CN104844500A - 一种固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，包含：将催化剂、邻苯二甲酸酐和L-α-羟基-γ-氨基丁酸加热至熔融，反应完成，后处理得到丁胺卡那霉素中间体：(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。该方法采用无溶剂固相反应，不需要高纯度的L-HABA，易操作，收率高，化学纯度和光学纯度高，反应时间短，后处理简单易行。如果使用固体催化剂如碱性氧化铝或弱碱性离子交换树脂时，催化剂经活化后可以循环套用。具有很好工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种固相一锅熔融法丁胺卡那霉素中间体的合成方法。
背景技术
丁胺卡那霉素又称阿米卡星，由卡那霉素和L-α-羟基-γ-氨基丁酸(简称L-HABA)通过半合成的方法获得。丁胺卡那霉素在上世纪70年代被发现，是第三代氨基糖苷类抗生素，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等据有较强的药理作用，无论在非典型肺炎的治疗还是禽流感的预防，都起到了很重要的作用，加之其又具有低耳毒性、低肾毒性等优势，目前已是我国临床广泛应用的抗生素之一。
丁胺卡那霉素的结构分为卡那霉素单元和L-HABA单元，将L-HABA的羧基和卡那霉素的特定的氨基以适当的方式对接起来就可以合成丁胺卡那霉素即阿米卡星。由于L-HABA是具有氨基的羧酸，其羧基在和卡那霉素的氨基进行反应时，必须对其自身的氨基进行保护，否则很难得到需要的产品。目前在合成丁胺卡那霉素时采用的工艺是氨基部分保护的卡那霉素和L-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸(简称PHBA)反应得到丁胺卡那霉素中间体，反应式如下。中间体再经去保护得到成品丁胺卡那霉素。
由于丁胺卡那霉素半合成工艺性质，在合成研究中除了母核氨基糖元的发酵生成外，主要的合成研究对象在于其侧链PHBA的合成研究。
在1997年，金华制药厂的卢旭耀等人报道了以水为反应溶剂的两步合成方法(邻苯二甲酸酐制备γ-氨基(N-邻苯二甲酰亚胺基)-α-羟基丁酸的工艺考察，卢旭耀；赵宝生，中国现代应用药学1997,(5),40)。第一步邻苯二甲酸酐和HABA在水溶液中反应，反应完成后转入第二步反应，减压去水，然后再加热分子内脱水环合成PHBA。由于反应的第一步是在过量的三乙胺催化下且在水溶液中反应，邻苯二甲酸酐遇水会分解成邻苯二甲酸，使得邻苯二甲酸酐的利用率降低，造成了最后的收率较低，给后处理带来不便，且产品的纯度不高(92％)。由于在反应过程中有减压去水步骤，给实际的生产带来了设备、能源和人力的浪费，增加产品的成本。反应式如下。
在2002年，在期刊Tetrahedron Lett.中报道了消旋的PHBA的合成方法(Acid-mediated intramolecular cationic cyclization using an oxygen atom asinternal nucleophile:synthesis of substituted oxazolo-,oxazino-andoxazepinoisoindolinones，Jana Sikoraiová,Bernard Decroix，Tetrahedron Lett.2002,43,4747)。该两步的反应以三乙胺为催化剂，先在甲苯中回流去水合成单酰胺，蒸馏出甲苯后，加热到200℃脱水环合得到消旋PHBA。由于该文献属于快报性质，在该文献中，既没有谈到试剂用量和反应时间，也未报道产物的收率和纯度。反应式如下。
1985年，在期刊Organic Preparations and Procedures International上提供了一条由邻苯二甲酰亚胺和L-α-羟基-γ-丁内酯反应，合成PHBA的方法(O.P.Goel,U.Krolls，E.P.Lewis Organic Preparations and Procedures International 1985,17,91)。由于该方法的L-α羟基-γ-丁内酯由L-苹果酸经酯化、还原和内酯化得到，L-苹果酸的单酯化选择性差，收率低，NaBH4还原后杂质多，且NaBH4价格昂贵，使得L-α-羟基-γ-丁内酯成本较高，因而不适宜工业化生产。工业上几乎不采用该方法。反应式如下。
2014年，成都丽凯手性技术有限公司申请了一个合成PHBA的专利申请(CN201410338034)。该专利申请中采用由邻苯二甲酸酐和L-HABA经过两步反应得到PHBA。第一步，在异丙醇以盐酸调节邻苯二甲酸酐和L-HABA反应体系的PH值，合成单酰胺，反应经过12h完全后，蒸出异丙醇及水。第二步，在上步余下的混合物中加入高沸点溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，升温到100-120℃反应5h，减压除去DMF后，以水进行结晶得到产品产率60％，纯度大于99％。该专利申请中的两步反应，分别使用了异丙醇和DMF为溶剂，第一步反应要12h，第二步反应需要5h，共需要17h，反应时间长，使用价格贵，沸点高的DMF。给实际的生产带来了设备、能源和人力的浪费，大大增加产品的成本。反应式如下。
如上所述可知，文献报道的合成方法中，都是采用溶剂法，分两步完成PHBA的合成，存在反应时间长，使用有机溶剂，在工业化生产中产生大量废水和溶剂等缺点。另外生产过程中需要消耗大量的能源动力，生产操作繁琐，效率低，环境污染严重，生产成本高。
氨基酸和邻苯二甲酸酐的固相反应很早就有报道。Marguerite Fling等在期刊J.Am.Chem.Soc.(Prolyl and Phthalyl Derivatives of Enantiomorphs ofValine and Leucine，Marguerite Fling,Frederick N.Minard,Sidney W.Fox，J.Am.Chem.Soc.，1947，69，2466)中报道了由等当量邻苯二甲酸酐和氨基酸固相反应合成邻苯二甲酰氨基酸，该方法在140℃-190℃下，在熔化的邻苯二甲酸酐中加入氨基酸反应至气泡消失为止。上述方法中包括制备邻苯二甲酰D-缬氨酸，邻苯二甲酰L-缬氨酸，邻苯二甲酰D-亮氨酸，邻苯二甲酰L-亮氨酸。该方法操作温度太高，容易引起氨基酸的分解和消旋，生产中不具有实际意义。期刊Organic syntheses(N-PHTHALYL-L-β-PHENYLALANINE，Organic syntheses，1973，coll.Vol.5，973)收录了应用该方法制备邻苯二甲酰苯丙氨酸的例子。专利CN201010108414报道了邻苯二甲酸酐和不同氨基酸固相反应的例子，但该报道方法需要用吡啶的量为邻苯二甲酸酐摩尔量的2倍，这实际上变成了吡啶为溶剂的液相反应，造成吡啶的大量浪费，且吡啶具有恶臭，后处理将产生大量具有恶臭的有机废水。专利文献CN201010153508报道了以DMF或DMSO为溶剂合成邻苯二甲酰苏氨酸的方法，该方法使用高沸点溶剂，同样具有上述文献的缺点。
通过对目前的文献检索，未见文献报道用邻苯二甲酸酐和L-HABA固相一锅熔融法合成PHBA的报道。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种由L-HABA和邻苯二甲酸酐无溶剂固相一锅熔融法合成丁胺卡那霉素中间体(PHBA)的方法，以解决前述文献关于合成PHBA能耗大、成本高、环境污染的问题。本该方法具有操作简单方便，反应时间短，收率，高纯度好等优点。
一种固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，包含以下步骤：将催化剂、邻苯二甲酸酐和L-α-羟基-γ-氨基丁酸加热至熔融，反应完成，后处理得到丁胺卡那霉素中间体：(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，其结构如下式所示：
作为优选，所述催化剂选自叔胺或叔胺盐酸盐、弱碱性离子交换树脂或无机碱性化合物中的一种。所述叔胺、或叔胺盐酸盐的取代基可以相同也可以是不同，其取代基的碳原子数为1-4，例如取代基可为C1-C4的烷基，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺；叔胺盐酸盐可以是三甲胺盐酸盐，三乙胺盐酸盐，三丙胺盐酸盐，三丁胺盐酸盐，二异丙基乙基胺盐酸盐。离子交换树脂是指弱碱性的离子交换树脂，无机碱性化合物是指碳酸钠，碳酸氢钠和碱性氧化铝。其中，优选的催化剂为三乙胺、三甲胺、三丁胺、弱碱性离子交换树脂和无机碱为碱性氧化铝。当选用三乙胺、三甲胺、三丁胺为催化剂时，收率较高，均在80％以上，当选用弱碱性离子交换树脂或碱性氧化铝为催化剂时，催化剂经简单处理后即可重复利用，大大降低了生产总成本。
作为优选，所述催化剂的加入量为邻苯二甲酸酐重量的1-40％；进一步优选为9-40％。
作为优选，所述邻苯二甲酸酐的纯度为大于等于95％；L-α-羟基-γ-氨基丁酸的纯度大于等于85％，进一步优选为L-α-羟基-γ-氨基丁酸的纯度大于等于95％。所述邻苯二甲酸酐和L-α-羟基-γ-氨基丁酸的摩尔比例为1:0.9-1.2之间，进一步优选为1:1。
作为优选，加热反应过程具体如下：先将反应混合物加热至80-100℃，使混合物处于熔融状态并保温反应0.1-1h后，将温度升高到120-150℃，再保温反应0.5-2h；为提高最后收率，作为进一步优选，先将反应混合物加热至80-90℃，使混合物处于熔融状态并保温反应0.1-0.5h后，将温度升高到120-130℃，再保温反应0.5-2h。
作为优选，所述后处理过程为：搅拌下，向反应釜中的混合物加入热水，使温度处于80-85℃之间，除催化剂外，使全部的反应混合物溶解到水溶液中；如果催化剂不溶于水，则过滤去除不溶物。向上述水溶液中加入活性炭，维持温度85-95℃之间脱色10-20分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到90-95℃，加入适量的无机酸调节pH＝0.5-3之间后，慢慢冷却到10-30℃之间进行结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。
上述技术方案中，所述的无机酸一般为盐酸、硫酸、磷酸等或其水溶液。
作为进一步优选，重结晶具体过程为：以粗产品：去离子水(重量比)＝1:1.3-2.5混合后，升温到80-90℃溶解，慢慢降温到20-30℃结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率70-85％，HPLC纯度98％以上，光学纯度97％以上。上述技术方案中，作为更进一步优选，所述粗产品与去离子水的重量比1:1.3-1.6。
本发明中，当在使用的催化剂为固体催化剂时，过滤出的催化剂用稀碱侵泡后，再进行烘干活化，即可再次使用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：提供一种固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉中间体PHBA方法，该方法采用无溶剂固相反应，不需要高纯度的L-HABA，易操作，收率高，化学纯度和光学纯度高，反应时间短，后处理简单易行。如果使用固体催化剂如碱性氧化铝或弱碱性离子交换树脂时，催化剂经活化后可以循环套用。具有很好工业化生产前景，目前已经应用于本公司的实际生产。
具体实施方式
实施例1：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约9.5％的三乙胺(1.4kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，0.5h内将反应釜加热100℃，熔融状态的反应物保温反应0.1h，然后0.2h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：搅拌下，向上述反应釜中的混合物加入热水40kg，使温度处于80-85℃之间，使全部的反应混合物溶解到水溶液中。向上述水溶液中加入活性炭，维持温度95℃之间脱色10分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到95℃，加入适量的盐酸调节pH＝2之后，慢慢冷却到30℃结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。以粗产品：去离子水＝1:1.3的重量比混合后，升温到90℃溶解，慢慢降温到10℃进行重结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率85％，HPLC纯度98％。光学纯度99％。
实施例2：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约12％的三乙胺(1.8kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，0.5h内将反应釜加热100℃，熔融状态的反应物保温反应0.1h，然后0.3h内将温度升高到150℃，再保温反应0.3h至反应完全。
反应后处理步骤：后处理步骤同实施例1的后处理步骤。收率75％，HPLC纯度98％以上。光学纯度98％。
实施例3：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约9.5％的三甲胺(1.4kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，1h内将反应釜加热80℃，熔融状态的反应物保温反应0.5h，然后0.3h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：后处理步骤同实施例1的后处理步骤。收率83％，HPLC纯度97％以上。光学纯度98％。
实施例4：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约9.5％的三丁胺(1.4kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，0.5h内将反应釜加热90℃，熔融状态的反应物保温反应0.2h，然后0.2h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：后处理步骤同实施例1的后处理步骤。收率81％，HPLC纯度98％以上。光学纯度98％。
实施例5：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约9.5％的NaHCO3(1.4kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，1h内将反应釜加热90℃，熔融状态的反应物保温反应0.5h，然后0.5h内将温度升高到150℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：后处理步骤同实施例1的后处理步骤。收率75％，HPLC纯度97％以上。光学纯度97％。
实施例6：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约27％的碱性氧化铝(4kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，1h内将反应釜加热90℃，熔融状态的反应物保温反应1h，然后0.3h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：搅拌下，向上述反应釜中的混合物加入热水共40kg，使温度处于80-85℃之间，过滤出催化剂并用少量酸水洗涤。母液中加入活性炭，维持温度95℃之间脱色15分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到95℃，加入适量的盐酸调节pH＝2之后，慢慢冷却到30℃结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。以粗产品：去离子水＝1:1.3的重量比混合后，升温到90℃溶解，慢慢降温到20℃进行重结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率74％，HPLC纯度98％。光学纯度97％。
实施例7：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约37％的弱碱性离子交换树脂(5.5kg)、纯度为95％的L-HABA(11.9kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，1h内将反应釜加热80℃，熔融状态的反应物保温反应1h，然后0.5h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：搅拌下，向上述反应釜中的混合物加入热水共40kg，使温度处于80-85℃之间，过滤出催化剂并用少量酸水洗涤。母液中加入活性炭，维持温度95℃之间脱色15分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到95℃，加入适量的盐酸调节pH＝2之后，慢慢冷却到30℃结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。以粗产品：去离子水＝1:1.3的重量比混合后，升温到90℃溶解，慢慢降温到20℃进行重结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率73％，HPLC纯度98％。光学纯度98％。
实施例8：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约9.5％的三乙胺(1.4kg)、纯度为85％的L-HABA(14.3kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，0.5h内将反应釜加热100℃，熔融状态的反应物保温反应0.1h，然后0.2h内将温度升高到120℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：搅拌下，向上述反应釜中的混合物加入热水45kg，使温度处于80-85℃之间，使全部的反应混合物溶解到水溶液中。向上述水溶液中加入活性炭，维持温度95℃之间脱色10分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到95℃，加入适量的盐酸调节pH＝3之后，慢慢冷却到30℃结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。以粗产品：去离子水＝1:1.6的重量比混合后，升温到90℃溶解，慢慢降温到10℃进行重结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率70％，HPLC纯度98％。光学纯度97％。
实施例9：丁胺卡那霉素中间体PHBA的合成
反应步骤：向反应釜中加入邻苯二甲酸酐重量约10％的三乙胺盐酸盐(1.5kg)、纯度为95％的L-HABA(11.3kg)和95％的邻苯二甲酸酐(14.8kg)，搅拌下，0.5h内将反应釜加热110℃，熔融状态的反应物保温反应0.1h，然后0.3h内将温度升高到140℃，再保温反应1h至反应完全。
反应后处理步骤：搅拌下，向上述反应釜中的混合物加入热水45kg，使温度处于80-85℃之间，使全部的反应混合物溶解到水溶液中。向上述水溶液中加入活性炭，维持温度95℃之间脱色10分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到95℃，加入适量的盐酸调节pH＝1之后，慢慢冷却到30℃结晶。结晶完成后，经行离心分离，得到粗产品。以粗产品：去离子水＝1:1.6的重量比混合后，升温到90℃溶解，慢慢降温到10℃进行重结晶。结晶好的混合物经离心分离，得到的产品烘干后得到目标产品即为丁胺卡那霉素中间体，收率71％，HPLC纯度98％。光学纯度97％。
上述实施例制备得到的丁胺卡那霉素中间体PHBA构型为S型，即(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，通过核磁、质谱等结构鉴定，与现有报道数据一致。
Claims (9)
1.一种固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，包含以下步骤：将催化剂、邻苯二甲酸酐和L-α-羟基-γ-氨基丁酸加热至熔融，反应完成，后处理得到丁胺卡那霉素中间体：(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。
2.根据权利要求1所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为叔胺、叔胺盐酸盐、弱碱性离子交换树脂、无机碱性化合物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，三甲胺盐酸盐，三乙胺盐酸盐，三丙胺盐酸盐，三丁胺盐酸盐，二异丙基乙基胺盐酸盐，弱碱性离子交换树脂，碳酸钠，碳酸氢钠和碱性氧化铝中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为三乙胺、三甲胺、三丁胺、弱碱性离子交换树脂、碱性氧化铝。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，所述催化剂的加入量为邻苯二甲酸酐重量的1-40％。
6.根据权利要求1-4任一权利要求所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，所述邻苯二甲酸酐和L-α-羟基-γ-氨基丁酸的摩尔比为1:0.9-1.2。
7.根据权利要求1-4任一权利要求所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，加热反应过程具体如下：先将反应混合物加热至80-100℃，使混合物处于熔融状态并保温反应0.1-1h后，将温度升高到120-150℃，再保温反应0.5-2h至反应结束。
8.根据权利要求1-4任一权利要求所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，后处理过程为：搅拌下，加入热水，使温度处于80-85℃之间，使反应混合物溶解，任选过滤去除不溶物，加入活性炭，维持温度85-95℃之间脱色10-20分钟，脱色完成后，进行热过滤，过滤后的母液再升温到90-95℃，加入适量的无机酸调节pH＝0.5-3，冷却到10-30℃，得到的粗产品经重结晶得到最终产品。
9.根据权利要求8所述的固相一锅熔融法制备丁胺卡那霉素中间体的方法，其特征在于，粗产品重结晶具体过程为：以粗产品与去离子水重量比＝1:1.3-2.5混合后，升温到80-90℃溶解，降温到20-30℃结晶，分离固体，得到最终产品。
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| CN104098502A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-15 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法 |
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2015
- 2015-05-06 CN CN201510228916.7A patent/CN104844500B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| CN1057053A (zh) * | 1990-06-07 | 1991-12-18 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 丁胺卡那霉素的合成新方法 |
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