CN104861172A

CN104861172A - 一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法

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Publication number: CN104861172A
Application number: CN201510204911.0A
Authority: CN
Inventors: 袁伟忠; 陈相南
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2015-04-28
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2035-04-28
Also published as: CN104861172B

Abstract

本发明涉及一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法。将5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉转化为含有四个溴基团的卟啉分子，以含有四个溴基团的卟啉分子为大分子引发剂通过对N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯单体的原子转移自由基聚合，并进行叠氮化，并以叠氮化对卟啉为核对聚N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯与炔基化聚乙二醇作为反应模块，最终通过点击化学，得到具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型嵌段共聚物。本发明具有生物降解性、生物相容性、生物活性、荧光效应、pH响应性、温度响应性，投入水中可星形成稳定的纳米胶束，在药物控制释放载体、生物智能开关、生物传感器等领域具有广泛的应用。本发明方法简单易行，原料可工业化生产，具有很好的推广应用价值。

Description

一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法。

背景技术

卟啉是除蛋白质、核酸碱基之外的另一类最重要的生物配体。除了在生命体中广泛存在的原卟啉之外，人们探索合成了许多人工合成卟啉。合成卟啉不仅结构简单，而且可以根据需要设计、合成具有特定结构和性能的巧夺天工的化合物，并且还具有电子缓冲性和光电磁性、及立体构型的多样性以及自组装等特性，因此除用作研究天然卟啉的模型化合物外，对卟啉类化合物进行功能分子的设计，赋予它许多特殊的性质，还广泛应用于分子识别、DNA探针、催化等领域。由于卟啉具有四个官能团和稳定的分子结构，因此可以作为星形聚合物的内核，此外卟啉所具有的特殊性质又可以赋予聚合物丰富的功能性，固然以卟啉为核的星形聚合物具有很大的吸引力。此外，卟啉类化合物对肿瘤组织具有特异性识别和富集作用，使其具有潜在的药物应用价值，特别是作为肿瘤诊断和治疗的有效光敏药剂受到普遍关注。目前，在肿瘤的治疗领域，卟啉主要作为光敏剂应用于光动疗法。

环境响应型共聚物因其独特的性质而备受人们关注。当外界环境发生微小变化时，环境响应型共聚物会相应地迅速发生比较明显的物理或化学变化。在这一系列物理或化学变化中，研究最多的是其水溶液性质的变化，即在水溶液中，当温度、pH、光照等外部环境发生变化时，聚合物链与链之间或聚合物链与溶剂之间在分子水平上的相互作用会发生变化，进而经历从溶解到不溶的变化过程。

聚乙二醇（PEG）是具有生物相容性、得到了FDA认证的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低的毒性，是目前最广泛用来作为聚合物胶束亲水链段的聚合物。Mineo 和 Migliardo制备了以PEO为外臂的水溶性卟啉星形聚合物。(Mineo P., Scamporrino E., Vitalini D. Macromolecular Rapid Communications, 2002, 23:681-687；Micali N., Villari V., Mineo P., et al. Journal of Physical Chemistry B, 2003,107:5095-5100.)

聚N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，是一种阳离子聚电解质聚合物，其单体分子结构中的烯类双键使其能够通过可逆加成-断裂链转移聚合、原子转移自由基聚合（ATRP）等活性聚合手段来构建分子结构更为精细，结构更为复杂的多臂、树状、梳状聚合物，由于分子结构中同时具有亲水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基集团，位于侧端的阳离子型电解质特性的胺基又能够对温度、pH值作出相应，从而赋予共聚物响应功能。

利用卟啉稳定的分子结构作为星形聚合物的内核及其特殊性质赋予聚合物的丰富功能性，结合原子转移自由基聚合这种先进的活性聚合方法及“点击化学”，以具有荧光效应的卟啉为核心，在卟啉四臂上引入同时具有pH响应性和温度响应性的聚N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯-b-聚乙二醇嵌段，可以制备卟啉为核心的具有荧光效应及双响应性星型嵌段共聚物，这在生物医学、纳米药物载体等领域将具有广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法。

本发明的目的是将具有pH和温度双重响应的聚合物作为嵌段枝接到具有荧光效应的卟啉核心上，使所获得的接枝共聚物同时具有良好的生物相容性、生物降解性、生物活性、荧光效应、pH响应性和温度响应性，并将此接枝共聚物溶于水中得到具有荧光效应、pH和温度双重响应性的稳定纳米胶束。本发明用商品化的5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉、N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯和聚乙二醇，采用原子转移自由基聚合和“点击化学”，制备一系列单体比例不同的卟啉为核的聚N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯-b-聚乙二醇链段pH响应性、温度响应性嵌段共聚物。

本发明提出的卟啉荧光效应、pH响应性、温度响应性稳定纳米胶束的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)将5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉加入反应釜内，并分散溶于溶剂A中，然后在冰水浴下加入5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉所含端溴基摩尔数1～10倍量的2-溴代异丁酰溴，滴加时间为10-40分钟，体系在氩气或氮气保护下反应，反应温度为10～40℃，反应10～24小时；所得产物经洗涤，除水，抽滤，浓缩，沉淀，抽滤，干燥得到端基为溴的5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉作为ATRP反应引发剂；

(2)将步骤(1)得到的端基为溴的5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉溶于溶剂B中，然后加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯，单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯的加入量按所设计的分子量及其性能确定，加入催化剂C，体系在氩气或氮气保护下反应，反应温度为50-90℃，反应1～5小时；所得产物经过滤，沉淀，过滤，干燥，得到以卟啉为核心的星型聚合物；

(3)将步骤(2)得到以卟啉为核心的星型聚合物溶于溶剂B中，加入卟啉所含端溴基摩尔数5-20倍量的叠氮化钠，反应温度为40～80℃，反应10～48小时；所得产物经沉淀，抽滤，溶解，洗涤，浓缩，沉淀，抽滤，干燥后，得到以卟啉为核心的叠氮化星型聚合物；

(4) 将步骤(3)得到的以卟啉为核心的叠氮化星型聚合物溶于溶剂D中，加入卟啉所含叠氮基团摩尔数1～5倍炔基化的聚乙二醇，聚乙二醇的分子量量按所设计的分子量及其性能确定，加入催化剂C，体系在氩气或氮气保护下反应，反应温度为50～120℃，反应24～72小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

本发明中，所述溶剂A为二氯甲烷、二甲基亚砜或三氯甲烷中的一种或几种。

本发明中，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。

本发明中，催化剂体系C为氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/五甲基二乙烯三胺、溴化亚铜/五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺或溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺中的一种或几种。

本发明中，所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。

本发明的有益效果在于：原料来源广泛，5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉有较成熟的方法进行制备，所用的N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇、溶剂、引发剂等均可工业化生产，合成方法简单易行。合成的两亲性以卟啉为核的星型嵌段共聚物同时具有荧光效应、pH响应性、温度响应性、生物相容性以及生物可降解性。聚合物的最低临界互溶温度和pH响应性能可以通过改变支链中聚N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯与聚乙二醇长度进行调节。共聚物在水中可以很容易地组装为稳定纳米胶束。所得稳定纳米胶束同时具有荧光效应、pH响应性、温度响应性、生物降解性和生物相容性，在药物控制释放载体、纳米反应器、生物智能开关、生物传感器等领域具有广泛的应用。

附图说明

图1：实施例1制备的卟啉为核的pH响应性、温度响应性嵌段共聚物的结构示意图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

该卟啉为核的pH响应性、温度响应性嵌段共聚物的分子结构用核磁共振分析仪（NMR）和傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）测定。低临界溶解温度（LCST）用带热台的紫外-可见分光光度计测定，LCST定义为透光率降至初始值的50%时所对应的温度。

实施例1

称取5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉679mg加入反应釜内，并分散溶于二氯甲烷中，然后在冰水浴下加入2-溴代异丁酰溴4.6g，30分钟内滴入，20℃氩气保护下，反应24小时；产物经抽滤除水后，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯24g，溴化亚铜／五甲基二乙烯三胺为催化体系，在氩气保护下反应，反应温度为60℃，反应2小时；过滤干燥溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入叠氮化钠2.6g， 60℃下反应24小时；抽滤干燥后，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入聚乙二醇－2000 5.57g，溴化亚铜／五甲基二乙烯三胺为催化体系，在80℃氩气保护下反应，反应36小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

实施例2

称取5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉679mg加入反应釜内，并分散溶于氯仿中，然后在冰水浴下加入2-溴代异丁酰溴4.6g，40分钟内滴入，40℃氩气保护下，反应12小时；产物经抽滤除水后，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯36g，氯化亚铜／五甲基二乙烯三胺为催化体系，在氩气保护下反应，反应温度为90℃，反应1小时；过滤干燥溶于N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入叠氮化钠2.6g， 50℃下反应30小时；抽滤干燥后，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入聚乙二醇－1000 1.57g，氯化亚铜／五甲基二乙烯三胺为催化体系，在120℃氩气保护下反应，反应24小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

实施例3

称取5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉679mg加入反应釜内，并分散溶于二氯甲烷中，然后在冰水浴下加入2-溴代异丁酰溴4.6g，30分钟内滴入，30℃氩气保护下，反应18小时；产物经抽滤除水后，溶于N,N-二乙基乙酰胺中，加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯24g，溴化亚铜／联吡啶为催化体系，在氩气保护下反应，反应温度为50℃，反应5小时；过滤干燥溶于N,N-二乙基乙酰胺中，然后加入叠氮化钠2.6g， 40℃下反应48小时；抽滤干燥后，溶于N,N-二乙基乙酰胺中，加入聚乙二醇－3000 8.57g，溴化亚铜／联吡啶为催化体系，在50℃氩气保护下反应，反应72小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

实施例4

称取5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉679mg加入反应釜内，并分散溶于二甲基亚砜中，然后在冰水浴下加入2-溴代异丁酰溴4.6g，30分钟内滴入，40℃氩气保护下，反应12小时；产物经抽滤除水后，溶于N,N-二乙基甲酰胺中，加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯24g，氯化亚铜／联吡啶为催化体系，在氩气保护下反应，反应温度为90℃，反应1小时；过滤干燥溶于N,N-二乙基甲酰胺中，然后加入叠氮化钠2.6g， 80℃下反应10小时；抽滤干燥后，溶于N,N-二乙基甲酰胺中，加入聚乙二醇－2000 5.57g，氯化亚铜／联吡啶为催化体系，在120℃氩气保护下反应，反应24小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

实施例5

称取5,10,15,20-四对羟基苯基卟啉679mg加入反应釜内，并分散溶于二氯甲烷中，然后在冰水浴下加入2-溴代异丁酰溴4.6g，30分钟内滴入，20℃氩气保护下，反应24小时；产物经抽滤除水后，溶于二甲基亚砜中，加入单体N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯36g，氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺为催化体系，在氩气保护下反应，反应温度为80℃，反应1.5小时；过滤干燥溶于二甲基亚砜中，然后加入叠氮化钠2.6g， 70℃下反应18小时；抽滤干燥后，溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入聚乙二醇－2000 5.57g，氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺为催化体系，在100℃氩气保护下反应，反应30小时，并经透析，冷冻干燥，即得到所需产物。

Claims

1.一种以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法，其特征是所述溶剂A为二氯甲烷、二甲基亚砜或三氯甲烷中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法，其特征是所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法，其特征是催化剂体系C为氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/五甲基二乙烯三胺、溴化亚铜/五甲基二乙烯三胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺或溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的以卟啉为核的具有荧光效应、pH响应性和温度响应性的星型共聚物的制备方法，其特征是所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。