CN104856968A - 一种具有消栓通络作用的中药片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有消栓通络作用的中药片剂，原料为黄芪400～450重量份，川芎250～300重量份，丹参200～250重量份，三七130～160重量份，泽泻130～160重量份，桂枝130～160重量份，郁金130～160重量份，山楂130～160重量份，槐花60～90重量份，木香60～90量份，冰片5～8重量份；本发明还提供了该中药片剂的制备方法，以该法更为简单、合理，所制得上述中药片剂中有效成分含量更高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种具有消栓通络作用的中药片剂及其制备方法。
背景技术
消栓通络片为中国药典收载品种。由川芎、丹参、黄芪、泽泻、三七、槐花、桂枝、郁金、木香、冰片、山楂制备而成，具有活血化瘀，温经通络的功能。临床上用于治疗血脂增高、中风(脑血栓)恢复期(一年内)半身不遂，肢体麻木、手足发凉、言语迟缓等症，是治疗心血管疾病的传统中药复方制剂。
中风是导致人类死亡的三大疾病之一，是因病致残的首要原因，也是世界范围内一个主要的公共健康负担。对中风病理生理和防治药物的长期研究表明，这类疾病危险因素众多、病理生理变化繁复，单独应用某一化学或生物制剂难以收到良好的治疗效果。而以综合调理为特点的中药制剂——消栓通络片在该类疾病的治疗中效果良好。但现有消栓通络片的工艺基本是沿用传统汤剂的方法，三七、冰片以外的原料药水煎煮3次提取。该方法对有效成分提取率低，还不可避免的提出大量水溶性杂质。中药防病治病的效果与提取物的量及其中有效成分的含量有直接关系。倘若提取工艺不合理、不科学，势必造成有效成分的破坏和损失，从而影响制剂的质量、疗效。此外，现有消栓通络片的崩解时间较长，特别长期放置后，有超出药典标准的现象，崩解时间过长会严重影响药物的吸收。
随着制临床上对药品质量、效果要求的不断提高及制药工艺的不断发展，该工艺已不能满足当前需求，急需一种有效成分提取更完全、含量更高的制剂，以更好地发挥消栓通络经典组方的药用价值。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种有效成分提取更完全、含量更高的消栓通络片，从而更好地发挥该传统验方的药用价值。
本发明提供了一种具有消栓通络作用的中药片剂，该中药片剂的原料为：黄芪400～450重量份，川芎250～300重量份，丹参200～250重量份，三七130～160重量份，泽泻130～160重量份，桂枝130～160重量份，郁金130～160重量份，山楂130～160重量份，槐花60～90重量份，木香60～90量份，冰片5～8重量份；
该中药片剂由以下制备方法制得：
⑴取上述三七、冰片之外的原料，加3～5倍量的温水(蒸馏水)及3～5％(以药材重量计)的复合酶，混匀，45～55℃保温酶解1～2小时；补加水后以水蒸汽蒸馏法提取2次，收集挥发油，滤液合并浓缩后加乙醇静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，浸膏密度1.1～1.15(50℃)；所述的复合酶为纤维素酶与果胶酶的混合物；
⑵将三七、冰片分别粉碎；
⑶将步骤⑵得到的浸膏与三七粉混合，制粒，干燥；
⑷向步骤⑶所得颗粒喷洒挥发油，加入冰片粉及硬脂酸镁，混合，压片、包薄膜衣，即得。
上述硬脂酸镁的用量为1％(w/w)，即，硬脂酸镁占总片重的1％。
原料药中的川芎、郁金、桂枝和木香都含有大量挥发性有效成分，现有工艺直接水提取的方法势必造成该部分成分的浪费。
近年来不断有人研究酶在中药提取中的应用，并取得了不错的效果。本发明采纳该先进技术，根据各原料药有效成分的性质特点对传统煎煮工艺进行了优化和改进。对于酶种类及用量的选择做了大量实验研究。最终得到上述制备方法及该法制得的片剂。该方法对提取物进行了纯化，在减少了大量杂质的情况下，得到的提取物(干浸膏)收率与现有方法相当，更重要的是，其中的黄芪甲苷及芦丁的含量均有不同程度所提高，即，提高了制剂中有效成分的含量，进而提高其疗效。
为减少服用的无效成分量，本发明引入醇沉的步骤，以除去淀粉等水溶性杂质。发明人对于醇沉步骤中提取液浓缩的密度及醇浓度进行考察，从而兼顾到醇沉过程中耗醇量、回收乙醇的时间、有效成分的损耗等因素，最终，确定提取液浓缩至密度为1：(1～2)ml/g(即，每1～2g原药材浓缩至1ml)，加乙醇至醇浓为50～60％(v/v)。
目前的提取工艺为水煎煮三次，仅该一环节所耗时间就在7～9小时(含中间环节时间)，耗水22～24倍量。因该药为长期用药，且用药人群庞大，所以长期生产所耗电量及水量是惊人。本发明经过优化的制法不但提高了提取的效率，还节约了大量能源，同时也是对日趋紧缺的中药材的充分利用。
制备500片本发明中药片剂的原料为：黄芪428-435g，川芎285-290g，丹参210-220g，三七140-150g，泽泻140-150g，桂枝140-150g，郁金140-150g，山楂140-150g，槐花70-75g，木香70-75g，冰片5.5-6.0g；所述方法制得的该中药片剂的单位重量为0.76g/片。
制备500片该中药片剂的原料优选为：黄芪431g，川芎287g，丹参215g，三七144g，泽泻144g，桂枝144g，郁金144g，山楂144g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；该中药片剂的单位剂量为0.76g/片，即，该中药片剂(通用名为“消栓通络片”)的规格为0.76g/片。
上述的复合酶为3:1的纤维素酶与果胶酶。植物组织中含有天然的纤维素酶抑制剂；它能保护植物免遭霉菌的腐烂作用，因此，不同的植物药材或组合，所适用的酶及用量是不尽相同的。酶的用量偏低时酶解的效果差，随着酶的浓度升高，与底物的接触面积增大，酶解反应速率增大，但并非越高越好，当酶达到某一浓度时则会产生抑制作用，酶得不到充分利用，造成浪费。因此，发明人对酶的种类及用量进行了考察，发现效果差异明显。其中以纤维素酶、果胶酶3:1比例组合的复合酶效果最佳，显著提高了黄芪甲苷的转移率，高达95.5％，较水提取法提升19％。
此外，酶解温度及酶解时间也对酶解效果有较大影响。筛选实验结果表明，最佳酶解条件为：50℃、1小时。
在酶的作用下，不但提高了提取效果，还明显减少了水提取的时间及次数。该所述步骤⑴的提取方法具体为：首次8～10倍量水提取1小时，第二次6～8倍量水0.5小时。
所述步骤⑴进一步为：提取滤液浓缩至1:(1～2)ml/g，搅拌下缓慢加入乙醇至醇浓度为50％(v/v)，静置12～18小时。
所述的步骤⑶为将三七粉与崩解剂混匀，加到步骤⑵所得的浸膏中制软材，制粒，干燥。其中，所述的崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。在一优选实施例中，所述的崩解剂为用量比为2:1的交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠，用量为2～5％(w/w)，优选2％。
以中药提取物为主要组成部分的片剂，由于提取物成分多且复杂自身粘度较高，一般崩解时间都偏长，特别是长期放置后，崩解时间继续延长的趋势明显。因此，本发明添加了适量崩解剂，添加崩解剂后所制成的片剂崩解时间在15分钟左右，加速放置6个月后也在22分钟左右完全崩解。有效避免了崩解过缓对疗效造成的不利影响。
本发明所述中药片剂的制备方法将提取物浸膏直接与三七粉等混合制粒，减少了该部分提取物干燥粉碎的步骤，简化了工艺步骤，提高了生产效率。
发明人通过以下试验考察不同工艺步骤及参数对本发明中药片剂的影响。
再次重申：以下试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述本发明中药片剂制备方法筛选优化的部分过程及结果。
一、酶种类及用量的筛选实验
1、供试样品：按照上述中药片剂的优选原料配比称取黄芪、川芎、丹参、泽泻、桂枝、郁金、山楂、槐花和木香，粉碎成粗颗粒，混合，称取混合原料药50g/份，共30份。
2、实验方法：以直接水煎煮提取法为对照，比较几种酶及不同用量对本发明原料药提取有效成分的影响。
其中，水煎煮法为：水煎煮1次，10倍量水煎煮2小时，滤液，测定并计算黄芪甲苷转移率。
酶解法：向混合原料药中加4倍量温水，按照表1中酶种类及用量加入水中，混匀，45℃保温1.5小时，补水至8倍量，以水蒸汽蒸馏法提取1小时，滤液，测定并计算黄芪甲苷转移率。
按照2010年版《中国药典》黄芪药材含量测定色谱条件测定黄芪甲苷。
样品处理：
提取液过滤后，分别精密量取2ml，置50ml容瓶中，加甲醇至刻度，以微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。配置黄芪甲苷对照品溶液约60ug/ml。
3、实验结果：实验数据表明，酶解后再进行提取，黄芪甲苷的转移率明显提升，且不同酶种间差异明显，其中以纤维素酶与果胶酶按3:1比例配合的复合酶效果最为显著，黄芪甲苷的转移率提高了19％；不同酶种的用量对黄芪甲苷转移率影响的趋势不同，如，中性蛋白酶不同用量间几乎没有影响，而纤维素酶用量4％酶解效率最高。详见表1。
表1 酶种类及用量的筛选试验结果
二、酶解温度的考察
1、供试样品：同实验一。
2、实验方法：在实验一酶解法的基础上，以3:1的纤维素酶与果胶酶为复合酶，分别按照表2考察不同酶解温度对黄芪甲苷转移率的影响。
3、实验结果：实验数据表明，酶解温度自35℃至50℃间，随温度升高黄芪甲苷的转移率不断提高，到60℃时下降趋势明显，因此，在45℃至55℃间均有良好的酶解效果，其中以50℃最佳。详见表2。
表2 酶解温度的考察结果
| 组号 | 酶解温度 | 黄芪甲苷转移率％ |
| 1 | 35℃ | 85.5 |
| 2 | 40℃ | 91.4 |
| 3 | 45℃ | 94.7 |
| 4 | 50℃ | 96.2 |
| 5 | 55℃ | 95.1 |
| 6 | 60℃ | 92.9 |
三、酶解时间的考察
1、供试样品：同实验一。
2、实验方法：在实验一酶解法的基础上，以3:1的纤维素酶与果胶酶为复合酶，50℃为酶解温度条件下，考察酶解时间对对提取的影响。
3、实验结果：实验数据表明，在同等条件下，酶解1～2小时间黄芪甲苷的转移率无显著差异，为提高生产效率，节约时间，优选酶解1小时。详见表3。
表3 酶解温度的考察结果
| 组号 | 酶解时间 | 黄芪甲苷转移率％ |
| 1 | 0.5小时 | 91.6 |
| 2 | 1小时 | 96.1 |
| 3 | 1.5小时 | 96.5 |
| 4 | 2小时 | 96.2 |
四、片剂中崩解剂的选择
将本发明步骤⑴得到的浸膏与三七粉混合，加不同崩解剂2％(w/w)制粒，干燥；向颗粒喷挥发油，与冰片混匀，加硬脂酸镁混合后压片，包薄膜衣，按照药典方法检测崩解时限。结果表明，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠均可明显加快崩解速度，特别是二者以2:1比例配合后，崩解时间显著缩短。详见表4。
表4 崩解剂的选择结果
| 组号 | 崩解剂 | 崩解时间(min) |
| 1 | —— | 23.5 |
| 2 | 羧甲基淀粉钠 | 22.6 |
| 3 | 交联羧甲基纤维素钠 | 19.1 |
| 4 | 低取代羟丙基纤维素 | 20.5 |
| 5 | 交联聚维酮 | 17.8 |
| 6 | 交联聚维酮+交联羧甲基纤维素钠(1:1) | 17.2 |
| 7 | 交联聚维酮+交联羧甲基纤维素钠(2:1) | 15.3 |
| 8 | 交联聚维酮+交联羧甲基纤维素钠(1:2) | 19.4 |
具体实施方案
实施例1
500片处方：
黄芪431g，川芎287g，丹参215g，三七144g，泽泻144g，桂枝144g，郁金144g，山楂144g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；交联聚维酮5g，交联羧甲基纤维素钠2.5g，硬脂酸镁3.8g。
制备方法：
⑴取三七、冰片之外的上述原料，加3倍量的温水及4％的复合酶(3:1的纤维素酶与果胶酶，下同)，混匀，50℃保温酶解1小时；补加蒸馏水至8倍量，水蒸汽蒸馏法提取2次，收集挥发油，第一次1小时，第二次加6倍量水0.5小时，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至1:1.5ml/g后加乙醇至醇浓度50％，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，浸膏密度1.13(50℃)；
⑵将三七、冰片分别粉碎至100目，备用；
⑶将交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠与三七粉混匀，加到步骤⑵所得的浸膏中制软材，制粒，干燥；
⑷向步骤⑶所得颗粒中喷洒挥发油，加入冰片粉及硬脂酸镁，混匀，压片、包薄膜衣，即得。上述方法制得的该中药片剂的单位重量为0.76g/片(即规格为0.76g/片)。
实施例2
500片处方：
黄芪431g，川芎287g，丹参215g，三七144g，泽泻144g，桂枝144g，郁金144g，山楂144g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；交联聚维酮3.8g，交联羧甲基纤维素钠3.8g，硬脂酸镁3.8g。
制备方法与实施例1不同之处在于：
⑴取三七、冰片之外的上述原料，加5倍量的温水及3％的复合酶，混匀，45℃保温酶解1.5小时；补加蒸馏水至10倍量，水蒸汽蒸馏法提取2次，收集挥发油，第二次加6倍量水，合并煎液，过滤，滤液浓缩至1:1ml/g后加乙醇至醇浓度60％，静置14小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，浸膏密度1.1(50℃)。
实施例3
500片处方：
黄芪431g，川芎287g，丹参215g，三七144g，泽泻144g，桂枝144g，郁金144g，山楂144g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；交联聚维酮7.6g，硬脂酸镁3.8g。
制备方法与实施例1不同之处在于：
⑴取三七、冰片之外的上述原料，加4倍量的温水及5％的复合酶，混匀，55℃保温酶解2小时；补加蒸馏水至8倍量，水蒸汽蒸馏法提取2次，收集挥发油，第二次加8倍量水，合并煎液，过滤，滤液浓缩至1:2ml/g后加乙醇至醇浓度55％，静置18小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，浸膏密度1.15(50℃)。
实施例4
500片处方：
黄芪400g，川芎300g，丹参200g，三七160g，泽泻160g，桂枝130g，郁金160g，山楂130g，槐花60g，木香90g，冰片5g；硬脂酸镁3.8g。
制备方法同实施例1～3中任一方法。
实施例5
500片处方：
黄芪450g，川芎250g，丹参250g，三七130g，泽泻130g，桂枝160g，郁金130g，山楂160g，槐花90g，木香60g，冰片8g；交联羧甲基纤维素钠7.6g，硬脂酸镁3.8g。
制备方法同实施例1～3中任一方法。
实施例6
500片处方为：
黄芪428g，川芎285g，丹参210g，三七140g，泽泻140g，桂枝140g，郁金140g，山楂140g，槐花70g，木香70g，冰片5.5g；崩解剂适量，其为用量比为2:1的交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的组合。
制备方法同实施例1～3中任一方法。
实施例7
500片处方为：
黄芪429g，川芎288g，丹参217g，三七147g，泽泻147g，桂枝137g，郁金149g，山楂145g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；崩解剂适量，其为用量比为2:1的交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的组合。
制备方法同实施例1～3中任一方法。
以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种具有消栓通络作用的中药片剂，其特征在于，该中药片剂的原料为：黄芪400～450重量份，川芎250～300重量份，丹参200～250重量份，三七130～160重量份，泽泻130～160重量份，桂枝130～160重量份，郁金130～160重量份，山楂130～160重量份，槐花60～90重量份，木香60～90量份，冰片5～8重量份；
该中药片剂由以下制备方法制得：
⑴取上述三七、冰片之外的原料，加3～5倍量的温水及3～5％的复合酶，混匀，45～55℃保温酶解1～2小时；补加水后以水蒸汽蒸馏法提取2次，收集挥发油，滤液合并浓缩后加乙醇静置过夜，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得浸膏，浸膏密度1.1～1.15(50℃)；所述的复合酶为纤维素酶与果胶酶的混合物；
⑵将三七、冰片分别粉碎；
⑶将步骤⑵得到的浸膏与三七粉混合，制粒，干燥；
⑷向步骤⑶所得颗粒喷洒挥发油，加入冰片粉及硬脂酸镁，混合，压片、包薄膜衣，即得。
2.如权利要求1所述的中药片剂，其特征在于，制备500片该中药片剂的原料为：黄芪428-435g，川芎285-290g，丹参210-220g，三七140-150g，泽泻140-150g，桂枝140-150g，郁金140-150g，山楂140-150g，槐花70-75g，木香70-75g，冰片5.5-6.0g；所述方法制得的该中药片剂的单位重量为0.76g/片。
3.如权利要求2所述的中药片剂，其特征在于，制备500片该中药片剂的原料为：黄芪431g，川芎287g，丹参215g，三七144g，泽泻144g，桂枝144g，郁金144g，山楂144g，槐花72g，木香72g，冰片5.7g；该中药片剂的单位重量为0.76g/片。
4.如权利要求1所述的中药片剂，其特征在于，所述的复合酶为3:1的纤维素酶与果胶酶；酶解温度为50℃，酶解时间为1小时。
5.如权利要求1所述的中药片剂，其特征在于，该所述步骤⑴的提取方法具体为：首次8～10倍量水提取1小时，第二次6～8倍量水0.5小时。
6.如权利要求1所述的中药片剂，其特征在于，所述步骤⑴进一步为：提取滤液浓缩至1:(1～2)ml/g，搅拌下缓慢加入乙醇至醇浓度为50％(v/v)，静置12～18小时。
7.如权利要求1所述的中药片剂，其特征在于，所述的步骤⑶为将三七粉与崩解剂混匀，加到步骤⑵所得的浸膏中制软材，制粒，干燥。
8.如权利要求7所述的中药片剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。
9.如权利要求7所述的中药片剂，其特征在于，所述的崩解剂为用量比为2:1的交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的组合。
10.如权利要求1或7所述的中药片剂，其特征在于，所述崩解剂的用量为2～3％，硬脂酸镁用量为1％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191209 Address after: 064400 No. 2966, modern equipment manufacturing industry cluster, Qian'an City, Tangshan City, Hebei Province Patentee after: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 063000 Hebei Province, Tangshan City Road North North West Road No. 18 Patentee before: Han Zhiqiang |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Traditional Chinese medicine tablet with effects of removing thrombus and dredging collaterals and preparation method thereof Effective date of registration: 20200312 Granted publication date: 20180209 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. Tangshan branch Pledgor: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020980000651 |
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Date of cancellation: 20210219 Granted publication date: 20180209 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. Tangshan branch Pledgor: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020980000651 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The invention relates to a traditional Chinese medicine tablet with the function of eliminating thrombus and dredging collaterals and a preparation method thereof Effective date of registration: 20220107 Granted publication date: 20180209 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. Tangshan branch Pledgor: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980000150 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230717 Granted publication date: 20180209 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. Tangshan branch Pledgor: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980000150 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A traditional Chinese medicine tablet with thrombolytic and unblocking effects and its preparation method Effective date of registration: 20231222 Granted publication date: 20180209 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. Tangshan branch Pledgor: Hebei Baishan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023110000547 |