CN104897839A - 一种多组分综合量化的中药质量评控方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种多组分综合量化的中药质量评控方法及应用。本申请所述中药质量评控方法，结合化学含量测定和生物效价测定，重点突出以生物效价综合量化评价大黄药材或饮片的质量，首次建立了大黄致泻效应成分当量计算方法，所述方法能够应用于初步评价不同产地、不同批次、不同生长年限的大黄药材或饮片的质量。
Description
技术领域
本申请涉及一种多组分综合量化的中药质量的评价方法。
背景技术
中药质量评价一直是中药研究与生产中的热点和难点，也是中药现代化的重要基础和关键。目前，中药质量评价大多参照植物化学和西药质量评价的模式，采用单一测定药材中某些化学成分的含量来评价药材的质量。从传统的中医药观点来看，单一成分的控制难以真正反映中药的功效，尤其是复方制剂，检测任何一种指标成分均不能反映其所体现的整体疗效。生物评价因具有药效相关、整体可控等技术优势，符合中医药特点的质量标准控制模式及方法[1]，已成为中药质量标准化的重要发展方向之一，并且已经有相关文献报道[2、3]。
大黄别名将军、黄良、火参、肤如等，是我国“中药四维”之一。2010版《中国药典》收载的正品大黄药材的3个重要基原包括：蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根和根茎[4]，主产于甘肃东南部、四川西部、青海东部、西藏东部等高寒地区，具有泻下攻积，泻火解毒，凉血止血，活血祛瘀，清泻湿热的功效[5]。但是现有的大黄药材质量控制标准，多数测定以经过盐酸水解后的游离蒽醌苷元含量作为其质量优劣的评价指标[4]，这与大黄泻下通便的临床疗效关联度不强，不能整体全面的评价大黄的质量。现有文献表明[6、7、8]，大黄中蒽醌类和二蒽酮类成分是其泻下通便的主要药效成分。
生物效价的定义：所谓生物效价通常是以其完成某种特定的生理作用的程度作指标来衡量，而且标准参比物作为100％进行比较而得，故生物效价是相对值，可大于或小于100％。
文献[9、10]虽然涉及了基于小鼠复方地芬诺酯便秘模型的致泻效价测定，但是文献中均采用的是大黄的水煎煮粗提物给药，并不能具体的反映出单个致泻效应成分的泻下强度，这也就无法与其含量测定结果相关联。因此是一种粗略的效价测定。
鉴于大黄饮片是临床用于便秘、慢性肾病、肝胆疾病的常用中药，如何评价不同批次、不同产地、不同来源的大黄饮片质量稳定性、均一性是摆在人们面前的一个亟须关注、解决的难点，因此开发一种能从整体上反映大黄泻下疗效的生物效价测定方法显得十分必要和急迫。
参考文献
[1]肖小河,王伽伯，鄢丹.生物评价在中药质量标准化中的研究与应用[J].世界科学技术—中医药现代化,2014,16(3)：514-518.
[2]李寒冰,鄢丹，王伽伯等.基于神经氨酸酶活性检测的板蓝根品质的生物评价[J].药学学报,2009,44(2)：162-166.
[3]李寒冰,鄢丹，肖小河等.基于抗病毒活性检测的板蓝根质量生物评价方法及优化研究[J].中草药,2011,42(8)：1560-1565.
[4]中华人民共和国药典委员会.《中华人民共和国药典》(一部)[S].北京：中国医药科技出版社，2010:22.
[5]张廷模.临床中药学[M].上海科学技术出版社,2006,8:136-137.
[6]牟宜坤,李玛琳,杨为民.大黄对胃肠道作用及其机制探讨[J].医学综述,2003,9(2)：125-126.
[7]张丹丹.大黄的临床药理研究[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(17):68-69.
[8]罗培,徐象珍，谭正怀.大黄游离蒽醌作用机制研究[J].中药药理与临床,2013,29(3)：88-90.
[9]王伽伯,李会芳，肖小河等.基于泻下药效模型的大黄生物效价检测方法的研究[J].中华中医药学会中成药学术研讨论文集,2007,08，01：305-307.
[10]李会芳,王伽伯，肖小河等.致泻效价检测用于大黄品质评价的方法研究[J].中国中药杂志,2008,33,11：1309-1311.
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种中药质量评价方法。
本发明的中药质量评价方法，包括(1)测定与所述中药的临床疗效相关的活性成分的含量；(2)测定所述活性成分的生物效价；(3)利用下述公式I来计算所述中药的活性成分的效应成分当量值：(4)利用效应成分当量值通过适当换算得到药材的实际用量数值；
EV＝A1×C1+A2×C2+……Ai×Ci-------公式I
其中EV表示活性成分的效应成分当量值；
A1表示活性成分1的效应成分当量系数；
C1表示每1克中药中活性成分1的含量(mg/g)；
A2表示活性成分2的效应成分当量系数；
C2表示每1克中药中的活性成分2的含量(mg/g)；
Ai表示活性成分i的效应成分当量系数；
Ci表示每1克中药中活性成分1的含量(mg/g)。
本发明的第二个目的是提供一种基于大黄原药材或大黄饮片的致泻效应当量因子来调节大黄原药材或大黄饮片的用量的方法。
本发明的基于大黄原药材或大黄饮片的致泻效应当量因子来调节大黄原药材或大黄饮片的用量的方法包括以下步骤：
(a)采用液相色谱法测量所述大黄原药材或大黄饮片中的芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、番泻苷A、番泻苷B共计12种活性成分的含量；
(b)利用公式II计算待测大黄药材的致泻效应成分当量值EV：
EV＝1.000×C1+0.647×C2+0.659×C3+0.722×C4+0.455×C5+0.475×C6+0.559×C7+0.383×C8+0.468×C9+0.273×C10+0.263×C11+0.521×C12-------公式Ⅱ
C1代表每1克大黄药材/饮片中的番泻苷A的含量，mg/g；
C2代表每1克大黄药材/饮片中的番泻苷B的含量，mg/g；
C3代表每1克大黄药材/饮片中的芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C4代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C5代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C6代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C7代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C8代表每1克大黄药材/饮片中芦荟大黄素的含量，mg/g；
C9代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酸的含量，mg/g；
C10代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酚的含量，mg/g；
C11代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素的含量，mg/g；
C12代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素甲醚的含量，mg/g。
(c)根据计算得到的致泻效应成分当量值EV来调节大黄原药材或大黄饮片的用量。
在一个实施方案中，步骤(a)包括：
色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18柱；
流动相：以甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.1-0.4ml/min；
洗脱条件：0～5min：38→43(A)，5～7min：43→52(A)，7～12min：52→57(A)，12～15min：57→72(A)，15～17min：72→79(A)，17～20min：79→85(A)；
检测波长：250-420nm；
柱温：22-42℃；
进样量：1.0-4.0μl；
理论塔板数按大黄素甲醚计算应不低于50000；
对照品溶液的配制：
以色谱级甲醇作溶剂；精密称取芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等10个对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为50μg/ml、55μg/ml、35μg/ml、20μg/ml、15μg/ml、8μg/ml、10μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、7μg/ml的混合对照品溶液。
待测供试品溶液的配制：
取大黄粉末0.20g(过四号筛)，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入25ml甲醇，称定重量，超声处理60分钟，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液。
测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl进样测定，计算峰面积，按照外标一点法测定含量。
超高效液相色谱仪：本发明中优选Waters Acquity超高效液相色谱仪(美国沃特世公司)，配有Waters PDA Detector(二极管阵列检测器)，配有自动进样器，Empower 2色谱工作站。
色谱柱：本发明中优选的色谱柱为：Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，2.1×100mm)。
流动相：以甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相，本发明采用的流动相选择，是经过发明人在大量实验探索过程中优选而出的，如发明人采用甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)分别在(45：55)、(55：45)、(65：35)以及梯度洗脱的比例下比较，在410nm的检测波长，30℃的柱温，0.2ml/min的流速，2μl的进样量的条件下，利用Waters Acquity超高效液相色谱仪进行检测，发现在梯度洗脱条件下，能够最大限度的将干扰物质10个目标峰分离，得到分离度和色谱峰形都符合要求的色谱峰。(见图1)
流动相流速：0.2ml/min；发明人在分别在0.1ml/min、0.2ml/min和0.3ml/min、0.4ml/min流速下进行检测，发现均能达到实验要求，优选0.2ml/min作为检测流速。
柱温：30℃；发明人在20℃、25℃、30℃、35℃、38℃、42℃柱温下进行检测，发现均能达到实验要求，优选30℃作为检测柱温。
检测波长：340nm；发明人将番泻苷A对照品溶液、番泻苷B对照品溶液在采用二极管阵列检测器(PDA检测器)在200-450nm波长范围内扫描，发现在254nm和410nm波长处具有较强吸收，优选410nm作为检测波长。
进样量：2μl；发明人在1μl、2μl、2.5μl、3μl、3.5μl、4μl柱温下进行检测，发现均能达到实验要求，优选2μl作为检测进样量。
对照品溶液的制备：精密称取芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等10个对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为50μg/ml、55μg/ml、35μg/ml、20μg/ml、15μg/ml、8μg/ml、10μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、7μg/ml的混合对照品溶液。
供试品溶液的制备：以70％甲醇、80％甲醇、90％甲醇、无水甲醇分别作为提取溶剂，提取时间分别为40分钟、50分钟、60分钟、80分钟、90分钟，采用超声波提取、加热回流提取法作为提取方法。优选以无水甲醇为提取溶剂、超声波提取60分钟作为本发明的供试品溶液制备方法。
b.测定供试品(即待检测的大黄药材或饮片样品)中番泻苷A和番泻苷B的含量：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18柱；
流动相：以乙腈(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.2ml/min；
洗脱条件：0～5min：8→12(A)，5～10min：12→13(A)，10～15min：13→15(A)，15～20min：15→17(A)，20～25min：17→21(A)，25～30min：21→60(A)；
检测波长：340nm；
柱温：30℃；
进样量：2.0μl；
理论塔板数按番泻苷A计算应不低于10000；
番泻苷A、番泻苷B的对照品溶液的配制：
以含有0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液作溶剂；精密称取番泻苷A、番泻苷B对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为70μg/ml、40μg/ml混合对照品溶液。
待测供试品溶液的配制：
取大黄粉末0.20g(过四号筛)，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入含有0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液25ml，称定重量，超声处理40分钟，再称定重量，用0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液补足减失的重量，离心10分钟，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液。
测定：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl进样测定，计算峰面积，按照外标一点法测定含量。
c.测定芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12个化学成分的致泻效价：
以ICR雄性小鼠140只，体重20g，分为14组，每组10只，实验前12小时禁食不禁水，其中第一组作为正常组，不给与任何造模和给药；第二组作为模型对照组，仅仅给与复方地酚诺酯片造成便秘模型；其余12组分别对应12个效应成分给药。先用复方地酚诺酯片(剂量50mg·kg-1、60mg·kg-1)灌胃进行造模，造模0.5h、1h、2h后灌胃给药，给药量0.4-0.8ml(其中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12个化学成分单体的浓度为1mg/ml、0.8mg/ml、0.6mg/ml、0.4mg/ml，37℃热水溶解)，给药后禁食不禁水，6h、8h、10h后收集粪便质量，作为考察指标，作为大黄单体成分致泻效价测定(U/mg)。
经过考察，最终优选以先用复方地酚诺酯片(剂量60mg·kg-1)灌胃进行造模，造模1h后灌胃给药，给药量0.4ml(其中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12个化学成分单体的浓度均为1mg/ml，37℃热水溶解)，给药后8h后收集粪便质量，作为本发明的致泻效价测定方法。
d.大黄致泻效应成分当量公式的构建：
根据c步骤各个化学单体成分得到的致泻效价，以番泻苷A的效价作为参照(泻下系数为1)，其余11个效应成分的致泻效价与之对比，得到11个致泻效应成分的致泻效应成分当量系数。将芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12个成分的致泻效应成分当量系数分别乘以含量(mg/g)，再将各项相加，得到大黄致泻效应成分当量公式II。
EV＝1.000×C1+0.647×C2+0.659×C3+0.722×C4+0.455×C5+0.475×C6+0.559×C7+0.383×C8+0.468×C9+0.273×C10+0.263×C11+0.521×C12-------公式II
式中：
EV代表效应成分当量值
C1代表每1克大黄药材/饮片中番泻苷A的含量(mg/g)；
C2代表每1克大黄药材/饮片中番泻苷B的含量(mg/g)；
C3代表每1克大黄药材/饮片中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量(mg/g)；
C4代表每1克大黄药材/饮片中大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量(mg/g)；
C5代表每1克大黄药材/饮片中大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量(mg/g)；
C6代表每1克大黄药材/饮片中大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量(mg/g)；
C7代表每1克大黄药材/饮片中大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量(mg/g)；
C8代表每1克大黄药材/饮片中芦荟大黄素的含量(mg/g)；
C9代表每1克大黄药材/饮片中大黄酸的含量(mg/g)；
C10代表每1克大黄药材/饮片中大黄酚的含量(mg/g)；
C11代表每1克大黄药材/饮片中大黄素的含量(mg/g)；
C12代表每1克大黄药材/饮片中大黄素甲醚的含量(mg/g)；
每个分项式前面的系数为致泻效应成分当量系数，其所代表的意义为：以番泻苷A的泻下效价为参照物，另外11个单体成分的泻下效价与之参比所得，即1mg/ml的致泻成分产生的效价与1mg/ml的番泻苷A产生的效价的比值。
效应成分当量值：指的是中药材中某一大类具有相似药理作用的效应成分(活性成分)的生物效价与参照物质相比，得到各个成分相当于多少参照物质的效价(即当量效价)。将各个效应成分在药材中的含量乘以当量效价得到该效应成分的当量值，最后将各个效应成分的当量值加和，即得到该药材相当于多少参照物质的当量值，即效应成分当量值。例如在本发明中，将大黄药材中具有致泻效应的几个主要药效成分转换成为参照物质番泻苷A的当量，即为番泻苷A的效应成分当量值。
与现有技术相比，本申请多组分综合量化的中药质量评控方法更加适合于大黄药材的疗效评价，更能全面的体现出大黄泻下疗效的强度，符合中药质量评控的发展方向。具体地，与现有的大黄药材或饮片中总游离蒽醌含量检测方法相比，本申请的质量评控方法具有如下优点：
1.改变以单一测总游离蒽醌含量来评价大黄药材的质量，增加了与泻下疗效相关的指标性效应成分的含量测定(结合性蒽醌糖苷、番泻苷类成分)。
2.增加了基于复方地芬诺酯便秘模型的生物效价检测，更加准确的体现了不同活性成分间的泻下强度，更有利于大黄临床疗效的评估。
3、首次得到了大黄致泻效应成分的当量系数，为大黄不同致泻效应成分的药理研究提供了参考。首次得到了大黄效应成分当量值，通过效应成分当量值的大小可以评价不同批次大黄药材(或饮片)的泻下强度，可以为临床合理用量提供参考。
4、基于效应成分当量值的评价方法为中药质量控制提供了新的思路和模式参考。例如在评价清热解毒中药金银花时，可以以绿原酸为参照物质，将异绿原酸、豆蔻酸、阿魏酸、咖啡酸、原儿茶酸等成分转换成绿原酸的效应成分当量值，以此来反映金银花清热解毒、抗菌的功效强弱。例如在评价毒性中药附子的时，其中双酯型生物碱具有较强毒性，因此可以以乌头碱为参照物质，将次乌头碱、中乌头碱、新乌头碱等转换为乌头碱的效应成分当量值，以效应成分当量值的大小来评价附子的毒性强弱。
发明人根据大黄的化学成分、药理作用和参考文献资料的基础上，经过反复摸索，最终建立了一套结合效应成分含量测定与效应成分致泻效价测定的检测方法，在此基础上建立了致泻效应成分当量的计算公式，致泻效应成分当量值能够综合反映大黄药材的质量，并为大黄的生物评价方法提供参考。
附图说明
图1显示大黄对照品溶液中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等色谱图(410nm波长)；
图2显示大黄供试品溶液中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等色谱图(410nm波长)；
具体实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
以下实施例中采用的物质，除了注明的之外，其余均为市售。
实施例1(大黄药材中的芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等10种活性成分含量测定)
供试品：大黄供试品(即待检测的大黄药材样品)
对照品：芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷(批号141225，供含量测定用以98.78计)，大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷(批号141211，供含量测定用以98.57％计)，大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷(批号141220，供含量测定用以99.42％计)，大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷(批号141209，供含量测定用以98.67％计)，大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷(批号141012，供含量测定用以99.14％计)，由成都克洛玛生物科技公司提供；
芦荟大黄素(批号110795-201007，供含量测定用以98.05％计)，大黄酸(批号110757-200206，供含量测定用以98.65％计)，大黄素(批号110756，供含量测定用以99.55％计)，大黄酚(批号110796-201118，供含量测定用以99.50％计)，大黄素甲醚(批号110758-201013，供含量测定用以99.80％计)由中国食品药品检定研究院提供。
①实验仪器：Waters Acquity超高效液相色谱仪(美国沃特世公司)，配有Waters PDA Detector(二极管阵列检测器)，自动进样器，Empower 2色谱工作站，Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，2.1×100mm)，XS-205电子天平(METTLER TOLEDO)，AL-204电子天平(METTLER TOLEDO)，超声仪(南京新辰生物科技有限公司，40KHz)。
②色谱条件：
流动相：以甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.2ml/min；
洗脱条件：0～5min：38→43(A)，5～7min：43→52(A)，7～12min：52→57(A)，12～15min：57→72(A)，15～17min：72→79(A)，17～20min：79→85(A)；
检测波长：410nm；
柱温：30℃；
进样量：2.0μl；
理论塔板数按大黄素甲醚计算应不低于100000；
③对照品溶液的配制：
以色谱级甲醇作溶剂；精密称取芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷等10个对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为50μg/ml、55μg/ml、35μg/ml、20μg/ml、15μg/ml、8μg/ml、10μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、7μg/ml的混合对照品溶液。
④待测供试品溶液的配制：取大黄粉末0.20g(过四号筛)，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入含有25ml甲醇，称定重量，超声处理60分钟，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液。
⑤供试品测定：按上述方法对10批次不同产地的大黄供试品进行含量测定。测定结果见表1。
表1 10批不同产地的大黄药材结合蒽醌和游离蒽醌含量测定结果(n＝3)
实施例2(大黄药材中番泻苷A、番泻苷B的含量测定)
供试品：大黄供试品(即待检测的大黄药材样品)
对照品：番泻苷A(批号13122701，供含量测定用以98.58％计)，番泻苷B(批号13062606，供含量测定用以98.35％计)，由成都普瑞生物科技公司提供；
Waters Acquity超高效液相色谱仪(美国沃特世公司)，配有Waters PDADetector(二极管阵列检测器)，自动进样器，Empower 2色谱工作站，AcquityUPLC BEH C18柱(1.7μm，2.1×100mm)，XS-205电子天平(METTLERTOLEDO)，AL-204电子天平(METTLER TOLEDO)，超声仪(南京新辰生物科技有限公司，40KHz)。
番泻苷A、番泻苷B的对照品溶液的制备：
以含有0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液作溶剂；精密称取番泻苷A、番泻苷B对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为70μg/ml、40μg/ml的混合对照品溶液。
番泻叶供试品溶液制备方法：
取番泻叶粉末(过四号筛)约0.20g，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入0.1％NaHCO3水溶液25ml，称定重量，超声30分钟(控制水温30℃以下)，再称定重量，用0.1％NaHCO3水溶液补足减失的重量，离心5分钟，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液。
测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl，注入超高效液相色谱仪，测定色谱峰面积，按外标法计算即得。
表2 10批不同产地的大黄药材番泻苷A、番泻苷B含量测定结果(n＝3)
实施例3(大黄致泻效应成分效价的测定及当量系数的计算的详细考察)
ICR雄性小鼠140只，体重20g，分为14组，每组10只，实验前12小时禁食不禁水，其中第一组作为正常组，不给与任何造模和给药；第二组作为模型对照组，仅仅给与复方地酚诺酯片造成便秘模型；其余12组分别对应12个效应成分给药。先用复方地酚诺酯片(剂量60mg·kg-1)灌胃进行造模，造模1h后灌胃给药，给药量0.4ml(其中芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12种活性成分的浓度为1mg/ml，37℃热水溶解)，给药后禁食不禁水，8h后收集粪便质量，即为大黄的各活性成分致泻效价U/mg，以1mg粪便质量作为1U的致泻效价。芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、番泻苷A等12种活性成分的致泻效价测定结果，见表3.如下：
表3各成分的效价测定结果(n＝3)
以番泻苷A的致泻效价作为参照，其余11种活性成分的致泻效价与之相比，得到该活性成分以番泻苷A计的致泻效应成分当量系数。结果见表4。
表4 12种活性成分的致泻效应成分当量系数计算结果(n＝3)
特别说明：致泻效应成分当量系数的计算是以(大黄)药材中自身含有的致泻效应最强的物质作为参照，最后用测定的其它泻下成分的效价与之相比，这个比值即为该活性成分的当量系数。由于实验动物的个体之间的差异、操作误差等因素，每种成分的致泻效应成分当量系数存在一定的波动范围，本申请的发明人认为表4中的范围是在可接受范围内的。
实施例4计算不同产地10批次的大黄药材的致泻效应成分当量值
根据以上实施例1、2、3得到的数据，按照公式1进行计算，得到该10批次的大黄药材/饮片的致泻效应成分当量值。结果见表5。
表5 10批不同产地大黄药材中效应成分当量值计算结果(n＝3)
实施例5效应成分当量的具体应用
根据以上实施1-4例结果可以看出，不同产地、不同基原、不同生长年限的大黄药材，按照2010版《中国药典》的质量控制标准来看，都是符合标准的药材，但是其致泻效应成分当量存在较大的差异，因此其泻下的药理活性强度就存在较大差异。例如唐古特大黄的泻下强度远远大于掌叶大黄的泻下强度，因此在临床应用中应注意区别用量。在同一剂量要求下，致泻效应成分当量值较高的大黄药材通过换算应该适当的降低用量；反之，致泻效应成分当量值较低的大黄药材可以根据换算适当增加用量，以此保证大黄临床疗效的有效性和安全性。例如针对表5中10个批次大黄药材的不同致泻效应成分当量通过换算成当量一致性的药材实际使用量为：
表6不同致泻效应成分当量的大黄药材的实际使用量
特别说明：针对表6中的数据，是按照如下方式计算的：药材编号为2的大黄药材，经过本发明的方法计算得到其1g药材的实测效应成分当量值为41.611，如果要达到以番泻苷A计的40当量值，那么药材编号为2的大黄药材临床的实际用量应该为40/41.611＝0.961g。
药材编号为3的大黄药材，经过本发明的方法计算得到其1g药材的实测效应成分当量值为15.775，如果要达到以番泻苷A计的40当量值，那么药材编号为2的大黄药材临床的实际用量应该为40/15.775＝2.536g。
同理可以计算得到不同批次的大黄的当量一致性的实际用量，即可以保证临床用量的稳定性。
以上所述仅为本申请的优选实施例，并非对本申请作出任何形式上和实质上的限制。本领域的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，当可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更改、修饰与演变的等同变化均为本申请的等效实施例；同时，凡依据本申请的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更改、修饰与演变等均在本申请的由权利要求界定的范围内。
Claims (8)
1.一种中药质量评价方法，包括(1)测定与所述中药的临床疗效相关的活性成分的含量；(2)测定所述活性成分的生物效价；(3)利用下述公式I来计算所述中药的活性成分的效应成分当量值：(4)利用效应成分当量值通过适当换算得到药材的实际用量数值；
EV＝A1×C1+A2×C2+……Ai×Ci-------公式I
其中EV表示活性成分的效应成分当量值；
A1表示活性成分1的效应成分当量系数；
C1表示每1克中药中活性成分1的含量(mg/g)；
A2表示活性成分2的效应成分当量系数；
C2表示每1克中药中的活性成分2的含量(mg/g)；
Ai表示活性成分i的效应成分当量系数；
C i表示每1克中药中活性成分1的含量(mg/g)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述中药是大黄原药材或大黄饮片，所述生物效价是致泻生物效价。
3.一种基于大黄原药材或大黄饮片的致泻效应当量因子来调节大黄原药材或大黄饮片的用量的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)采用液相色谱法测量所述大黄原药材或大黄饮片中的芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、番泻苷A、番泻苷B共计12种活性成分的含量；
(b)利用公式II计算待测大黄药材的致泻效应成分当量值EV：
EV＝1.000×C1+0.647×C2+0.659×C3+0.722×C4+0.455×C5+0.475×C6+0.559×C7+0.383×C8+0.468×C9+0.273×C10+0.263×C11+0.521×C12-------公式II
C1代表每1克大黄药材/饮片中的番泻苷A的含量，mg/g；
C2代表每1克大黄药材/饮片中的番泻苷B的含量，mg/g；
C3代表每1克大黄药材/饮片中的芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C4代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C5代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C6代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C7代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷的含量，mg/g；
C8代表每1克大黄药材/饮片中芦荟大黄素的含量，mg/g；
C9代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酸的含量，mg/g；
C10代表每1克大黄药材/饮片中的大黄酚的含量，mg/g；
C11代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素的含量，mg/g；
C12代表每1克大黄药材/饮片中的大黄素甲醚的含量，mg/g。
(c)根据计算得到的致泻效应成分当量值EV来调节大黄原药材或大黄饮片的用量。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述步骤(a)包括：
色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18柱；
流动相：以甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.1-0.4ml/min；
洗脱条件：0～5min：38→43(A)，5～7min：43→52(A)，7～12min：52→57(A)，12～15min：57→72(A)，15～17min：72→79(A)，17～20min：79→85(A)；
检测波长：250-420nm；
柱温：22-42℃；
进样量：1.0-4.0μl；
理论塔板数按大黄素甲醚计算应不低于50000；
对照品溶液的配制：
以色谱级甲醇作溶剂；精密称取芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚10个对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为50μg/ml、55μg/ml、35μg/ml、20μg/ml、15μg/ml、8μg/ml、10μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、7μg/ml的混合对照品溶液；
待测供试品溶液的配制：
取大黄粉末0.20g，过四号筛，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入25ml甲醇，称定重量，超声处理60分钟，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液；
测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl进样测定，计算峰面积，按照外标法测定含量。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述步骤(a)包括：
测定供试品，即待检测的大黄药材或饮片样品中番泻苷A和番泻苷B的含量：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18柱；
流动相：以乙腈(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.2ml/min；
洗脱条件：0～5min：8→12(A)，5～10min：12→13(A)，10～15min：13→15(A)，15～20min：15→17(A)，20～25min：17→21(A)，25～30min：21→60(A)；
检测波长：340nm；
柱温：30℃；
进样量：2.0μl；
理论塔板数按番泻苷A计算应不低于10000；
番泻苷A、番泻苷B的对照品溶液的配制：
以含有0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液作溶剂；精密称取番泻苷A、番泻苷B对照品适量置于棕色容量瓶，配制成浓度为70μg/ml、40μg/ml混合对照品溶液；
待测供试品溶液的配制：
取大黄粉末0.20g，过四号筛，精密称定，置50ml棕色容量瓶中，精密加入含有0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液25ml，称定重量，超声处理60分钟，控制水温35℃以下，再称定重量，用0.1％NaHCO3的45％甲醇水溶液补足减失的重量，离心10分钟，取上清液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液作为供试品溶液；
测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各2μl进样测定，测定峰面积，按照外标一点法测定含量。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述a步骤确定的色谱条件为：
流动相：以甲醇(A)-0.1％磷酸水溶液(B)为流动相；
流动相流速：0.2ml/min；
洗脱条件：0～5min：38→43(A)，5～7min：43→52(A)，7～12min：52→57(A)，12～15min：57→72(A)，15～17min：72→79(A)，17～20min：79→85(A)；
检测波长：410nm；
柱温：30℃；
进样量：2.0μl。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述步骤(b)包括：
活性成分番泻苷A的效应成分当量系数为1.000；活性成分番泻苷B的效应成分当量系数为0.647；活性成分芦荟大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的效应成分当量系数为0.659；活性成分大黄酸-8-o-β-D-葡萄糖苷的效应成分当量系数为0.722；活性成分大黄酚-8-o-β-D-葡萄糖苷的效应成分当量系数为0.455；活性成分大黄素-8-o-β-D-葡萄糖苷的效应成分当量系数为0.475；活性成分大黄素甲醚-8-o-β-D-葡萄糖苷的效应成分当量系数为0.559；活性成分芦荟大黄素的效应成分当量系数为0.383；活性成分大黄酸的效应成分当量系数为0.468；活性成分大黄素的效应成分当量系数为0.273；活性成分大黄酚的效应成分当量系数为0.263；活性成分芦荟大黄素甲醚的效应成分当量系数为0.521。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述大黄原药材或大黄饮片包括蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根、根茎和大黄饮片。
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