CN104892576A - 一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法 - Google Patents

一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法，首先通过3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应形成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物，再向该目标产物中加入有机溶剂进行重结晶，即可制得高纯度的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。本发明不需要经过柱层析分离即可制得高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达80%，纯度可达99%以上。

Description

一种达比加群酯类似物中间体的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种化合物的提纯方法，具体来说是一种达比加群酯类似物关键中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法。
背景技术
达比加群酯(V)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系德国Boehringer Ingelheim公司研制的首个新型口服抗凝血药，2008年4月在德国和英国上市。该药可与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
但达比加群酯(V)作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利用度较低，与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。进一步，由于氟原子具有很大的电负性，将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化；目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用；提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性代谢中间体；减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物相比，具有更好的的透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降低。
本课题组发明了一种达比加群酯类似物(IV)，结构如下所示：
经过测试发现该达比加群酯类似物(IV)具有很好的体外和体内活性，具体见EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 96(2015)122-138。并且该达比加群酯类似物(IV)的合成需要的一个关键中间体为3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)。该关键中间体的合成方法如下:
但在European Journal of Medicinal Chemistry 96(2015)122-138中，该关键中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)只能通过柱层析分离得到，且收率仅为55％。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，所述的这种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法解决了现有技术中的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的收率不高，纯化复杂的技术问题。
本发明提供了一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，即3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应生成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯，再向该目标产物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中析出后，抽滤，然后用第二有机溶剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。
进一步的，所述的第一有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
进一步的，所述的目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在1:15-1:100之间。
进一步的，所述的第二有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
进一步的，所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物中的质量比为1～2:1。
本发明采用重结晶的方法来提纯3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯，不需要经过柱层析分离即可制得高纯度的目标化合物，操作简便，耗时短，且产品的收率高、纯度高，最终产品的总收率可达80％，纯度可达99％以上。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明所用试剂、溶剂均为市售AR、CP级。
本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限公司生产。
本发明所用高效液相色谱仪为P230Ⅱ高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有限公司生产。
实施例1 3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)粗品的合成
向反应瓶中加入2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸(Ⅲ)2.1g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)2.1g、1-羟基苯并***(HOBt)1.4g，然后向其中加入21mL四氢呋喃和3mL的DMF，将反应瓶置于室温下搅拌30min。称取3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(Ⅱ)3.0g于100mL的小烧杯中，向其中加入60mL四氢呋喃使其全部溶解，而后在室温下用恒压滴液漏斗将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(Ⅱ)的四氢呋喃溶液滴加于反应瓶中，反应需要6h。反应结束后，旋除溶剂四氢呋喃，加入60mL二氯甲烷，而后用300mL水洗涤三次，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩可制得褐色油状物。向褐色油状物中加入30mL的乙酸，在120℃下回流反应2h。反应结束后，旋除大部分的乙酸，而后用10％的氢氧化钠水溶液调节PH＝10，加入60mL二氯甲烷进行萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，即可制得3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)的粗品。
实施例2 3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)粗品的纯化向反应瓶中加入上步的3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)的粗品，然后加入30mL的二氯甲烷，在40℃下回流1h，然后冷却至室温，有固体析出，抽滤并用10mL的石油醚洗涤，烘干即可制得白色固体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯(I)3.6g，产率为：82％，纯度为：99.8％。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]丙烯酸乙酯和2-(4-氰基-2-氟-苯胺基)乙酸在缩合剂存在下反应生成缩合物，然后在醋酸的催化下发生闭环反应获得目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯，再向该目标产物中加入第一有机溶剂进行重结晶，目标化合物从溶液中析出后，抽滤，然后用第二有机溶剂进行洗涤，即可得到高纯度的目标化合物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
3.根据权利要求1所述的一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：目标产物3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的粗品与第一有机溶剂的摩尔比在1:15-1:100之间。
4.根据权利要求1所述的一种3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酯类、酮类、二醇衍生物、乙腈中的任意一种或者两种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯类似物中间体3-{2-[(4-氰基-2-氟-苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}丙酸乙酯的纯化方法，其特征在于：所述的缩合剂为EDCI和HOBt的混合物，所述的EDCI和HOBt在混合物中的质量比为1~2:1。
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