CN104840439B - 一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法。具体地,所述的释药制剂含有作为活性成分的褪黑素和药学上可接受的载体,并且所述的释药制剂以双相释放方式释放所述活性成分,其中所述双相释放包括零级释放速度为v1的第一释放阶段和零级释放速度为v2的第二释放阶段,且所述双相释放的趋势转折点为服药后第4‑6小时,并且服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%。本发明释药制剂可有效模拟年轻正常人群内源性褪黑素释放以及血药浓度曲线,充分达到仿生目的,且所用的剂量仅为现有技术中的1/20‑1/10左右,能够有效地避免药物引起的“宿醉”现象。

Description

一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体而言,本发明涉及一种基于人体内源性褪黑素生理药物动力学时程特征的双相释放仿生释药***的设计与制备。
背景技术
褪黑素(Melatonin,MT,N-乙酰-5-甲氧基色胺)又名松果体素,是脊椎动物脑中松果体腺细胞合成和分泌的内源性吲哚类激素,具有广泛的生理功能和免疫调节作用,主要用于调节被客观因素(飞行时差综合征和轮班工作制)或遗传因素(家族性睡眠期提前综合征和延迟睡眠期综合征)扰乱的昼夜节律***,以促进睡眠、提高睡眠质量,并消除抑郁症状,另外其还有抗氧化的作用。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律特点,人和哺乳动物在正常的生理状态下,血清当中的褪黑素分泌呈现“日低夜高”的节律性波动,从晚上18:00开始逐渐升高,一天当中午夜2:00-3:00为分泌的最高峰,然后又逐渐下降,到早晨6:00-7:00左右达到谷底[WARD D,JOHN M,STEVEN W.Smart Drugs II[M].First edition.HealthFreedom Publ ications,1993]。
年轻人群体内正常每日分泌的褪黑素仅约115μg,而目前上市的褪黑素剂型主要有普通片剂、咀嚼片、口腔崩解片、缓控释制剂、软胶囊、口服液等,这些剂型均属于初级的激素替代疗法,且其剂量通常为2mg,远远高于正常生理水平所需,过量的褪黑素可能会导致“宿醉作用”,即在白天时体内仍有较高浓度的褪黑素,人体发生强烈睡眠信号,导致睡眠紊乱,或者会产生低体温、释放过多泌乳激素导致***的不良反应,影响次日工作与正常生活。另外,快速释放的褪黑素普通制剂产品存在口服吸收不稳定、分布与清除快(半衰期为30-50min)的问题,因此制剂中的褪黑素剂量很难降低。
例如,专利CN 0213388.6褪黑素双层控释片),是一种以早期速释为特征的双层控释片;专利US 20100120887/CN 200880100059.0为一种具有仿生释药概念的褪黑素制剂,提出模仿年轻人内源水平的概念,受试者服药后从19:00至次日12:00每隔一段时间抽取血浆检测褪黑素血药浓度,但其服用后释放同样较快,血药浓度在晚上22:00左右即达到峰值,并保持较高的水平约5至6小时。专利US 5498423是一种褪黑素仿生释药颗粒制剂,但其持续释放时间较短(22:00pm-6:00am),其中从24:00pm-4:00am一直保持最高浓度,该制剂对于自身还有部分内源性褪黑素分泌的人群,长期服用有可能导致自身内源性褪黑素分泌异常。专利CN 98113169.7也是一种提出仿生释药概念的褪黑素缓释制剂,但其包括速释制剂部分,服用后血药浓度迅速提高,然后再保持稳定。专利US 20120195968/WO 2012103411是一种单层、双层或多层的褪黑素缓释制剂,其具有单相释放的特点;专利WO 1995003043也是一种单相释放的缓释制剂,此类制剂服用后血药浓度上升较快。专利US 20080171085是一种前期释放迅速、后期释放缓慢的双相释放的褪黑素制剂,包含速释和缓释两个部分,速释部分会使血药浓度短时间内快速上升达峰。专利EP 2598124/US 20130122092是一种具有三相释放特征的褪黑素片剂,但其剂量较大,且在10分钟内即释放达1mg,因此服用后血药浓度会快速上升,专利US 20080254121也是一种具有多相释放特征的多层制剂,其具有速释外层与缓释内层,在短时间内使血药浓度达到高峰。
由此可见,现有技术通常仅使用一般制剂的简单组合,包括骨架型缓释制剂等绝大多数类型的缓控释制剂往往都是开始阶段迅速释放、末期释放速度缓慢,因此为了在服药后数小时内维持褪黑素的高峰,往往制剂采用大剂量用药(2-3mg),但此剂量与人体内源性褪黑素剂量(115μg)相差数十倍之多,极易造成次日的副作用,即上述的“宿醉”现象。
因此,本领域迫切需要开发一种能够符合人体自然褪黑素分泌与作用规律且能够将副作用降低到最小程度的褪黑素释放制剂。
发明内容
本发明提供了一种根据年轻正常人内源性褪黑素分泌节律设计的控释褪黑素释放制剂。
本发明第一方面,提供了一种褪黑素仿生释药制剂,所述的释药制剂含有作为活性成分的褪黑素和药学上可接受的载体,
并且所述的释药制剂以双相释放方式释放所述活性成分,其中所述双相释放包括零级释放速度为v1的第一释放阶段和零级释放速度为v2的第二释放阶段,且所述双相释放的趋势转折点为服药后第4-6小时,并且服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%(较佳地≤15%,更佳地≤10%)。
在另一优选例中,所述的V1<V2。
在另一优选例中,所述的V2/V1的比值为1.2-5,较佳地为1.5-3,更佳地为1.75-2.5。
在另一优选例中,所述的释药制剂中褪黑素的含量为0.05-0.5mg/剂(或片)。
在另一优选例中,所述的释药制剂中褪黑素的含量为0.1-0.3mg/剂(或片)。
在另一优选例中,所述的双相释放指:将所述释药制剂置于水或消化液中,在第一释药阶段T1时释放速度为v1,在第二释药阶段T2时释放速度为v2,其中,当T1的时长为4-6小时,T2的时长为4-8小时(较佳地8-6小时)。
在另一优选例中,在第一释药阶段T1中,活性成分累积释放度为10-45%(较佳地15-40%);在第二释药阶段T2中,活性成分累积释放度为55-90%(较佳地60-85%),按所述制剂中活性成分的总重量计。
在另一优选例中,当趋势转折点为服药后4-4.5小时(即T1时长为4-4.5小时),v1为4.37-5.93%/h,优选地,为4.92%/h;v2为6.30-20.89%/h,优选为11.09%/h。
在另一优选例中,当趋势转折点为服药后4.5-5.5小时(即T1时长为4.5-5.5小时),v1为4.37-7.21%/h,优选地,为5.19%/h;v2为6.30-20.89%/h,优选为11.48%/h。
在另一优选例中,当趋势转折点为服药后5.5-6小时(即T1时长为5.5-6小时),v1为4.37-8.25%/h,优选地,为5.54%/h;v2为6.30-20.89%/h,优选为11.64%/h。
在另一优选例中,所述制剂的活性成分的累积释放度满足以下条件:服药后2小时的累积释放度不高于10%,4小时的累积释放度为14-30%,6小时的累积释放度为35%-45%,8小时的累积释放度为60-70%,12小时的累积释放度为不低于90%。
在另一优选例中,所述释药制剂的褪黑素的累积释放度曲线L1与年轻正常人群的褪黑素释放曲线L0吻合或基本吻合。
在另一优选例中,所述的年轻正常人群为年龄为20-35岁的正常人群。
在另一优选例中,所述的“吻合或基本吻合”指所述累积释放度曲线L1与年轻正常人群的褪黑素释放曲线L0的相关系数≥0.9。
在另一优选例中,所述的累积释放度曲线是指服药后0-14小时,较佳地1-12小时期间的释放度曲线。
在另一优选例中,所述的释药制剂服用后,在人体内的活性成分的血药浓度曲线呈单峰,且所述的单峰的峰值位于服药后5-10小时,较佳地位于服药后6-9小时,更佳地为6-8小时。
在另一优选例中,所述的释药制剂在18:00-20:00服用后,在次日0:00-3:00出现褪黑素血药浓度的单峰峰值。
在另一优选例中,所述的释药制剂在18:00服用后,在次日1:00-3:00出现褪黑素血药浓度的单峰峰值。
在另一优选例中,所述的释药制剂在20:00服用后,在次日1:00-3:00出现褪黑素血药浓度的单峰峰值。
在另一优选例中,所述的制剂包括渗透泵片制剂、凝胶骨架片制剂。
在另一优选例中,所述的制剂的片芯为内外双层结构片芯。
在另一优选例中,所述的内层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.035-1.8wt%;所述的外层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.005-0.6wt%,且所述的内、外层片芯中活性成分的重量比内层:外层为10:0-7:3。
在另一优选例中,所述内外双层结构中的外层释放对应于第一释放阶段,外层释放对应于第二释放阶段。
在另一优选例中,内、外层总质量比例为4:1-1:4。
在另一优选例中,当所述释药制剂为渗透泵片制剂时,内、外层总质量比例优选3:1-1:2,最优选2:1-1:2。
在另一优选例中,当所述释药制剂为凝胶骨架片制剂时,内、外层比例为3:1-1:4,优选2:1-1:4,最优选1:1-1:4。
在另一优选例中,基于渗透泵片制剂的片芯总重量,所述片芯包含0.1-2wt%,优选0.1-1.5wt%,最优选0.1-1wt%的褪黑素;5-25wt%,优选5-20wt%,最优选5-15wt%的起控释作用的控释剂;70-90wt%,优选75-90wt%,最优选80-90wt%的渗透压促进剂和0.1-5wt%,优选0.1-3wt%,最优选0.1-1wt%药学上可接受的载体。
在另一优选例中,基于凝胶骨架片片芯总重量,所述片芯包含0.05-2wt%,优选0.05-1.5wt%,最优选0.05-1wt%的褪黑素;30-70wt%,优选30-60wt%,最优选30-50wt%的起控释作用的控释剂;30-70wt%,优选40-70wt%,最优选50-70wt%的填充剂和0.1-5wt%,优选0.1-3wt%,最优选0.1-1wt%药学上可接受的辅料。
在另一优选例中,所述的药学上可接受的载体包括控释剂、填充剂、渗透压促进剂。
在另一优选例中,所述药学上可接受的载体还包括着色剂、遮光剂、粘合剂、润滑剂。
在另一优选例中,所述的控释剂包括聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸、十八醇、卡波姆、或其组合;较佳地,包括聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、或其组合;和/或
所述渗透压促进剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、或其组合;较佳地,包括乳糖、甘露醇、或其组合;和/或
所述填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、微晶纤维素、淀粉、糊精碳酸钙、或其组合;较佳地,包括乳糖、微晶纤维素或其组合。
所述粘合剂包括淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙二醇、或其组合;较佳地,包括聚维酮;和/或
所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、或其组合,优选包括硬脂酸镁、滑石粉或其组合;和/或
在另一优选例中,当所述的释药制剂为渗透泵片制剂时,所述的渗透压促进剂为乳糖;和/或所述填充剂为微晶纤维素。
在另一优选例中,所述遮光剂包括二氧化钛、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种,优选二氧化钛。
在另一优选例中,所述的着色剂为红氧化铁或黄氧化铁。
在另一优选例中,当所述释药制剂为渗透泵片制剂时,所述的渗透泵片制剂的片芯外表具有半透性包衣膜,且所述的半透性包衣膜具有药物释放孔。
在另一优选例中,所述半透性包衣膜的增重为片芯重量的3%-10%,较佳地,为3%-8%。
在另一优选例中,所述半透性包衣膜包括成膜材料、致孔剂、增塑剂。
在另一优选例中,所述成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、或其组合,优选醋酸纤维素。
在另一优选例中,所述致孔剂包括聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、或其组合,优选聚乙二醇;
在另一优选例中,所述增塑剂包括邻苯二甲酸酯类、柠檬酸三乙酯,优选邻苯二甲酸二乙酯。
在另一优选例中,所述半透性包衣膜中成膜材料与致孔剂的质量比为8:1-3:1,优选6:1-3:1。
在另一优选例中,所述药物释放孔的直径为0.2mm-1.2mm。
在另一优选例中,所述的渗透泵片制剂制备步骤包括:
(a)按处方量称取已过筛的褪黑素、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内层颗粒,备用;
(b)按处方量称取已过筛的褪黑素、控释剂、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得外层颗粒,备用;
(c)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层片片芯;
(d)包半透膜衣,至片芯增重达设计量;
(e)打孔,采用激光或机械打孔方式在包衣片的含药层一侧或多侧打直径为0.2mm-1.2mm小孔。
在另一优选例中,所述凝胶骨架片的制备步骤包括:
(i)按内、外层处方量分别称取已过筛的褪黑素、控释剂、填充剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,分别制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内、外层颗粒,备用;
(ii)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层凝胶骨架片。
本发明第二方面,提供了一种制备褪黑素仿生释药制剂的方法,所述的释药制剂符合年轻正常人群内源性褪黑素生理节律,并包括步骤:
(a)根据年轻正常人群体内内源性褪黑素血药浓度时程变化,获得外源性褪黑素理想双相释放曲线;
(b)根据(a)获得的曲线确定褪黑素仿生释药制剂的配方并制备所述的释药制剂,所述的释药制剂为内外双层结构并具有双相释放特征,且所述释药制剂满足以下一个或多个特征:
(i)所述释药制剂累积释放曲线与(a)中所获得的理想双相释放曲线的相关系数为0.9-1.0;
(ii)所述释放制剂的双相释放具有趋势转折点,且所述趋势转折点为服药后4-6小时;或
(iii)所述释药制剂在服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%;
(c)对(b)中的所述释药制剂计算或测量其累积释放度Ri和释放速率常数ki,并根据所述的Ri和ki以及公式:(1)、(3)、(4)、(6)计算人体血药浓度时程变化及其曲线l'1;其中,i为不同的时间节点,其中ka为吸收速率常数,ke为消除速率常数,ki为零级释放速率,V为表观分布容积,F为吸收率,CR,i为i时间节点的吸收浓度,CE,i为i时间节点的消除浓度,Cs,i为i时间节点的残留浓度;ti代表不同节点的时长:
C=CR+CE+CS (6);
(d)将(c)中计算获得的血药浓度时程变化曲线l'1与年轻正常人群体内内源性褪黑素血药浓度时程变化曲线l'0相比较,若l'1与l'0的相关系数≥0.9,则表明(b)中设计的释药制剂为符合年轻正常人群内源性褪黑素生理节律的释药制剂;若l'1与l'0的相关系数<0.9,则需返回步骤(b)-(d),直到l'1与l'0的相关系数≥0.9。
在另一优选例中,所述双相释放的第一阶段释放速率v1<第二阶段释放速率v2。
在另一优选例中,CR为吸收浓度,CE,为消除浓度,Cs,为残留浓度。
在另一优选例中,所述的C为特定时间节点的血药浓度,且C=CR+CE+CS,即当t=ti时,C=Ci,C=Ci=CR,i+CE,i+CS,i
在另一优选例中,所述的释药制剂为本发明第一方面所述的释药制剂。
在另一优选例中,所述的释药制剂具有内外层双层结构,且双层结构中褪黑素的质量比为内层:外层为10:0-7:3。
在另一优选例中,所述的方法还包括:(c1)在志愿者服用所述释药制剂后,测定不同时程的血药浓度,将其绘制成曲线l'2,并与(c)中计算获得的血药浓度时程变化曲线l'1或年轻正常人群体内内源性褪黑素血药浓度时程变化曲线l'0相比较。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为不同年龄、性别人群的内源性褪黑素浓度随时间变化的曲线。
图2为根据不同人群的内源性褪黑素浓度随时间变化的曲线计算所得其分泌曲线,即褪黑素仿生制剂理想的释放曲线。
图3为按实施例1处方制备的褪黑素渗透泵仿生释药片的释放度曲线与理想释放曲线(图3A),该褪黑素渗透泵仿生释药片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药浓度曲线(图3B)。
图4为按实施例2处方制备的褪黑素渗透泵仿生释药片的释放度曲线与理想释放曲线(图4A),该褪黑素渗透泵仿生释药片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药浓度曲线(图4B)。
图5为按实施例3处方制备的褪黑素凝胶骨架仿生释药片的释放度曲线与理想释放曲线(图5A),褪黑素凝胶骨架仿生释药片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药浓度曲线(图5B)。
图6为按实施例4处方制备的褪黑素凝胶骨架仿生释药片的释放度曲线与理想释放曲线(图6A),褪黑素凝胶骨架仿生释药片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药浓度曲线(图6B)。
图7为不同内源性褪黑素水平的老年男性服用褪黑素渗透泵仿生片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药曲线。
图8为不同内源性褪黑素水平的老年女性服用褪黑素凝胶骨架仿生释药片后整体血药浓度与理想的年轻态褪黑素血药曲线。
图9为按实施例7处方制备的褪黑素渗透泵释药片的释放度曲线与理想释放曲线(图9A),褪黑素渗透泵释药片的血药浓度曲线与理想的年轻态褪黑素血药浓度曲线(图9B)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,首次意外地发现,内源性褪黑素的理想释放曲线具有先慢后快的双相零级释放特征,其第一阶段的释放速率小于第二阶段的释放速率,这样的双相零级释放特征不同于以往的缓控释制剂先快后慢的一般释放特征,需要采取特定的制剂研究手段才能实现。本发明人根据该发现,将渗透泵/凝胶骨架技术与复合压制包裹型的多层片技术相结合,且在活性物质的剂量选择上遵循健康人体的生理分泌动力学特征需求,设计获得了能使缺少褪黑素分泌的老年人群实现年轻态褪黑素血药浓度曲线特征的释药制剂,即能够在服药后4-6小时出现制剂双相释放的两种零级释放趋势的转折点,并在最大程度上使得由该双相释放制剂获得的褪黑素血药浓度曲线与年轻态的褪黑素生理血药浓度曲线一致。本发明设计的褪黑素仿生释药制剂仅需采用现有技术中1/10的活性成分用量(即0.1-0.3mg),既能够使药物释放曲线与人体内源性褪黑素释放曲线相似度良好,且血药浓度的随时间的变化与年轻正常人群相似,并能够使褪黑素在凌晨0:00-3:00达到血药浓度的最高峰,使得老年人群与年轻人群的褪黑素血药浓度曲线具有较高的拟合度,从而获得仿生释药的目的,很好地避免了过量用药的宿醉作用。在此基础上,完成了本发明。
术语
如本文所用,术语“作为活性成分的褪黑素”、“活性成分”、“外源性褪黑素”可互换使用,均指可用于本发明释药制剂中的褪黑素。
如本文所用,术语“零级释放”指的是以恒定或基本恒定的速率进行释放的褪黑素释放过程。其中,所述基本恒定指的是在某一阶段的不同时间节点,药物释放速率误差不超过±20%。
如本文所用,术语“双相零级释放”指本发明释药制剂的释放第一阶段和第二阶段均为零级释放。其中,第一阶段的释放速率为v1,第二阶段的释放速率为v2,其中v1小于v2,且v1与v2释放趋势的转折点发生于服药后的4-6小时。v1和v2也能分别视为第一和第二阶段的平均释放速率。
如本文所用,术语“累积释放度”指的是在释药过程中,每一特定时间节点上,从制剂中释放出的活性成分的量的总和占制剂中活性成分总量的百分比。
如本文所用,术语“趋势转折点”指的是本发明释药制剂释放过程中,第一释放阶段转化为第二释放阶段的点,通常,本发明释药制剂的趋势转折点发生于服药后的4-6小时。
如本文所用,术语“释药制剂”、“释药***”、“褪黑素仿生释药***”可互换使用,均指本发明含有褪黑素作为活性成分的,且具有以下特征的释药制剂:(a)释放具有双相零级释放特征;(b)第一阶段释放速率v1小于v2;(c)所述双相释放的趋势转折点为服药后第4-6小时;和(d)并且服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%。可用于本发明的释药制剂包括渗透泵制剂、凝胶骨架制剂。
如本文所用,术语“渗透泵”、“渗透泵片”、“渗透泵制剂”“渗透泵片制剂”均可互换使用,指具有内外双层片芯结构的能够提供活性成分零级释放的渗透泵制剂,其形式可以为片剂、丸剂、颗粒剂。其中,所述的双层片芯结构的外层释放对应于释放制剂释放的第一阶段,内层释放对应于释放制剂释放的第二阶段。当本发明渗透泵片制剂在外层片芯的活性成分释放完之前,内层片芯不会释放活性成分。
如本文所用,术语“凝胶骨架”、“凝胶骨架片”、“凝胶骨架制剂”“凝胶骨架片制剂”均可互换使用,指具有内外双层片芯结构的能够提供活性成分零级释放的凝胶骨架制剂,其形式可以为片剂、丸剂、颗粒剂。其中,所述的双层片芯结构的外层释放对应于释放制剂释放的第一阶段,内层释放对应于释放制剂释放的第二阶段。当本发明凝胶骨架制剂在外层片芯的活性成分释放完之前,内层片芯不会释放活性成分。
褪黑素
褪黑素(Melatonin)主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素。褪黑素的生物合成受光周期的制约。松果体在光神经的控制下,由色氨酸转化成5-羟色氨酸,进一步转化成5-羟色胺,在N-乙酰基转移酶的作用下,再转化成N-乙酰基-5-羟色胺,最后合成褪黑素,从而使体内的含量呈昼夜性的节律改变。
夜间褪黑素分泌量比白天多5~10倍,清晨2:00到3:00达到峰值。Hakola等对夜班工人唾液中褪黑素含量的研究结果,也证实了这种昼夜节律性变化。WARD D等(WARD D,JOHN M,STEVEN W.Smart Drugs II[M].First edition.Health Freedom Publications,1993.)指出在正常情况下,健康年轻者约在18:00开始分泌褪黑素,次日凌晨2:00浓度达到峰值,年长者峰值的出现相对于年轻者滞后一小时,且年长者的褪黑素最大血药浓度仅为年轻者的一半。不同年龄阶段的人群体内褪黑素的血药浓度变化呈现一定的差异,年轻人群明显高于老年人群,其AUC约为老年人群的2倍(图1)。
内源性褪黑素血药浓度与外源性药物释放之间的关系的设计与计算
为了获得能使缺少褪黑素分泌的老年人群实现年轻态褪黑素血药浓度曲线特征的给药***,本发明根据体内内源性物质褪黑素的吸收、消除过程,推算了外源性药物褪黑素的释放过程的计算方法。
1.采用残数法,由褪黑素普通速释制剂体内药代动力学曲线,计算得到褪黑素的体内药代动力学参数:
吸收速率常数ka、消除速率常数ke、表观分布容积V和吸收率F的比值:
即根据Lee等(BECOM-JIN L,KEITH A P,JAMES W A,ROBERT L S.Design andevaluation of an oral controlled release delivery system for melatonin inhuman subjects[J].International Journal of Pharmaceutics,1995,124(1):119-127.)提供的人口服0.5mg褪黑素速释制剂后的血药浓度曲线经残数法计算获得:
褪黑素的ka=1.36h-1、ke=1.21h-1和F/V=3.07×10-6mL-1
2.根据剂量分割法,推导符合年轻态(年龄20-35岁年轻正常人群)褪黑素血药浓度水平仿生制剂的体外释放特点,计算各时间点的累积释放度Ri、释放速率常数k0
设对应于时间[0,t1,t2,…,tn]的体内血药浓度为[0,C1,C2,…,Cn],则释放分割法计算缓释、控释制剂体内药物释放动力学的过程就是计算制剂在各时间区间内的体内零级释放速率ki
第一时间段内的释放量可以分成两部分,一部分被人体吸收,另一部分则存在于吸收部位,待吸收,并在t>t1后逐渐被吸收。释放期间被吸收部分对体内药物浓度曲线在t=t1时的贡献为:
释放速率
吸收获得的血药浓度CR,1的消除相对后续各时间点的血药浓度贡献值为:
此释放在吸收部位的残留量对后续各时间点的贡献值为:
按照上述(3)、(4)两式,在对应于时间[t2,…,tn]的体内血药浓度[C2,…,Cn]中分别扣除C1的CE,i和k1t1的CS,i的贡献值,得到由释放速率[k1,…,kn]引起的体内血药浓度为[CR,2,…,CR,n],按照公式(1)由CR,2计算得到k2。依次类推,分别计算出后续各个时间段内药物释放速率常数[k2,…,kn]。累积释放度可以记为:
3.同样,根据已知药物累积释放度Ri和释放速率常数ki,可以反向推导血药浓度,即按照公式(3)、(4)求出CE,i和CS,i
单次血管外零级释放的血药动力学为:
Ci=CR+CE+CS (6)
CR为释放期间被吸收部分对体内药物浓度曲线在各个时间点对血药浓度的贡献值,根据公式(6)即可求出各个时间点的血药浓度。
4.根据不同人群内源性褪黑素血药浓度曲线,将分泌时间18:00设定为0h,利用剂量分割法计算给药后0-12h各时间点的累积释放度,得到不同年龄阶段人群的体内褪黑素释放特征。不同年龄、不同性别人群的褪黑素体内释放时程均呈“先慢后快”双相释放特征。
经相似性计算,年轻女性与年长女性的褪黑素释放曲线的相似因子f2为59.04;年轻女性与年轻男性的褪黑素释放曲线的相似因子f2为77.35;年轻女性与年长男性的褪黑素释放曲线的相似因子f2为61.96;年轻男性与年长男性褪黑素释放曲线的相似因子f2为60.90。按照美国FDA的相关规定,相似因子f2大于50即表示两条释放曲线相似,说明以上四条曲线两两之间均相似,即不同年龄、不同性别人群褪黑素的体内释放时程均相似(图2)。
由于四种人群的内源性褪黑素分泌动力学近似、只是强度不同,所以本发明采用年轻人群(如年轻女性)的体内褪黑素释放时程进行设计,其他人群仿生给药***的设计可以通过剂量的调整来达到。
例如,根据不同病人自身内源性褪黑素水平可选择不同剂量制剂,具体而言,当病人褪黑素体内水平分别为老年人平均水平的0、25%、50%、100%和150%时,经计算相应选择服用剂量分别为228、207、143、115、57μg。病人在18:00服用本发明制备的褪黑素仿生给药***,服药后褪黑素以先慢后快的双相释放方式进入肠道并被吸收,血药浓度开始缓慢上升,在2:00-3:00am左右达到峰值,然后开始下降,6:00am左右恢复至较低水平。
释药制剂的剂型设计
本发明提供了符合年轻态褪黑素生理药物动力学时程特征的先慢后快双相零级释放的褪黑素制剂及其制备方法,所采用的制剂包括双层渗透泵片和凝胶骨架片:
渗透泵片制剂
渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成的,以渗透压作为释药能源的控释片。其基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯,外包一层半透性物质膜,并在膜上产生一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解,药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯,由于半透膜内容积的限制,药物的近饱和浓度溶液又不断的通过药物释放孔移向片外,这样就使药物以恒定的速率释放到片外,因此称为渗透泵。
渗透泵片的药物以零级速度释放,且相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小,因此个体差异小,体内外释药行为相关性良好,体内外相关系数达0.9以上(Kaushik Thanki,Sushant Kulthe,Yogesh Mandge,etal.Formulation Development and IVIVC of Controlled Porosity Osmotic PumpTablets of Carvedilol Phosphate[J]Journal of Pharmacy Research 2011,4(12),4736-4740)。根据此理论,渗透泵片在体外可采用水溶液替代胃液或肠液等作为溶出溶剂,通过体外的释放特征可以有效预测其体内药物动力学特征。
本发明通过设计具有双相典型零级释放特征的渗透泵制剂达到仿生释放褪黑素的目的。
可用于本发明的渗透泵片制剂为内外双层结构制剂,且所述内外双层结构中的外层释放对应于第一释放阶段,外层释放对应于第二释放阶段。
通常,本发明渗透泵片制剂,基于渗透泵片制剂的片芯总重量,所述片芯包含0.1-2wt%,优选0.1-1.5wt%,最优选0.1-1wt%的褪黑素;5-25wt%,优选5-20wt%,最优选5-15wt%的起控释作用的控释剂;70-90wt%,优选75-90wt%,最优选80-90wt%的渗透压促进剂和0.1-5wt%,优选0.1-3wt%,最优选0.1-1wt%药学上可接受的载体。
可用于本发明渗透泵片制剂的内外层片芯总质量比为4:1-1:4,较佳地为3:1-1:2,更佳地为2:1-1:2。而内外层片芯中所含有的活性成分按片芯的重量计为0.035-1.8wt%;所述的外层片芯中活性成分的含量按片芯的重量计为0.005-0.6wt%,且所述的内、外层片芯中活性成分的重量比为10:0-7:3。
可用于本发明渗透泵片制剂的双层片芯中,内层包括褪黑素和渗透压促进剂;外层包括褪黑素、控释剂和渗透压促进剂。
所述渗透压促进剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾中或其组合,优选乳糖和/或甘露醇,最优选为乳糖。
所述控释剂包括聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸、十八醇、卡波姆中的一种或多种,优选聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、或其组合。
所述渗透压促进剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾或其组合,优选乳糖和/或甘露醇,最优选为乳糖。
其他药学上可接受的载体还包括粘合剂、润滑剂、遮光剂、填充剂和着色剂中的一种或多种。
其中,所述的粘合剂包括淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶和聚乙二醇中的一种或多种,优选聚维酮;所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的一种或多种,优选包括硬脂酸镁、滑石粉、或其组合;所述的遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅、或其组合,优选二氧化钛;所述的填充剂包括微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、碳酸钙、或其组合,优选微晶纤维素;所述的着色剂包括红氧化铁或黄氧化铁。
片芯外表具有半透性包衣膜,半透性包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂组成。所述半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种,优选醋酸纤维素;所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮和羟丙纤维素中的一种或多种,优选聚乙二醇。所述的半透性包衣膜进一步地包括药学上可接受的增塑剂,所述增塑剂选自邻苯二甲酸酯类和柠檬酸三乙酯,优选邻苯二甲酸二乙酯。
所述半透性薄膜包衣的增重为片芯重量的3%-10%,优选为3%-8%;成膜材料与致孔剂的比例为8:1-3:1,优选6:1-3:1。
在确定本发明渗透泵片制剂内外层结构中活性成分的不同重量比后,可通过本领域常规技术手段制备本发明渗透泵片制剂。一种优选的制备方法如下:
(a)按处方量称取已过筛的褪黑素、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内层颗粒,备用;
(b)按处方量称取已过筛的褪黑素、控释剂、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得外层颗粒,备用;
(c)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层片片芯;
(d)包半透膜衣,至片芯增重达设计量;
(e)打孔,采用激光或机械打孔方式在包衣片的含药层一侧或多侧打直径为0.2mm-1.2mm小孔。
凝胶骨架制剂
凝胶骨架片是缓控释制剂骨架片的一种,即选用适宜的胶体骨架材料压片,片子遇水后形成一定粘度的凝胶,药物通过扩散或(和)凝胶骨架溶蚀方式释药,其特点是骨架最后可以完全溶解,药物全部释放,故生物利用度高。但一般的凝胶骨架片的释药过程均呈Higuchi释放,其前期释放具有突释的特征,呈“先快后慢”的典型趋势。而本发明发现的外源性褪黑素的理想释放曲线具有“先慢后快”的双相零级释放特征,一般的凝胶骨架片无法达到这一释放特征,因此在制剂制备方面具有一定的困难。本发明将凝胶骨架片与复合包裹压片的双层片技术相结合,解决一般凝胶骨架片“突释”问题,可以实现“先慢后快”的双相零级释放动力学过程。
可用于本发明的凝胶骨架制剂为内外双层结构制剂,且所述内外双层结构中的外层释放对应于第一释放阶段,外层释放对应于第二释放阶段。
通常,本发明凝胶骨架制剂,基于凝胶骨架制剂的总重量,所述片芯包含0.05-2wt%,优选0.05-1.5wt%,最优选0.05-1wt%的褪黑素;30-70wt%,优选30-60wt%,最优选30-50wt%的起控释作用的控释剂;30-70wt%,优选40-70wt%,最优选50-70wt%的填充剂和0.1-5wt%,优选0.1-3wt%,最优选0.1-1wt%药学上可接受的载体。
可用于本发明凝胶骨架制剂的内外层片芯总质量比为4:1-1:4,较佳地为3:1-1:4,更佳地2:1-1:4,最佳地1:1-1:4。而内外层片芯中所含有的活性成分按片芯的重量计为0.035-1.8wt%;所述的外层片芯中活性成分的含量按片芯的重量计为0.005-0.6wt%,且所述的内、外层片芯中活性成分的重量比为10:0-7:3。
可用于本发明的凝胶骨架制剂的双层片芯中,内层包括褪黑素、控释剂和填充剂;外层包括褪黑素、控释剂和填充剂。
所述填充剂包括乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、微晶纤维素、淀粉、糊精、碳酸钙、或其组合,优选乳糖和/或微晶纤维素。
所述控释剂包括聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸、十八醇、卡波姆、或其组合,优选聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素。
其他药学上可接受的载体还包括粘合剂、润滑剂、遮光剂、填充剂和着色剂中的一种或多种,其中所述的粘合剂包括淀粉浆、聚维酮、共聚维酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚乙二醇、或其组合,优选聚维酮;所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、或其组合,优选包括硬脂酸镁和/或滑石粉;所述的遮光剂包括二氧化钛、滑石粉、二氧化硅或其组合,优选二氧化钛;所述的着色剂包括红氧化铁或黄氧化铁。
所述褪黑素凝胶骨架片的制备方法包括:
1)按内、外层处方量分别称取已过筛的褪黑素、控释剂、填充剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,分别制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内、外层颗粒,备用;
2)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层凝胶骨架片。
释药制剂的释药特征及应用
本发明所述的褪黑素仿生释药制剂,具有双相零级释放行为,双相释放趋势转折点在4-6h之间,优选趋势转折点在4h。
一种优选的释放速率与趋势转折点发生时间的关系如下:
转折点在4-4.5h时,第一阶段(0-4h)的释放速率为4.37-5.93%/h,优选为4.92%/h;在第二阶段(4-12h)的释放速率为6.30-20.89%/h,优选为11.09%/h。
转折点在4.5-5.5h时,第一阶段(0-5h)的释放速率为4.37-7.21%/h,优选为5.19%/h;在第二阶段(5-12h)的释放速率为6.30-20.89%/h,优选为11.48%/h。
转折点在5.5-6h时,第一阶段(0-6h)的释放速率为4.37-8.25%/h,优选为5.54%/h;在第二阶段(6-12h)的释放速率为6.30-20.89%/h,优选为11.64%/h。
本发明所述的褪黑素仿生释药制剂,褪黑素的释放通常具有以下特征:2h不高于10%,4h为14-30%,6h为35%-45%,8h为60-70%,12h为不低于90%。
本发明的褪黑素仿生释药制剂在介质中的释放特征符合与年轻人群内源性褪黑素的体内释放特征一致,且根据不同病人自身内源性褪黑素水平(如老年人平均水平的0、25%、50%、100%和150%等)可选择不同剂量制剂,使其释药接近年轻人群内源性褪黑素分泌产生的生理水平曲线特征,当病人服药后,血药浓度逐渐上升,在凌晨0:00-3:00左右(更佳地为凌晨2:00作用)达到峰值,并在早上6:00-7:00点降至低水平,可在治疗上带来更好的治疗效果并减少副作用。
当病人服用本发明释药制剂的时间为18:00-20:00时,即可获得服药后体内血药浓度-时间曲线与内源性褪黑素相似,体内血药浓度时间曲线具有与内源性褪黑素相似的单峰特征。
本发明的有益效果:
本发明释药制剂能使缺少褪黑素分泌的老年人群实现年轻态褪黑素血药浓度曲线特征,即能够在服药后4-6小时出现制剂双相释放的趋势转折点。更重要的是,本发明释药制剂的仅需采用现有技术中1/10的活性成分用量(即0.1-0.3mg,更佳地为0.115-0.2mg),即能够使药物释放曲线与人体内源性褪黑素释放曲线拟合度良好,且血药浓度的随时间的变化与年轻正常人群相似,并能够使褪黑素在凌晨0:00-3:00达到血药浓度的最高峰,从而获得仿生释药的目的,并很好地避免了过量用药的宿醉作用。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,例如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1:褪黑素渗透泵仿生释药片
片芯处方:按1000片计
外层:
内层:
包衣液:
制备方法:将褪黑素和其余辅料均过100目筛,先按处方量将褪黑素、乳糖和硬脂酸镁混合均匀,作为内层片芯材料,用直径为5mm的浅凹形冲头将其直接压制成片。再按处方量将PEO N80、乳糖和硬脂酸镁,混合均匀,作为外层片芯材料。将二分之一外层材料置冲模底部,然后将内层片芯置冲模中央后,在冲模上部及四周产生一定空隙,剩余二分之一外层材料填充冲模侧面空隙及覆盖上部空间,用直径为6mm的浅凹形冲头压制成片。将片子置于包衣锅中,吹入热空气,待片芯温度为40℃左右时,进行包衣,包衣增重达5%后,继续吹入热空气15min。将包衣片置于通风干燥箱内40℃干燥4h,于包衣片一面进行激光打孔,孔径为0.6mm。
体外释放度测定:
采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第三法小杯桨法)的装置,以蒸馏水100mL为溶出介质,转速为100rpm,温度为37±0.5℃。依法操作,分别在0.5、1、2、4、6、8、10、12h各取溶液1mL,用0.22μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,取续滤液备用,并即时在操作容器中补充同体积同温度下的空白介质溶液。样品采用高效液相-质谱联用法测定。色谱与质谱条件:色谱柱为Diamonsil C18(150×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液(60:40),柱温40℃,流速0.6mL·min-1,进样量1μL。离子源:ESI源;检测方式:正离子检测;扫描方式:多重反应离子检测(MRM)方式;褪黑素m/z 233→m/z 174;碎裂电压:95V;碰撞能:12V;毛细管电压3500V;干燥气(N2)流速5L·min-1,温度300℃;鞘气(N2)流速11L·min-1,温度400℃;雾化器压力45psi。根据结果计算平均累积释放百分率。
由于褪黑素在动物体内的吸收、消除过程与人体内的吸收、消除过程不同,因此无法利用实验动物来检测褪黑素仿生制剂体内药代动力学行为是否符合人体仿生的要求。本专利根据释放结果反推人体内血药浓度,比较实验所得血药浓度曲线和理想血药浓度曲线的相似性。由剂量分割法公式(3)、(4)、(6),分别求出CE,i、CS,i、CR、C1。以开始服药时间为0时,释放速率k0=0,CE,i、CS,i、CR均为0;实验所得服药1小时后,k1=2.13μg/h,由公式(3)、(4)、(6),分别得CE,i=0、CS,i=0、CR=C1=2.38pg/mL,依次计算得C2、C3、…、C18。老年人由于松果体的退化,仍分泌少量的褪黑素。本专利按照老年人褪黑素的分泌量为年轻人分泌量的50%计算,则实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)血药浓度与老年人分泌量之和分别为0、3.06、17.60、26.65、28.22、48.76、82.47、99.18、103.20、98.87、86.45、81.01、58.32、14.23、1.24、0.06pg/mL。年轻人0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻人各时间点的血药浓度基本一致,相关系数R=0.937。实验所得0-12h(18:00pm-6:00am)各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)的平均释放速率分别为0、2.13、5.94、4.05、2.17、7.38、12.60、10.97、9.35、7.83、6.30、4.35、2.40μg/h。由结果可知,前期(0-4h)的释放速率较小,后期(4-12h)的释放速率较大,呈先慢后快的双相释放特征。
所得渗透泵仿生释药片的体外释放度曲线见图3A,血药浓度曲线见图3B。
实施例2:褪黑素渗透泵仿生释药片
片芯处方:按1000片计
外层:
内层:
包衣液:
制备方法:将褪黑素和其余辅料均过100目筛,先按处方量将褪黑素、乳糖和硬脂酸镁混合均匀,作为内层片芯材料,用直径为5mm的浅凹形冲头将其直接压制成片。再按处方量将褪黑素、HPMC K4M、乳糖和硬脂酸镁,混合均匀,作为外层片芯材料。将二分之一外层材料置冲模底部,然后将内层片芯置冲模中央后,在冲模上部及四周产生一定空隙,剩余二分之一外层材料填充冲模侧面空隙及覆盖上部空间,用直径为6mm的浅凹形冲头压制成片。将片子置于包衣锅中,吹入热空气,待片芯温度为40℃左右时,进行包衣,包衣增重达5%后,继续吹入热空气15min。将包衣片置于通风干燥箱内40℃干燥4h,于包衣片一面进行激光打孔,孔径为0.6mm。
体外释放度测定如实施例一,由平均释放速度反推血药浓度步骤如实施例一。以开始服药时间为0时,释放速度k0=0,CE,i、CS,i、CR均为0;k1=0μg/h,由公式(3)、(4)、(6),分别得CE,i=0、CS,i=0、CR=C1=2.22pg/mL,依次计算得C2、C3、…、C18。老年人由于松果体的退化,仍分泌少量的褪黑素。本专利按照老年人褪黑素的分泌量为年轻人分泌量的50%计算,则实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度与老年人分泌量之和分别为0、0.68、11.92、26.20、39.74、61.75、89.16、105.26、113.18、110.54、108.58、100.53、89.85、21.60、2.19、0.16pg/mL。年轻人0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻人各时间点的血药浓度基本一致,相关系数R=0.934。实验所得0-12h(18:00pm-6:00am)各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)的平均释放速率分别为0、0、4.45、5.17、5.90、9.23、12.56、12.08、11.59、9.91、8.21、8.67、9.13μg/h。由结果可知,前期(0-4h)的释放速率较小,后期(4-12h)的释放速率较大,呈先慢后快的双相释放特征。
所得渗透泵仿生释药片的体外释放度曲线见图4A,血药浓度曲线见图4B。
实施例3:褪黑素凝胶骨架仿生释药片
片芯处方:按1000片计
外层:
内层:
制备方法:将褪黑素和其余辅料均过100目筛,先按处方量将褪黑素、微晶纤维素和PEO WSR303混合,用适量PVP K30乙醇溶液制粒,加入硬脂酸镁混合均匀,作为内层片颗粒。再按处方量将褪黑素、PEO WSR303和乳糖混合均匀,用适量PVP K30乙醇溶液制粒,加入硬脂酸镁混合均匀,作为外层片颗粒。先用直径为5mm的浅凹形冲头将内层颗粒压制成片,再将部分外层材料置冲模底部,然后将内层片芯置冲模中央后,在冲模上部及四周产生一定空隙,另一部分外层材料填充冲模侧面空隙及覆盖上部空间,用直径为8mm的浅凹形冲头压制成双层片。
体外释放度测定如实施例一,由平均释放速度反推血药浓度步骤如实施例一。以开始服药时间为0时,释放速度k0=0,CE,i、CS,i、CR均为0;k1=1.59μg/h,由公式(3)、(4)、(6),分别得CE,i=0、CS,i=0、CR=C1=2.22pg/mL,依次计算得C2、C3、…、C18。老年人由于松果体的退化,仍分泌少量的褪黑素。本专利按照老年人褪黑素的分泌量为年轻人分泌量的50%计算,则实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)血药浓度与老年人分泌量之和分别为0、2.47、7.53、17.41、31.73、54.06、80.81、101.41、117.23、122.62、128.52、114.64、89.52、20.62、2.05、0.14pg/mL。年轻人0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻人各时间点的血药浓度基本一致,相关系数R=0.952。实验所得0-12h(18:00pm-6:00am)各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)的平均释放速率分别为0、1.59、1.67、3.30、4.92、8.02、11.12、12.25、13.39、12.90、12.40、9.64、6.89μg/h。由结果可知,前期(0-4h)的释放速率较小,后期(4-12h)的释放速率较大,呈先慢后快的双相释放特征。
所得仿生凝胶骨架缓释片的体外释放度曲线见图5A,血药浓度曲线见图5B。
实施例4:褪黑素凝胶骨架仿生释药片
片芯处方:按1000片计
外层:
内层:
制备方法如实施例三。
体外释放度测定如实施例一;由平均释放速度反推血药浓度步骤如实施例一。以开始服药时间为0时,释放速度k0=0,CE,i、CS,i、CR均为0;k1=2.39μg/h,由公式(3)、(4)、(6),分别得CE,i=0、CS,i=0、CR=C1=2.22pg/mL,依次计算得C2、C3、…、C18。老年人由于松果体的退化,仍分泌少量的褪黑素。本专利按照老年人褪黑素的分泌量为年轻人分泌量的50%计算,则实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度与老年人分泌量之和分别为0、3.36、9.68、20.84、36.44、56.01、77.32、94.13、107.54、111.53、115.52、103.79、83.29、19.61、1.93、1.34pg/mL。年轻人0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻人各时间点的血药浓度基本一致,相关系数R=0.953。实验所得0-12h(18:00pm-6:00am)各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)的平均释放速率分别为0、2.39、2.25、4.05、5.85、7.80、9.75、10.67、11.58、10.85、10.12、8.36、6.59μg/h。由结果可知,前期(0-4h)的释放速率较小,后期(4-12h)的释放速率较大,呈先慢后快的双相释放特征。
所得仿生缓释凝胶骨架片的体外释放度曲线见图6A,血药浓度曲线见图6B。
实施例5:内源性褪黑素水平低下老年男性服用褪黑素渗透泵仿生片的血药浓度与年轻态褪黑素体内动力学曲线的相似性
若本专利按照老年男性褪黑素的分泌量为年轻男性分泌量的50%计算(即老年男性本身分泌褪黑素),仅需服用褪黑素渗透泵仿生片1片,即可达到年轻男性体内褪黑素的分泌水平。实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、3.06、17.55、26.61、28.21、48.75、78.33、93.66、96.99、98.87、101.28、69.98、45.22、8.71、1.24、0pg/mL。年轻男性0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、3.43、8.28、15.86、31.73、45.52、53.11、63.45、81.38、98.63、66.21、52.42、40.00、17.25、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻男性各时间点的血药浓度相近似,两者之间的相关系数R=0.961。
所得服用褪黑素渗透泵仿生片1片后的男性老年人群血药浓度曲线与理想年轻态褪黑素血药浓度曲线见图7。
实施例6:内源性褪黑素水平低下老年女性服用褪黑素凝胶骨架仿生片后整体血药浓度与年轻态褪黑素体内动力学曲线的相似性
根据不同病人自身内源性褪黑素水平可选择不同剂量制剂。本专利按照老年女性褪黑素的分泌量为年轻女性分泌量的0%计算(即老年女性本身不分泌褪黑素),仅需服用褪黑素凝胶骨架仿生释药片1片,即可达到年轻女性体内褪黑素的分泌水平。实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、3.57、10.93、25.18、44.16、73.64、109.21、135.23、154.47、156.88、158.26、140.76、112.76、21.94、2.73、0.29pg/mL。年轻女性0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得仿生制剂的各时间点血药浓度与年轻女性各时间点的血药浓度相近似,两者之间的相关系数R=0.951。
所得服用褪黑素凝胶骨架仿生释药片1片后的女性老年人群血药浓度曲线与理想年轻态褪黑素血药浓度曲线见图8。
实施例7
根据本发明方法,按现有技术提示的内外层比例进行制剂的制备双层渗透泵片制 剂,其出方及其结果如下所示:
片芯处方:按1000片计
外层:
内层:
包衣液:
制备方法如实施例二。
体外释放度测定如实施例二;由平均释放速度反推血药浓度步骤如实施例一。以开始服药时间为0时,释放速度k0=0,CE,i、CS,i、CR均为0;k1=0μg/h,由公式(3)、(4)、(6),分别得CE,i=0、CS,i=0、CR=C1=0pg/mL,依次计算得C2、C3、…、C18。老年人由于松果体的退化,仍分泌少量的褪黑素。本专利按照老年人褪黑素的分泌量为年轻人分泌量的50%计算,则实验所得0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度与老年人分泌量之和分别为0、0.68、278.92、568.84、752.15、976.42、1239.09、1429.73、1569.40、1432.87、1279.76、1118.38、976.99、200.05、24.62、2.59pg/mL。年轻人0-18h各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18h)的血药浓度分别为0、6.66、16.20、25.83、30.83、38.33、45.83、56.66、82.08、109.16、89.16、63.33、49.16、19.16、0.41、0pg/mL。实验所得0-12h(18:00pm-6:00am)各时间点(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h)的平均释放速率分别为0、0、124.85、132.11、139.37、183.30、227.22、242.72、258.21、212.41、166.59、149.71、132.28μg/h。由结果可知,该渗透泵制剂所得的各时间点的血药浓度明显比年轻人群内源性褪黑素的分泌量大得多(图9)。
实施例8
本实施例中,根据实施例1和4的方法,通过调整片芯内层和片芯外层中活性成分褪黑素的质量比(褪黑素总质量在100-300mg/1000片之间),制备了不同批次的渗透泵片制剂以及凝胶骨架片制剂,并测定这几个批次制剂的累积释放度曲线是否符合理想释放曲线,具体褪黑素的比例(按每1000片计)和结果如表1所示:
表1
由表1中10个批次的制剂可以发现,本发明释药制剂内外层片芯中的褪黑素比例在一定范围内时,可以获得符合理想释药曲线的结果,而在其范围之外时,则无法达到该效果。
实施例9释药制剂的应用测试
招募具有睡眠障碍且无其他影响睡眠器质性或精神性疾病的50-70岁志愿者,共40名,将其随机分为测试组(20名)和安慰剂组(20名),采用双盲法,嘱其于18:00-20:00之间服用本发明释药制剂,并分别采集其对于服药前和服药后睡眠质量进行评价,具体评价表指标包括入睡困难程度、易醒、醒后不易再次入睡、早醒以及白天的困倦程度,要求患者将上述各指标按严重程度0-10分进行打分。
研究结果发现,服用本发明制剂的志愿者的睡眠障碍症状能够有显著的改善,睡眠改善率超过80%(P<0.1)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种褪黑素仿生释药制剂,其特征在于,所述的释药制剂含有作为活性成分的褪黑素和药学上可接受的载体,
并且所述的释药制剂以双相释放方式释放所述活性成分,其中所述双相释放包括零级释放速度为v1的第一释放阶段和零级释放速度为v2的第二释放阶段,且所述双相释放的趋势转折点为服药后第4-6小时,并且服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%;
所述的制剂为渗透泵片制剂,所述的制剂的片芯为内外双层结构片芯;所述的内层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.035-1.8wt%;所述的外层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.005-0.6wt%,且所述的内、外层片芯中活性成分的重量比内层:外层为10:0-7:3;基于渗透泵片制剂的片芯总重量,所述片芯包含0.1-2wt%褪黑素,5-25wt%起控释作用的控释剂,70-90wt%渗透压促进剂和0.1-5wt%药学上可接受的其它载体;所述渗透泵片制剂的内外层片芯总质量比为4:1-1:4;所述的渗透泵片制剂的片芯外表具有半透性包衣膜,且所述的半透性包衣膜具有药物释放孔,所述药物释放孔的直径为0.2mm-1.2mm;或
所述的制剂为凝胶骨架片制剂,所述的制剂的片芯为内外双层结构片芯,所述的内层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.035-1.8wt%;所述的外层片芯中活性成分的含量按片芯重量计为0.005-0.6wt%,且所述的内、外层片芯中活性成分的重量比内层:外层为10:0-7:3;基于凝胶骨架片片芯总重量,所述片芯包含0.05-2wt%褪黑素,30-70wt%起控释作用的控释剂,30-70wt%填充剂和0.1-5wt%药学上可接受的其它载体;所述凝胶骨架片制剂的内外层片芯总质量比为4:1-1:4;
所述的控释剂选自下组:聚氧乙烯、羟丙甲纤维素,或其组合;
所述填充剂选自下组:乳糖、微晶纤维素,或其组合。
2.如权利要求1所述的释药制剂,其特征在于,所述的释药制剂中褪黑素的含量为0.05-0.5mg/片。
3.如权利要求1所述的释药制剂,其特征在于,所述的释药制剂服用后,在人体内的活性成分的血药浓度曲线呈单峰,且所述的单峰的峰值位于服药后5-10小时。
4.如权利要求1所述的释药制剂,其特征在于,服药后2小时的活性成分累积释放度≤15%。
5.如权利要求1所述的释药制剂,其特征在于,服药后2小时的活性成分累积释放度≤10%。
6.如权利要求3所述的释药制剂,其特征在于,所述的单峰的峰值位于服药后6-9小时。
7.如权利要求3所述的释药制剂,其特征在于,所述的单峰的峰值位于服药后6-8小时。
8.如权利要求1所述的释药制剂,其特征在于,所述渗透压促进剂选自下组:乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硫酸钾、或其组合。
9.一种制备如权利要求1所述的褪黑素仿生释药制剂的方法,其特征在于,
其中,所述的渗透泵片制剂制备步骤包括:
(a)按处方量称取已过筛的褪黑素、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内层颗粒,备用;
(b)按处方量称取已过筛的褪黑素、控释剂、渗透压促进剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得外层颗粒,备用;
(c)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层片片芯;
(d)包半透膜衣,至片芯增重达设计量;
(e)打孔,采用激光或机械打孔方式在包衣片的含药层一侧或多侧打直径为0.2mm-1.2mm小孔;
其中,所述凝胶骨架片的制备步骤包括:
(i)按内、外层处方量分别称取已过筛的褪黑素、控释剂、填充剂和除润滑剂之外的药学上可接受的辅料混合均匀,分别制粒,再加入适量的润滑剂,混匀,即得内、外层颗粒,备用;
(ii)将内、外层颗粒经两次压片后制得双层凝胶骨架片。
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