚乳酸

本发明的利培酮植入剂的制备方法，包括如下步骤，

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球；

5）压成素片，进行包衣处理。

包衣处理所用的溶剂为聚乳酸二氯甲烷溶液3%～20%，优选包衣处理所用的溶剂为聚乳酸二氯甲烷溶液3%～8%，更优选地为3%、4%、5%、6%、7%、8%的聚乳酸二氯甲烷溶液。。

根据利培酮推荐临床用量，每天口服剂量2~6mg计算，利培酮植入剂的药物释放比例大小应在0.5%~2%之间、每天药物释放量的大小应在0.5~5mg之间，药物释放比例大小在0.9~1.2%之间时最佳，每天药物释放量的大小在1.5~2.5mg之间时最佳。

利培酮植入剂采用的可生物降解的高分子材料要求其粘度系数应在0.3~1dl/g（氯仿，25℃）之间，粘度系数在0.5~0.6dl/g（氯仿，25℃）之间最佳；要求其相对分子量应在3万~10万之间，在5万~6万之间最佳。

利培酮植入剂的制备工艺，利培酮与消旋聚乳酸的投放比例在70/30~50/50（W/W）之间、采用乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为20~80微米、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为3~8mm、硬度测试大小为3~10kg，可以进行一次或多次包衣处理，包衣的厚度在0.01~1mm之间。

经过多次实验和测试，利培酮植入剂的制剂工艺，利培酮与消旋聚乳酸的投放比例在65/35~55/45（W/W）之间时最佳、采用乳化溶剂挥发法制备微球，微球的大小为30~50微米时最佳、用适当的压力压成片剂，片剂直径大小为4.8~5.5mm、硬度测试大小为6~7kg，可以进行1~2次包衣处理，包衣的厚度在0.1~0.3mm时最佳。

利培酮植入剂可以被注射植入到人体内，可作为精神***患者长期用药维持治疗，及控制***导致的精神症状，防治***复吸。给药后可长期维持治疗浓度，避免了首过效应，生物利用度提高，患者的依从性提高，能够满足患者的临床需求。其缓释时间可达100天以上。

附图说明

图1 实施例1利培酮植入剂的释放度曲线

图2 实施例2利培酮植入剂的释放度曲线

图3 实施例3利培酮植入剂的释放度曲线

图4 实施例4利培酮植入剂的释放度曲线。

具体实施方式

实施例1

利培酮植入剂中可降解的高分子材料选择消旋聚乳酸，粘度系数0.5dl/g（氯仿，25℃），平均分子量约6万。利培酮与消旋聚乳酸的投放比例为65/35（W/W），

制备方法包括如下步骤

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球，所得微球的大小在20微米；

5）压成素片，5kN的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行用3%聚乳酸二氯甲烷溶液包衣处理，包衣的厚度在0.15mm之间。

利用体外释放度测试方法，配制PH=7.4的缓冲盐溶液含0.5%~3%十二烷基硫酸钠80ml，37℃水浴，摇床25转/分钟，前7天每天紫外278nm测量释放量，之后每3天测量一次，每次测量后更换新溶液，连续测量93天，每天的释放量非常稳定，共释放了总药量的89.6%。

实施例2

利培酮植入剂中可降解的高分子材料选择消旋聚乳酸，粘度系数0.3dl/g（氯仿，25℃），平均分子量约3万。利培酮与消旋聚乳酸的投放比例为50/20（W/W），

制备方法包括如下步骤

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球，所得微球的大小在20微米；

5）压成素片，5kN~10kN的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行用用4%聚乳酸二氯甲烷溶液包衣处理，包衣的厚度在0.1mm之间。

利用体外释放度测试方法，配制PH=7.4的缓冲盐溶液含0.5%~3%十二烷基硫酸钠80ml，37℃水浴，摇床25转/分钟，前7天每天紫外278nm测量释放量，之后每3天测量一次，每次测量后更换新溶液，连续测量93天，每天的释放量非常稳定，共释放了总药量的88.1%。

实施例3

利培酮植入剂中可降解的高分子材料选择消旋聚乳酸，粘度系数0.6dl/g（氯仿，25℃），平均分子量约6万。利培酮与消旋聚乳酸的投放比例为70/40（W/W），

制备方法包括如下步骤

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球，所得微球的大小在50微米；

5）压成素片， 10kN的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行用用6%聚乳酸二氯甲烷溶液包衣处理，包衣的厚度在0.15mm之间。

利用体外释放度测试方法，配制PH=7.4的缓冲盐溶液含0.5%~3%十二烷基硫酸钠80ml，37℃水浴，摇床25转/分钟，前7天每天紫外278nm测量释放量，之后每3天测量一次，每次测量后更换新溶液，连续测量93天，每天的释放量非常稳定，共释放了总药量的85.7%。

实施例4

利培酮植入剂中可降解的高分子材料选择消旋聚乳酸，粘度系数0.6dl/g（氯仿，25℃），平均分子量约6万。利培酮与消旋聚乳酸的投放比例为65/35（W/W），

制备方法包括如下步骤

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球，所得微球的大小在20微米；

5）压成素片，5kN的压力压成片剂，片剂直径大小为5.5mm、硬度测试大小为7kg，进行用用8%聚乳酸二氯甲烷溶液包衣处理，包衣的厚度在0.1mm之间。

利用体外释放度测试方法，配制PH=7.4的缓冲盐溶液含0.5%~3%十二烷基硫酸钠80ml，37℃水浴，摇床25转/分钟，前7天每天紫外278nm测量释放量，之后每3天测量一次，每次测量后更换新溶液，连续测量93天，每天的释放量非常稳定，共释放了总药量的81.9%。

待测品：实施例1-4制备的利培酮植入剂样品；

体外释放度的测定：取待测品1片放入锥形瓶，瓶中含80mL释放介质（0.5%~3%十二烷基硫酸钠，pH为7.4缓冲盐）中，置于37℃恒温摇床中，摇床速度设为25转/分钟，前7天每天取样，紫外分光光度计278nm波长测量吸收度并计算释放量，之后每3天取样测量一次，每次测量后更换新溶液。取样品进样分析，计算累积释药率，以释放时间（d）及累积释药率（％）绘制释放曲线，详见图1-4。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种利培酮植入剂，其特征在于，其包含利培酮50-70份、可生物降解的高分子材料20-40份。

2.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，其包含利培酮65份、可生物降解的高分子材料35份。

3.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.3~1dl/g。

4.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料粘度系数在以氯仿为溶剂25℃下为0.5~0.6dl/g。

5.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量应在3万~10万。

6.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料相对分子量为5万~6万。

7.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物，聚己内酯、聚丁二醇丁二酸酯、聚苯胺、聚碳酸酯和聚天冬氨酸中一种或两种以上的组合。

8.如权利要求1所述的利培酮植入剂，其特征在于，所述的可生物降解的高分子材料为消旋聚乳酸、左旋聚乳酸或右旋聚乳酸。

9.如权利要求1所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，制备方法为，

1）配制0.5%~3%PVA水溶液作为连续项，聚乳酸和利培酮溶于二氯甲烷中作为分散相，

2）搅拌连续相，搅拌速度为800~2000转/分钟；

3）边搅拌边向连续相中缓慢加入分散相；

4）持续搅拌挥发有机溶剂制备微球；

5）压成素片，进行包衣处理。

10.如权利要求9所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，包衣处理所用的溶剂为聚乳酸二氯甲烷溶液3%～20%，优选包衣处理所用的溶剂为聚乳酸二氯甲烷溶液3%～8%。