CN108752541B - 以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 - Google Patents
以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108752541B CN108752541B CN201810390349.9A CN201810390349A CN108752541B CN 108752541 B CN108752541 B CN 108752541B CN 201810390349 A CN201810390349 A CN 201810390349A CN 108752541 B CN108752541 B CN 108752541B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- bond
- product
- amphiphilic block
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 title claims description 16
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 14
- BEYOBVMPDRKTNR-UHFFFAOYSA-N chembl79759 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 BEYOBVMPDRKTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 claims description 14
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 claims description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- DWFKOMDBEKIATP-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]ethyl]-n,n,n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)CCN(C)C DWFKOMDBEKIATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 2
- PEXGTUZWTLMFID-UHFFFAOYSA-N 2-phenyldiazenylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 PEXGTUZWTLMFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 abstract 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010550 living polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical class CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
- C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2438/00—Living radical polymerisation
- C08F2438/01—Atom Transfer Radical Polymerization [ATRP] or reverse ATRP
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于生物材料和纳米材料领域，涉及一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法。具体步骤为：以一端酯化的羟基偶氮苯和聚乙二醇共聚物作为引发剂，引发2‑甲基‑2‑丙烯酸‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的原子转移自由基聚合，得到一种以偶氮键为连接键的两亲性嵌段共聚材料。本发明制备的两亲性嵌段共聚材料具有乏氧和温度双重响应性，且可在水溶液中自组装形成纳米胶束，可应用于生物医学，纳米药物载体、诊断呈像等方面。本发明简单易行，原料可工业化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法。
背景技术
对羟基偶氮苯(4,4’-Azobenzenedihydroxy)具有高度对称的化学结构，两端的羟基作为两个官能团，可分别连接所需性能的大分子，而其对称中心的氮氮双键可在低含氧量环境中失电子断裂。以偶氮键作为乏氧响应官能团，制得的新型两亲性嵌段共聚材料，因其独特的制备方法和优异的性能，引起了人们极大的关注。Kulkarni P等(Kulkarni P,Haldar M K,You S,et al.Biomacromolecules,2016,17(8):2507.)合成了以偶氮键为连接键，两端分别连接聚乙二醇与聚乳酸的聚合物，该聚合物具有乏氧响应性，并且具有细胞靶向识别能力，可以用作药物载体，在生物医药领域有广阔的应用前景。
当外界环境发生微小变化时，某些聚合物会相应地迅速发生比较明显的物理或化学变化，这类聚合物被称为环境响应性聚合物，也被称为环境敏感性聚合物或刺激响应性聚合物。一直以来，人们对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。专利申请201410209753.3公布了一种温度响应的磁共振造影的超分子纳米胶束的制备方法，所述超分子纳米胶束构筑单元包括桥联三聚b-环糊精、聚乙二醇修饰的金属锰卟啉和金刚烷修饰的聚N-异丙基丙烯酰胺三种组分，并且三种组分通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体；该超分子纳米胶束可用于疏水性染料或药物分子的载入和控制释放。而乏氧这一刺激响应因子作为一种新的刺激因素，恰正是肿瘤细胞中最为重要的指标，这是由于唯有乏氧情况的变化表征着肿瘤生长进程。针对乏氧这一新的刺激因子而开发出的新型响应材料已有一部分报道。Liu H等(Liu H,Zhang R,Niu Y,et al.RscAdvances,2015,5(27):20848-20857.)将聚乙二醇-己硫醇和考布他汀A-4通过偶氮苯连接起来，形成纳米胶束，并包裹阿霉素，构筑了一个乏氧响应药物传递***用于抗癌治疗。
综上所述，单种刺激不能作为复杂的生理***的特性指标。
发明内容
为解决上述问题，本发明结合肿瘤微环境，公开一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法，用作纳米载体进行抗癌药物的传送。基于此，利用偶氮键作为乏氧响应基团，结合原子转移自由基聚合这种先进的活性聚合方法，在偶氮苯两端分别引入聚乙二醇和2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的无规共聚物，该无规共聚物具有低的临界溶解温度，从而制备具有乏氧、温度双重响应性的两亲性嵌段共聚材料，其可在水溶液中自组装形成纳米胶束，这在生物医学、纳米药物载体、诊断呈像等领域将具有广泛应用。
一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于结构式如下所示，分子量为10000～30000，左端是单甲氧基聚乙二醇，中间是偶氮键乏氧响应官能团，右端是温度响应性2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的共聚物。
本发明提出的以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：：
(1)将2-溴异丁酸溶解在溶剂A中，将此溶液逐渐滴加到对羟基偶氮苯、N,N’-二环己基碳二亚胺、催化剂B的溶剂A溶液中，反应温度为-10～5℃，反应时间为10～60分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌12-36h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在20～70℃的真空烘箱中干燥15～30h；
(2)将步骤(1)得到的产物、N,N'-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1～2的混合溶剂中，将羧基化的单甲基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16～26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂C中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)将步骤(2)得到的产物、2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为60～100℃，反应时间为15～30小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
本发明中，所述溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂B为溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、氯化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、溴化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、氯化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、溴化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺、氯化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺中的一种或几种；所述沉淀剂C为环己烷、正己烷、***中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明采用的原料来源广泛，所用的对羟基偶氮苯、聚乙二醇和2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、催化剂、溶剂等均可工业化生产，合成方法简单易行。并且，所用原料皆具有生物相容性、生物无毒性。合成的以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物材料具有乏氧和温度双重响应性，在乏氧环境与酶促作用下，偶氮键断裂，体现乏氧响应性，且其随着环境温度的不同而呈现不同的分子链形态，其临界溶解温度可以通过合成时改变2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体的投料比来调控。由于聚乙二醇具有亲水性，聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)-寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯具有疏水性，所以该嵌段共聚材料在水中可以自组装形成胶束，胶束粒径可以通过改变共聚物的链段长度进行调节。所得以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物在生物医学、纳米药物载体、诊断呈像等领域将具有广泛应用。
附图说明：
图1：实施例1制备的一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的结构示意图。
图2：实施例1制备的一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的H-NMR图。
图3：实施例1制备的一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的药物释放效率图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
该以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物材料的分子结构用核磁共振分析仪(NMR)测定。
实施例1：
(1)称取5.4g 2-溴异丁酸，溶解在溶剂二氯甲烷中，将此溶液逐渐滴加到7.5g对羟基偶氮苯、7.05g N,N’-二环己基碳二亚胺、0.32g催化剂二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液中，反应温度为0℃，反应时间为30分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌。反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去。再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在50℃的真空烘箱中干燥15h；
(2)称取1.12g对羟基偶氮苯、0.65g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.13g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1的混合溶剂中，称取2.004g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为24小时。副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂***中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)称取2.5g步骤(2)得到的产物、7.9g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、1.76g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、0.283g配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、0.19g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间为30小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的H-NMR图见附图2。
实施例2：
(1)称取5.0g 2-溴异丁酸溶解在溶剂四氢呋喃中，将此溶液逐渐滴加到7.2g对羟基偶氮苯、6.98g N,N’-二环己基碳二亚胺、0.29g催化剂氯化亚铜的溶剂四氢呋喃溶液中，反应温度为5℃，反应时间为20分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌12h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在70℃的真空烘箱中干燥15h；
(2)称取0.93g对羟基偶氮苯、0.54g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.09g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：2的混合溶剂中，称取1.84g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂***中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)称取2.0g步骤(2)得到的产物、7.54g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、1.72g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、0.376g配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、0.17g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为80℃，反应时间为15小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
实施例3：
(1)称取4.8g 2-溴异丁酸溶解在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，将此溶液逐渐滴加到6.8g对羟基偶氮苯、6.65g N,N’-二环己基碳二亚胺、0.26g催化剂氯化亚铜的溶剂N,N-二乙基甲酰胺溶液中，反应温度为5℃，反应时间为40分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌26h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在50℃的真空烘箱中干燥24h；
(2)称取1.58g对羟基偶氮苯、0.72g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.21g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：2的混合溶剂中，将2.14g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为20小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂环己烷中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)称取2.4g(2)得到的产物、6.89g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、1.65g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、0.32g配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、0.18g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间为15小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
实施例4：
(1)称取4.6g 2-溴异丁酸溶解在溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，将此溶液逐渐滴加到对羟基偶氮苯、N,N’-二环己基碳二亚胺、催化剂氯化亚铜的溶剂N,N-二甲基乙酰胺溶液中，反应温度为5℃，反应时间为30分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌20h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在45℃的真空烘箱中干燥30h；
(2)称取1.84g对羟基偶氮苯、0.82g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.24g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1.5的混合溶剂中，将2.23g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂***中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)称取2.87g步骤(2)得到的产物、8.04g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、2.14g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、0.412g配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、0.20g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间为24小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
实施例5：
(1)称取5.8g 2-溴异丁酸溶解在溶剂二氯甲烷中，将此溶液逐渐滴加到对羟基偶氮苯、N,N’-二环己基碳二亚胺、催化剂溴化亚铜的溶剂二甲基亚砜溶液中，反应温度为0℃，反应时间为60分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌36h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在70℃的真空烘箱中干燥20h；
(2)称取1.94g对羟基偶氮苯、0.91g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.36g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1的混合溶剂中，将2.4g羧基化的单甲基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂正己烷中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)称取2.61g步骤(2)得到的产物、8.12g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)单体、2.26g寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、0.45g配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、0.24g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为70℃，反应时间为30小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物材料的结构式如图1所示。在温度低于33℃～37℃的乏氧环境中，胶束出现解离，药物进行有效释放，12h后释放速率为90～96％，见附图3。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非是对本发明范围的任何限定。任何熟悉该领域的普通技术人员根据上述揭示的技术内容做出的任何变更或修饰均应当视为等同的有效实施例，均属于本发明技术方案保护的范围。
Claims (3)
1.一种以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物，其特征在于，结构式如下所示，分子量为10000～30000，左端是单甲氧基聚乙二醇，中间是偶氮键乏氧响应官能团，右端是温度响应性2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的共聚物；
2.一种制备权利要求1所述以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：
(1)将2-溴异丁酸溶解在溶剂A中，将此溶液逐渐滴加到对羟基偶氮苯、N,N’-二环己基碳二亚胺、催化剂B的溶剂A溶液中，反应温度为-10～5℃，反应时间为10～60分钟，将所得到的溶液在室温下搅拌12-36h，反应副产物通过真空过滤除去，溶剂经旋蒸除去，再将产物经柱层析纯化，淋洗剂选择***和己烷的混合溶液，收集产物，在20～70℃的真空烘箱中干燥15～30h；
(2)将步骤(1)得到的产物、N,N'-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1～2的混合溶剂中，将羧基化的单甲基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16～26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在沉淀剂C中进行沉淀，收集沉淀物并真空干燥；
(3)将步骤(2)得到的产物、2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯 单体、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯单体、配位剂N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺、催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二甲基甲酰胺中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为60～100℃，反应时间为15～30小时，待冷却到室温后，将粗产物经透析纯化，冷冻干燥得到终产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂B为溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、氯化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、溴化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、氯化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、溴化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺、氯化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺中的一种或几种；所述沉淀剂C为环己烷、正己烷、***中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810390349.9A CN108752541B (zh) | 2018-04-27 | 2018-04-27 | 以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810390349.9A CN108752541B (zh) | 2018-04-27 | 2018-04-27 | 以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108752541A CN108752541A (zh) | 2018-11-06 |
| CN108752541B true CN108752541B (zh) | 2020-08-14 |
Family
ID=64012444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810390349.9A Expired - Fee Related CN108752541B (zh) | 2018-04-27 | 2018-04-27 | 以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108752541B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111318189B (zh) * | 2018-12-17 | 2023-06-06 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种石墨烯复合材料过滤膜的加工涂装工艺 |
| CN110396161B (zh) * | 2019-07-03 | 2021-04-30 | 同济大学 | 具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法 |
| CN110433294B (zh) * | 2019-08-27 | 2021-06-08 | 同济大学 | 基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用 |
| CN113683661B (zh) * | 2021-09-01 | 2022-03-11 | 济宁医学院 | 一种双重响应二肽超分子聚合物及其制备方法和应用 |
| CN114671770A (zh) * | 2021-12-04 | 2022-06-28 | 青岛科技大学 | 一种4,4`-二氨基二苯醚的生产方法 |
| CN115232192B (zh) * | 2022-08-22 | 2023-03-28 | 济宁医学院 | 一种偶氮类乏氧响应型二肽超分子单体及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102633960A (zh) * | 2012-04-01 | 2012-08-15 | 华东理工大学 | 多重环境响应性三嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
| CN103694426A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-04-02 | 同济大学 | 一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法 |
| CN105802106A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-07-27 | 同济大学 | 一种温度、uv和还原剂三重响应的超分子纳米聚集体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018046202A (ja) * | 2016-09-15 | 2018-03-22 | 東芝メモリ株式会社 | パターン形成方法、自己組織化材料、半導体装置の製造方法 |
-
2018
- 2018-04-27 CN CN201810390349.9A patent/CN108752541B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102633960A (zh) * | 2012-04-01 | 2012-08-15 | 华东理工大学 | 多重环境响应性三嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
| CN103694426A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-04-02 | 同济大学 | 一种含碱基对的多重响应型聚合物的制备方法 |
| CN105802106A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-07-27 | 同济大学 | 一种温度、uv和还原剂三重响应的超分子纳米聚集体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Tuning the Low Critical Solution Temperature of Polymer Brushes Grafted on Single-Walled Carbon Nanotubes and Temperature Dependent Loading and Release Properties;Xin Jia;《Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry》;20140415;1807–1814 * |
| 偶氮苯功能化两亲性共聚物的合成与其纳米聚集体光响应行为的研究;付惠;《高分子学报》;20130630(第6期);788-793 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108752541A (zh) | 2018-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108752541B (zh) | 以偶氮键作连接键的具有乏氧、温度双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 | |
| CN108752542B (zh) | 以偶氮键作连接键的具有乏氧、pH双重响应性两亲性嵌段聚合物及其制备方法 | |
| Zheng et al. | Synthesis, characterization and biological safety of O-carboxymethyl chitosan used to treat Sarcoma 180 tumor | |
| CN105251013B (zh) | 一种具有氧化还原响应性可降解水溶性抗肿瘤聚合物前药及其制备方法 | |
| Bostan et al. | Controlled release of 5-aminosalicylicacid from chitosan based pH and temperature sensitive hydrogels | |
| CN102898641A (zh) | 一种含单一活性官能团的y型聚乙二醇及其制备方法 | |
| Li et al. | Synthesis and properties of novel biomimetic and thermo-responsive dextran-based biohybrids | |
| Li et al. | Diblock brush-arm star copolymers via a core-first/graft-from approach using γ-cyclodextrin and ROMP: a modular platform for drug delivery | |
| CN108641096A (zh) | 具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法 | |
| CN110396161A (zh) | 具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法 | |
| CN103834036B (zh) | 一种壳聚糖与聚谷氨酸苄酯接枝共聚物及其制备方法 | |
| Babazadeh et al. | Application of 2-hydroxyethyl methacrylate polymers in controlled release of 5-aminosalicylic acid as a colon-specific drug | |
| CN104415010A (zh) | 一种含阿霉素的抗肿瘤胶束的制备方法 | |
| CN102898635B (zh) | 两亲性高分子材料及其制备方法 | |
| CN109821025B (zh) | 一种光和氧化还原双重刺激响应型两亲性聚合物药物载体及其制备方法和应用 | |
| Deng et al. | Study on biodegradable polymer. 3. Synthesis and characterization of poly (DL-lactic acid)-co-poly (ethylene glycol)-co-poly (L-lysine) copolymer | |
| CN102807657A (zh) | 具有pH响应性和生物可降解性的双亲水性嵌段共聚物药物载体及其制备 | |
| CN110628035A (zh) | 酶和pH双重响应性共聚物及其制备方法和应用 | |
| CN101585919B (zh) | 具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其合成方法 | |
| Nasiri Oskooie et al. | Design and synthesis of vinylic glycomonomers and glycopolymer based on α-D-glucofuranose moieties | |
| CN104415012A (zh) | 一种医用高分子药物的制备方法 | |
| CN101747503A (zh) | 氯乙醇功能化聚(l-谷氨酸)均聚与无规共聚物及制法和应用 | |
| Levenfeld et al. | Polymers with pharmacological activity: 2. Synthesis and free radical polymerization of an acrylic derivative of phenacetin | |
| Rao et al. | Water-soluble PEG segmented mannose-based macromolecules: Synthesis, characterization and their biocompatibility | |
| CN105169405A (zh) | 阿霉素类高分子药物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200814 |