一种依维莫司的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言,涉及一种依维莫司的制备方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus)是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)衍生物,又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素,属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司(Novartis Corp.)开发,于2004年3月首先在德国上市,2008年8月获欧洲EMEA批准,2009年3月获美国FDA批准,迄今已在全球几十个国家临床应用,主要适用于处于轻到中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。
依维莫司和雷帕霉素的结构式如下所示:
涉及依维莫司的制备方法已有报道,例如:
美国专利文献US5665772公开了一种依维莫司的制备方法,其制备路线如下式所示。雷帕霉素为起始原料,与O-(叔丁基二甲基硅基)乙二醇三氟甲磺酸酯反应,得到40-O-(2-叔丁基二甲基硅基)氧乙基雷帕霉素,再在盐酸甲醇溶液中水解得到依维莫司。该制备方法的重现性差,摩尔收率极低、只有5%,不适于产业化生产。
中国专利文献CN102127092A公开了一种依维莫司的制备方法,其制备路线如下式所示。以雷帕霉素为起始原料、二异丙基乙胺为缚酸剂,与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中50-60℃反应,经柱层析分离得到一中间体,该中间体再与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中反应,经柱层析分离得到依维莫司。该制备方法的原料2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯不易购买,需自行合成;反应的摩尔总收率仍然很低、为21%,成本高,同样不适于产业化生产。
由此可见,现有技术公开的依维莫司的制备方法存在诸多缺陷,有必要研发能满足实际生产所需的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明目的是提供一种依维莫司的新的制备方法,使其工艺更合理、更安全环保,获得低成本、高质量的产品,适合工业化生产。
本发明提供的依维莫司的制备方法,包括以下步骤:
雷帕霉素与环氧乙烷在强酸催化下进行一步反应,得到依维莫司。
所述强酸为有机强酸或无机强酸;优选地,所述强酸选自三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、三氟化硼***络合物或其混合物;最优选地,所述强酸选自三氟甲磺酸或硫酸。
优选地,强酸的摩尔用量为雷帕霉素摩尔用量的5%~20%。
优选地,雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶10~1∶50,更优选为1∶20~1∶30。
该反应可在有机溶剂中进行,有机溶剂选自卤代烷烃、芳香烷烃或醚;优选地,所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯或乙二醇二甲醚。
该反应也可在无溶剂下进行。无溶剂的情况下,优选环氧乙烷比雷帕霉素的摩尔用量过量,更优选雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶10~1∶50,进一步优选雷帕霉素与环氧乙烷的摩尔用量比为1∶20~1∶30。
该反应在加压下进行,反应压力选自0.2~2MPa,优选为0.8~1.3MPa。
该反应的温度为30~100℃,优选为60~80℃。
该反应的时间为2~20小时,优选为5~10小时。
反应完成后降温到室温,浓缩回收溶剂,残余物直接用硅胶柱层析分离,得到依维莫司粗品,粗品再用HP-20树脂分离,得到HPLC纯度大于99.0%的依维莫司成品,异构体含量小于0.5%,摩尔收率达到50%以上。
异构体的结构式如下所示:
与现有技术相比,本发明的制备方法使用的原材料环氧丙烷价廉易得,反应仅需一步,后处理简单,产品收率高、质量好,适合产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例将有助于进一步理解本发明,但是不用于限制本发明的内容。
实施例中的测试分析仪器和条件:
电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)型号:XSERIES 2 ICP-MS(美国热电)。
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司);
HPLC测试条件:SHIMADZU LC-2010液相色谱仪;色谱柱:250×4.6,C18,5μm,伊利特;流动相A:1.0ml甲酸加水1000ml再加入二乙胺1.0ml;流动相B:90%乙腈水溶液;紫外检测器波长278nm;流量1.5ml/min;柱温35℃;梯度方式:
T(min) |
流动相A |
流动相B |
T(min) |
流动相A |
流动相B |
0 |
35% |
65% |
40 |
10% |
90% |
20 |
35% |
65% |
41 |
35% |
65% |
25 |
10% |
90% |
50 |
35% |
65% |
如无特别说明,实施例中所用的各种试剂均为商购获得。
如无特别说明,实施例中的温度为室温(10~25℃)。
实施例1
9.14克雷帕霉素(0.01mol),13.2g环氧乙烷(0.3mol),0.15g三氟甲磺酸,混合后加入高压釜,升温到60℃,保持0.5MPa的压力,反应5小时后停止反应,冷却到室温,减压回收环氧乙烷,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.5克95%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到5.9g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.3%,异构体含量:0.23%。摩尔收率:61.5%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例2
9.14克雷帕霉素(0.01mol),17.6g环氧乙烷(0.4mol),0.2g甲磺酸,混合后加入高压釜,升温到70℃,保持1.0MPa的压力,反应3小时后停止反应,冷却到室温,减压回收环氧乙烷,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.0克96%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到6.2g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.1%,异构体含量:0.33%。摩尔收率:64.7%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例3
9.14克雷帕霉素(0.01mol),8.8g环氧乙烷(0.2mol),0.1g三氟甲磺酸,混合后加入高压釜,升温到60℃,保持0.5MPa的压力,反应10小时后停止反应,冷却到室温,减压回收环氧乙烷,残余物用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35)两次,得到5.6g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.7%,异构体含量:0.05%。摩尔收率:58.5%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例4
9.14克雷帕霉素(0.01mol),4.4g环氧乙烷(0.1mol),50mL二氯甲烷,0.2g硫酸,混合后加入高压釜,升温到100℃,保持1.3MPa的压力,反应20小时后停止反应,冷却到室温,浓缩掉溶剂,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.0克97%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到5.0g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.0%,异构体含量:0.40%。摩尔收率:52.2%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例5
9.14克雷帕霉素(0.01mol),22g环氧乙烷(0.5mol),100mL甲苯,0.25g对甲苯磺酸,混合后加入高压釜,升温到30℃,保持0.2MPa的压力,反应2小时后停止反应,冷却到室温,浓缩干溶剂,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.1克96%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到5.1g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.1%,异构体含量:0.33%。摩尔收率:53.2%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例6
9.14克雷帕霉素(0.01mol),13.2g环氧乙烷(0.3mol),30mL甲苯,0.2g甲磺酸,混合后加入高压釜,升温到60℃,保持0.8MPa的压力,反应10小时后停止反应,冷却到室温,减压回收溶剂,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.7克97%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到6.7g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.5%,异构体含量:0.13%。摩尔收率:70.0%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例7
9.14克雷帕霉素(0.01mol),8.8g环氧乙烷(0.2mol),30mL甲苯,0.3g三氟甲磺酸,混合后加入高压釜,升温到80℃,保持1.3MPa的压力,反应5小时后停止反应,冷却到室温,减压回收环氧乙烷,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.5克98%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到6.7g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.4%,异构体含量:0.20%。摩尔收率:70.0%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。
实施例8
9.14克雷帕霉素(0.01mol),11g环氧乙烷(0.25mol),0.1g三氟甲磺酸,30mL甲苯,混合后加入高压釜,升温到70℃,保持1.0MPa的压力,反应8小时后停止反应,冷却到室温,减压回收溶剂,残余物用硅胶柱层析(200-300目硅胶,洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=20∶1),得到7.7克97.5%含量的依维莫司,该粗品再用HP-20树脂柱层析(洗脱剂为乙腈∶水=65∶35),得到6.9g依维莫司白色固体,HPLC纯度:99.6%,异构体含量:0.12%。摩尔收率:72.0%。MS(m/z):980.31[M+Na]+。