CN104876944A - 一种依维莫司的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种依维莫司的制备方法，包括以下步骤：雷帕霉素与环氧乙烷在强酸催化下进行一步反应，得到依维莫司。该制备方法工序简单，后处理方便，产品收率高、质量好，适合产业化生产。

Description

一种依维莫司的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种依维莫司的制备方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus)是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)衍生物，又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司(Novartis Corp.)开发，于2004年3月首先在德国上市，2008年8月获欧洲EMEA批准，2009年3月获美国FDA批准，迄今已在全球几十个国家临床应用，主要适用于处于轻到中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。
依维莫司和雷帕霉素的结构式如下所示：
涉及依维莫司的制备方法已有报道，例如：
美国专利文献US5665772公开了一种依维莫司的制备方法，其制备路线如下式所示。雷帕霉素为起始原料，与O-(叔丁基二甲基硅基)乙二醇三氟甲磺酸酯反应，得到40-O-(2-叔丁基二甲基硅基)氧乙基雷帕霉素，再在盐酸甲醇溶液中水解得到依维莫司。该制备方法的重现性差，摩尔收率极低、只有5％，不适于产业化生产。
中国专利文献CN102127092A公开了一种依维莫司的制备方法，其制备路线如下式所示。以雷帕霉素为起始原料、二异丙基乙胺为缚酸剂，与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中50-60℃反应，经柱层析分离得到一中间体，该中间体再与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中反应，经柱层析分离得到依维莫司。该制备方法的原料2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯不易购买，需自行合成；反应的摩尔总收率仍然很低、为21％，成本高，同样不适于产业化生产。
由此可见，现有技术公开的依维莫司的制备方法存在诸多缺陷，有必要研发能满足实际生产所需的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的是提供一种依维莫司的新的制备方法，使其工艺更合理、更安全环保，获得低成本、高质量的产品，适合工业化生产。
本发明提供的依维莫司的制备方法，包括以下步骤：
雷帕霉素与环氧乙烷在强酸催化下进行一步反应，得到依维莫司。
所述强酸为有机强酸或无机强酸；优选地，所述强酸选自三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟化硼***络合物或其混合物；最优选地，所述强酸选自三氟甲磺酸或硫酸。
优选地，强酸的摩尔用量为雷帕霉素摩尔用量的5％～20％。
优选地，雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶10～1∶50，更优选为1∶20～1∶30。
该反应可在有机溶剂中进行，有机溶剂选自卤代烷烃、芳香烷烃或醚；优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯或乙二醇二甲醚。
该反应也可在无溶剂下进行。无溶剂的情况下，优选环氧乙烷比雷帕霉素的摩尔用量过量，更优选雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶10～1∶50，进一步优选雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶20～1∶30。
该反应在加压下进行，反应压力选自0.2～2MPa，优选为0.8～1.3MPa。
该反应的温度为30～100℃，优选为60～80℃。
该反应的时间为2～20小时，优选为5～10小时。
反应完成后降温到室温，浓缩回收溶剂，残余物直接用硅胶柱层析分离，得到依维莫司粗品，粗品再用HP-20树脂分离，得到HPLC纯度大于99.0％的依维莫司成品，异构体含量小于0.5％，摩尔收率达到50％以上。
异构体的结构式如下所示：
与现有技术相比，本发明的制备方法使用的原材料环氧丙烷价廉易得，反应仅需一步，后处理简单，产品收率高、质量好，适合产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中的测试分析仪器和条件：
电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)型号：XSERIES 2 ICP-MS(美国热电)。
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
HPLC测试条件：SHIMADZU LC-2010液相色谱仪；色谱柱：250×4.6，C18，5μm，伊利特；流动相A：1.0ml甲酸加水1000ml再加入二乙胺1.0ml；流动相B：90％乙腈水溶液；紫外检测器波长278nm；流量1.5ml/min；柱温35℃；梯度方式：
T(min) 流动相A 流动相B T(min) 流动相A 流动相B
0 35％ 65％ 40 10％ 90％
20 35％ 65％ 41 35％ 65％
25 10％ 90％ 50 35％ 65％
如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
如无特别说明，实施例中的温度为室温(10～25℃)。
实施例1
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，13.2g环氧乙烷(0.3mol)，0.15g三氟甲磺酸，混合后加入高压釜，升温到60℃，保持0.5MPa的压力，反应5小时后停止反应，冷却到室温，减压回收环氧乙烷，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.5克95％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到5.9g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.3％，异构体含量：0.23％。摩尔收率：61.5％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例2
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，17.6g环氧乙烷(0.4mol)，0.2g甲磺酸，混合后加入高压釜，升温到70℃，保持1.0MPa的压力，反应3小时后停止反应，冷却到室温，减压回收环氧乙烷，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.0克96％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到6.2g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.1％，异构体含量：0.33％。摩尔收率：64.7％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例3
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，8.8g环氧乙烷(0.2mol)，0.1g三氟甲磺酸，混合后加入高压釜，升温到60℃，保持0.5MPa的压力，反应10小时后停止反应，冷却到室温，减压回收环氧乙烷，残余物用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)两次，得到5.6g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.7％，异构体含量：0.05％。摩尔收率：58.5％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例4
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，4.4g环氧乙烷(0.1mol)，50mL二氯甲烷，0.2g硫酸，混合后加入高压釜，升温到100℃，保持1.3MPa的压力，反应20小时后停止反应，冷却到室温，浓缩掉溶剂，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.0克97％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到5.0g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.0％，异构体含量：0.40％。摩尔收率：52.2％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例5
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，22g环氧乙烷(0.5mol)，100mL甲苯，0.25g对甲苯磺酸，混合后加入高压釜，升温到30℃，保持0.2MPa的压力，反应2小时后停止反应，冷却到室温，浓缩干溶剂，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.1克96％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到5.1g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.1％，异构体含量：0.33％。摩尔收率：53.2％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例6
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，13.2g环氧乙烷(0.3mol)，30mL甲苯，0.2g甲磺酸，混合后加入高压釜，升温到60℃，保持0.8MPa的压力，反应10小时后停止反应，冷却到室温，减压回收溶剂，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.7克97％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到6.7g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.5％，异构体含量：0.13％。摩尔收率：70.0％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例7
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，8.8g环氧乙烷(0.2mol)，30mL甲苯，0.3g三氟甲磺酸，混合后加入高压釜，升温到80℃，保持1.3MPa的压力，反应5小时后停止反应，冷却到室温，减压回收环氧乙烷，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.5克98％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到6.7g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.4％，异构体含量：0.20％。摩尔收率：70.0％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。
实施例8
9.14克雷帕霉素(0.01mol)，11g环氧乙烷(0.25mol)，0.1g三氟甲磺酸，30mL甲苯，混合后加入高压釜，升温到70℃，保持1.0MPa的压力，反应8小时后停止反应，冷却到室温，减压回收溶剂，残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝20∶1)，得到7.7克97.5％含量的依维莫司，该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水＝65∶35)，得到6.9g依维莫司白色固体，HPLC纯度：99.6％，异构体含量：0.12％。摩尔收率：72.0％。MS(m/z)：980.31[M+Na]+。

Claims (9)

1.一种依维莫司的制备方法，包括以下步骤：
雷帕霉素与环氧乙烷在强酸催化下进行一步反应，得到依维莫司。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强酸选自三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟化硼***络合物或其混合物；优选地，所述强酸选自三氟甲磺酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，强酸的摩尔用量为雷帕霉素摩尔用量的5％～20％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶10～1∶50；优选地，雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶20～1∶30。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自卤代烷烃、芳香烷烃或醚；优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯或乙二醇二甲醚。
6.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应在无溶剂下进行。
7.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应的压力选自0.2～2MPa；优选地，所述反应的压力为0.8～1.3MPa。
8.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为30～100℃；优选地，所述反应的温度为60～80℃。
9.根据权利要求2～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应的时间为2～20小时；优选地，所述反应的时间为5～10小时。
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