CN101754753A - 褪黑素的持久释放配方 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及低剂量褪黑素配方及其使用，从而提供褪黑素持久释放方法(“SR”)，以迅速提高血浆中的褪黑素水平，并保持较高的水平(即模仿年轻人的内源性水平)约5至6小时，然后下降，以达到在清晨前的低水平(快速冲洗)，从而避免“宿醉作用”。此发明的SR制剂可被用于治疗睡眠有关的各种疾病，包括但不局限于延迟性失眠和维持失眠形式。
Description
授予信息
不适用
优先权
此申请以2007年5月24日递交的申请号为60/940,009的美国临时申请和2007年5月25日提交的申请号位60/940,240的美国临时申请位优先权，两者的内容皆作为参考被纳入此申请中。
1.引言
本发明提供了治疗睡眠障碍的褪黑素的持久释放配方及其使用。
2.发明背景
2.1褪黑素
松果体的丙酮提取物在蝌蚪热烫皮肤上的作用在1917年被首次展示。1958年，Lerner和他的同事汇报了从牛肉松果体中以N-乙酰-5-甲氧或“褪黑素”的方式提取出活性主体(Lerner et al.，1958)。Wurtman，Axelrod和他们的同事发现，褪黑素是在哺乳动物松果腺中通过形成血清素，从色氨酸合成而来的，并紧接着由N-乙酰转移酶催化的氨乙醯化作用和由羟基吲哚氧甲基转移酶催化的甲基化作用。
其后人们很快发现，哺乳动物的褪黑素水平在夜间高但白天低，因而证明褪黑素和睡眠周期有联系。这个水平主要是受日间松果体褪黑素制造的视交叉核介导的抑制作用和夜间褪黑素制造的促进作用所管理(Kalsbeek et al.，2000)。褪黑素通过羟基化作用被P450氧化酶***灭活成6-羟基褪黑素羟基，约85％以硫酸盐结合物6-sulfatoxymelatonin的方式被尿液和粪便排出体外(Arendt，1995)。褪黑素的半衰期再药丸配方中是短暂的，只能提供1至2小时的生理水平(Waldhauser et al.，1984；Aldhous et al.，1985)。水平具有剂量依赖性并且一般远高于生理水平。即使半衰期短，高剂量仍可保持高于生理的剂量超过两个小时。
2.2失眠症
虽然美国的长期失眠患病率的估计往往是完全基于主观的统计-全国卫生研究所在睡眠及清醒神经生物学方面保守估计10％的成年人患有失眠。全国睡眠基金会的“Sleep in America Poll”的报告发现相当高频率的成年人指出以周至少有几晚失眠(58％)，其中10％有使用处方的药物，14％使用其它对抗失眠的睡眠辅助方法。
使用处方药改善症状会导致对药物的依赖性，甚至死亡(Kripke，1998)。褪黑素的使用可作为替代物，其在美国食物及药物管理局的分类为饮食补充剂，从而虽然在美国国外仍然有所限制，但在美国国内消费者能获得简单、廉价且普遍的褪黑素。立即和持久释放的配方(分别缩写为”IR”和“SR”)都在商业上可得到，尽管仍然缺乏质量控制，但3毫克是较典型的剂量，并且普遍存在剂量变化和污染物(Naylor，1999)，基本药物代谢动力学特性也没有备一致地建立。
褪黑素的标准配方，以3毫克剂量的方式销售，其特点是由于较短的褪黑素分子半衰期从而导致快速的***性的释放和新陈代谢。因此，这个配方可在摄入后提供高于生理水平的褪黑素1至2小时，然后逐步回复到正常水平。这样的立即释放配方因此无法模仿的时间过程和内源性褪黑素的幅度，因其分泌是与生物夜间的时间同步。现有商业上可得到的持久释出配方的有限数据表明，外源性褪黑素可以在睡醒后保留长达8个小时之久，因此会引起在日间催眠作用的问题(或“宿醉作用”)。再者，在生物可利用度可被延长至早上时，褪黑素可能导致在生物钟的阶段性延误，最终可能导致或加剧在睡眠时间的失眠。
在过去十年里以后几项使用外源性褪黑素治疗成年人失眠的研究。剂量有不同的等级(0.2至100毫克；see MacFarlane et al.，1991；Hughes et al.，1998；Montiet al.，1999；and Zhdanova et al.，2001)。虽然缺乏的副作用(Seabra et al.，2000)是令人欣慰的，但药物代谢动力学特征的报告仍然不一致。已经有许多有关褪黑素和其使用专利和专利申请，其中包括美国专利6,703,412，美国专利6,214,377，美国专利5,498,423，美国专利5,499,683，美国专利5,430,029，美国专利5,242,941和美国专利申请公开US2004/0248966A1。
3.发明概要
本发明涉及到低剂量褪黑素配方及其使用，从而提供褪黑素持久释放方法(“SR”)，以迅速提高血浆中的褪黑素水平，并保持较高的水平(即模仿年轻人的内源性水平)约5至6小时，然后下降，以达到在清晨前的低水平(快速冲洗)，从而避免“宿醉作用”。此发明的SR制剂可被用于治疗睡眠有关的各种疾病，包括但不局限于延迟性失眠和维持失眠形式。褪黑素水平上升以帮助入睡的时机，维持高水平以促进不间断的睡眠，早上洗净以避免早上嗜睡，因而促进了“良好的休息”的感觉，都为本发明的方法和配方的优点。
4.图表的简要说明
图1A-B.A.血浆褪黑素以时间为函数的变化。B.和内在的比较，褪黑素以的时间函数的摄入的水平。
图2A-B.A.在个体中褪黑素的“快速洗净”。B.在个体中褪黑素的“慢洗净”。
图3A-B.A.在晚上9时使用0.2毫克，2.0毫克或无效对照剂后得个体尿液中6-sulfatoxymelatonin的平均水平。B.调整后的从内源性成分(与0.2或2.0毫克剂量连接)中减去内源性成分(无效对照剂水平)的6-sulfatoxymelatonin水平。
5.发明详述
为了清楚起见，且不通过限制方式，发明的详细描述分为以下部分：
(i)配方；及
(ii)治疗方法。
5.1配方
褪黑素可以从商业来源购买，可被合成(见例如，美国重新发出的专利RE35631)，或可从天然资源中提纯。尤其是发明的非限制体现，褪黑素是被微粉化的，例如，80％或90％的粒子的直径少于20微米，甚至最好小于10微米。
本发明在配方中使用的褪黑素分量可能在约0.05至2毫克(“约”意思为可与所提及数值有最多20％的差异)、或约0.05至1.5毫克之间、或约0.05至1毫克之间，推荐在约0.05至0.5毫克之间、或约0.05至0.25毫克之间、或约0.05至0.15毫克之间、或约0.1毫克、或约0.15毫克、或约0.2毫克。此发明的SR配方为压缩药片，推荐由一个或多个复合结合物所组成。尤其是非限制的体现，复合结合物的分量可为药片的总重量的约20％至80％之间，或约30％至70％之间。尤其是非限制的体现，复合结合物的分量可为药片的总重量的约40％至60％之间。值得注意的是，中年健康的个体在进服2毫克剂量后，在第二天的早上前剂量并没有被“洗净”，但某些个体会由于身体质量指数、***首过反应、肝脏新陈代谢速率、其他药物的治疗、服用的药片的时间，或年龄(儿童相对于成年人有较高的内源性水平，可能需要更高的剂量)的差异而要求这样的剂量。在本发明的非限制体现中，结合物可为是如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素的***纤维素(如Methocel K100M USP(Dow Chemical Co.，Midland，MI))、羟丙基纤维素、微晶纤维素(如，硅化微晶纤维素，如被硅化微晶纤维素和胶体二氧化硅ProSolv(by Penwest Pharmaceuticals，Patterson，NY)、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡啶酮)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯吡啶酮乳糖混合物、甘露醇、山梨醇、蔗糖、其他可压缩糖或其他在该技术领域的结合物，其中最好为能配方成持久释放的结合物。在本发明的推荐的非限制体现中，根据本发明所制造的SR药片含有如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素或微晶纤维素或***纤维素和微晶纤维素的混合物。
本发明的SR配方可有选择地含有进一步的成分，例如一种或多种的油，一种或多种蜡，和/或二氧化硅。
尤其是非限制的体现，根据本发明制造的SR药片含有：由以上定立的褪黑素剂量(占药片总重量少于10％，最好少于5％)；含有大概在药片总重量40％至60％之间的结合物组成，以及最好大概药片总重量50％的甲基纤维素和微晶纤维素(甲基纤维素最好占药片总重量的约10％至20％之间)的混合物。相关的体现为，SR药片进一步含有约占重量30％至50％之间的二氧化硅，约占重量2％至12％之间的油，和/或约占重量2％至12％的蜡。进一步可选择地，药片可用此技术领域已知的材料裹上涂层，如有助于吞服的涂层材料。在非限制的体现中，本发明的SR配方的总重量约为50至500毫克之间，最好为100至350毫克之间。
在一个特定的非限制体现中，本发明提供的SR药片含有以上定立的褪黑素质量，10.0毫克红花油、USP(Spectrum Chemical，Gardenia，CA)，10.0毫克巴西棕榈蜡(Strahl & Pitsch，W.Babylon，NY)，100毫克Micosolle(Biomicotec，Torrance，CA)，37.8毫克Methocel K100M，USP(Dow Chemical Co.，Midland，MI)，以及88.2毫克ProSolv(Penwest Pharmaceuticals，Patterson，NY)，压缩成重约250毫克的片。
5.2治疗方法
根据本发明可治疗的情形包括但不局限于，失眠(包括延迟睡眠性失眠发病和维持睡眠性失眠、以及由DSM-IV定义初级失眠：“一种维持至少一个月的明显的进入睡眠或维持睡眠的障碍，或无回复性睡眠”)、受扰(光)睡眠、早起、唤醒障碍、昼夜节律紊乱、抑郁性睡眠失调、高血压、轮班工作/与日间睡眠有关的失调；时差、与睡眠失调有关的老年痴呆症、与睡眠失调有关的帕金森逊症、与睡眠失调有关的精神***症、与脑发展失调有关的睡眠干扰、与焦虑有关的睡眠失调、与新陈代谢失调有关的睡眠失调、由药物引起的睡眠失调、与成人多动症和自闭症有关的睡眠失调、以及由松果腺的无序或消融引起的内源褪黑素缺少火缺乏。此外，本发明的方法可被用于和晨光治疗法结合治疗上述任何疾病。
治疗意思指减轻以上列出的任何疾病的症状和迹象，包括主观的改善和提高生活质量。例如，并非以此限制，减轻与睡眠失调相关的症状和迹象可使用PittsburghSleep Quality Index(Buysse et al.，1989)或St.Mary’s Hospital SleepQuestionnaire(Leigh et al.，1988)。在一个特定的非限制体现中，治疗可能包括在每晚平均睡眠时间的增加，例如至少增加1小时、至少增加2小时、至少增加3小时、至少增加4小时、或至少增加5小时。另外或亦可能为，治疗可能包括延迟睡眠发作的减少至少30分钟、或至少1小时、或至少2小时和/或造成延迟睡眠发作少于30分钟、少于1小时或少于2小时。
因此，本发明提供了治疗上面列出的疾病如与睡眠有关的失调的方法，包括需要接受次治疗的个体对以上定立褪黑素SR配方药片的服用。该方法在施行上可为根据需要原则或一个疗程中的一天可以一次或多次施行的一部分。此疗程，在不限制本发明体现的前提下，可亦维持至5天、1周、1个月、2个月、6个月、1年或至少5天、至少1周、至少2周至少1个月、至少6个月。可在不限制发明的体现，持续了5天，最长不超过一周，最多一个月，到2个月，最多6个月，最多一年，或至少5天，至少一个星期，至少有两个星期，至少一个月，至少6个月。在一个长达1周甚至更长的疗程中，每周少了1或者2个剂量也是可以理解的。
在本发明一个特定的非限制体现中，对于那些希望治疗受扰(光)睡眠但又不想在睡眠时间上作调整的病人，一份根据本发明的褪黑素的SR剂量可在睡前(或惯常睡眠时间前)2至3小时给予。个体惯常的睡眠时间指平均每一天上床睡觉的时间(±45分钟)，例如，并非以此限制，基于一周内所有日子或者仅基于工作日内。
在本发明另一个特定的非限制体现中，对于那些希望患有延迟入睡或延迟唤醒的病人，可在惯常睡眠时间5至6小时前服用一份根据本发明的褪黑素的SR剂量，简的褪黑激素剂量根据发明可能会习惯性的管理就寝前5-6小时左右，从而逐步推进昼夜睡眠和觉醒时钟信号。尽量，但并非以此限制，避免在服用褪黑素进入预先睡眠时受明亮光线照射，例如约2至6小时。这可以通过，例如，但并非以此限制，佩戴过滤的太阳眼镜(如用“蓝光阻隔”包裹)达到该目的。
然而，在本发明另一个特定的非限制体现中，未了延迟睡眠，在当天较早前睡过觉的受体，可在惯常睡眠时间时服用褪黑素。
在本发明另一个特定的非限制体现中，可在预计睡醒前10至14小时或10至12小时服用SR剂量。
本发明的SR配方为口服。
如图1AB所示的平均曲线，尤其在某些个体中并非永远合褪黑素的清除率一致。例如，图2A-B显示两个个体分别带有相对较快和相对较慢的清除率。
“慢洗净”在此处指在服用药片后残留的12至15毫克外源性褪黑素。残留水平的确定需要参考内源性褪黑激素的水平，通过测量再没有服用药片时，在相应的12至15小时的时间点测量。例如，洗净相对较慢的病人，再用0.1毫克褪黑素治疗时会比使用例如0.2毫克更好。因此，需要提供能服用低剂量的剂量配方，如带有一个或两个刻度的刻痕药片。在一个特定的非限制体现中，一个0.2毫克药片刻被刻成服用0.1毫克的药片(通过只吃一半药片)。临床上，这可根据第二天早上对醒来的观察或在中午对尿中代谢物6-sulfatoxymelatonin(aMT6S)的高水平测量来决定剂量的调整(见第8部分)。具有“慢洗净”的病人在服用0.2毫克药片后会在正午时段出现aMT6S残留，此将会被作为降低剂量的指引。aMT6S的“残留分量”需要被考虑，例如，以上得aMT6S水平为大概10微克。因此，本发明提供了一种包括在正午时段(最好在上午10时30分至中午1时30分之间，或上午11时至中午1时之间)测量尿液aMT6S水平调整褪黑素剂量的方法，其中，剂量褪黑激素水平尿aMT6S中午左右(最好是上午10时30分之间和下午1:30，或上午十一时至下午1)，其中，如果在修正在同一时段单独测量的内源性水平后该水平仍然在大概10微克以上，褪黑素的剂量至少减少约25％或至少减少约50％。
6.例子：溶解速率
3毫克SR药片按照以下方式制成：褪黑素是来自Neurim Pharmaceutical S.A.，Switzerland的赠品。为准备本发明的SR配方，褪黑素被微粒化从而领导90％的被微粒化的药物的直径小于10微米。3.0毫克被微粒化的褪黑素和10.0毫克的红花油，USP(Spectrum Chemical，Gardenia，CA)、10.0毫克巴西棕榈蜡(Strahl & Pitsch，W.Babylon，NY)、100毫克Micosolle(Biomicotec，Torrance，CA)、37.8毫克MethocelK100M，USP(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、以及88.2毫克ProSolv(PenwestPharmaceuticals，Patterson，NY)混合。这种混合物再被压缩成一个0.225”x0.535”的重249毫克的椭圆形药片。
SR药片的溶解能通过使用3型溶解仪研究----VanKel BioDis II的自定设计为12行。每行4粒药片被用作研究。用作1小时研究的培养基为0.1盐酸(pH 1.2)；用作2小时研究的为0.05M醋酸缓冲剂(pH 4.5)，以及用作3至10小时的研究为0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。溶解的温度为37℃(±0.5度)。速度为7dip/分钟。采样时间分别为1、2、3、4、5、6、7、8、9和10小时。在278nm进行吸光度测定。结果展示在本节后的表1中。
值得注意的是，在溶解过程中，该4粒一药片在各自的溶解器皿中仍然保持分离。因此，不会有没有明显的明显结块或黏附，从而不会影响在每片药片的制造。
表1中的第7列显示出，3毫克SR药片的褪黑素释出率在第1个小时内被观察到为大概30％，再其后的3小时内每小时为大概10％，然后在下一个6小时内出现下降的释出率。表1中的第10列显示出一半的褪黑素在第2至3小时之间被释出，其余的在其后的7至8小时内释出。释放速度的变化暂时似乎相当低。值得注意的是，由于每个样本由多块药片组成，这并不是对变化率的精确的测定。
由于很大比例的褪黑素在第一个小时内被释出，特此进行了一个更详尽的针对第一小时内的释出的检查，分别在5、15、30和45分钟，用13.0毫克的SR药片放在200毫升的0.1N盐酸中，其余条件和上述一致。结果展示在本节后的表2中。观察得到褪黑素载第一个小时内的释出很缓慢，在前15分钟只有6％释出，在下一个15分钟有额外的4％，在第三个15分钟内有额外的3％并在最后的一个15分钟内有额外的17％释出(基于表1)。因此，SR药片释出的褪黑素和小量的时间滞后有关联。
表1
| 时间 | 培养基 | 样本 | 吸光度 | 溶解mg | 溶解％ | 平均溶解％ | RSD％ | Cum％ | 平均Cum％ | 标准差 |
| 1小时 | 0.1N HCl | 1 | 0.4612 | 3.75 | 31 | 31 |
| 时间 | 培养基 | 样本 | 吸光度 | 溶解mg | 溶解％ | 平均溶解％ | RSD％ | Cum％ | 平均Cum％ | 标准差 |
| 2 | 0.4174 | 3.4 | 28 | 30 | 5.78 | 28 | 30 | 2 | ||
| 3 | 0.4631 | 3.77 | 31 | 31 | ||||||
| 2小时 | pH 4.5 | 1 | 0.2441 | 1.99 | 17 | 48 | ||||
| 2 | 0.2083 | 1.70 | 14 | 15 | 8.15 | 42 | 46 | 3 | ||
| 3 | 0.2199 | 1.79 | 15 | 46 | ||||||
| 3小时 | pH 6.8 | 1 | 0.1953 | 1.59 | 13 | 61 | ||||
| 2 | 0.168 | 1.37 | 11 | 11 | 45.41 | 54 | 57 | 4 | ||
| 3 | 0.1433 | 1.17 | 10 | 56 | ||||||
| 4小时 | pH 6.8 | 1 | 0.1627 | 1.32 | 11 | 72 | ||||
| 2 | 0.1385 | 1.13 | 9 | 10 | 12.12 | 63 | 67 | 5 | ||
| 3 | 0.129 | 1.05 | 9 | 65 | ||||||
| 5小时 | pH 6.8 | 1 | 0.1423 | 1.16 | 10 | 82 | ||||
| 2 | 0.1237 | 1.01 | 8 | 9 | 11.47 | 72 | 75 | 6 | ||
| 3 | 0.1137 | 0.93 | 8 | 73 | ||||||
| 6小时 | pH 6.8 | 1 | 0.1158 | 0.94 | 8 | 90 | ||||
| 2 | 0.1026 | 0.83 | 7 | 7 | 11.08 | 79 | 82 | 6 | ||
| 3 | 0.0929 | 0.76 | 6 | 79 | ||||||
| 7小时 | pH 6.8 | 1 | 0.0870 | 0.71 | 6 | 96 | ||||
| 2 | 0.0822 | 0.67 | 6 | 6 | 5.04 | 84 | 88 | 7 |
| 时间 | 培养基 | 样本 | 吸光度 | 溶解mg | 溶解％ | 平均溶解％ | RSD％ | Cum％ | 平均Cum％ | 标准差 |
| 3* | 0.0787 | 0.64 | 5 | 84 | ||||||
| 8小时 | pH 6.8 | 1* | 0.0716 | 0.58 | 5 | 100 | ||||
| 2* | 0.0577 | 0.47 | 4 | 4 | 12.93 | 88 | 92 | 7 | ||
| 3* | 0.0576 | 0.47 | 4 | 88 | ||||||
| 9小时 | pH 6.8 | 1* | 0.0534 | 0.43 | 4 | 104 | ||||
| 2* | 0.0452 | 0.37 | 3 | 3 | 9.12 | 91 | 95 | 7 | ||
| 3* | 0.0465 | 0.38 | 3 | 91 | ||||||
| 10小时 | pH 6.8 | 1* | 0.0418 | 0.34 | 3 | 107 | ||||
| 2* | 0.0363 | 0.30 | 2 | 3 | 10.61 | 94 | 98 | 8 | ||
| 3* | 0.0341 | 0.28 | 2 | 94 | ||||||
*并非在线形范围内
表2
| 时间 | 样本 | 吸光度 | 溶解mg | Cum％溶解 | 平均Cum％溶解 | 标准差 | ％RSD |
| 5 | 1* | 0.0170 | 0.14 | 2 | |||
| 2* | 0.0188 | 0.15 | 3 | 2 | 0 | 6.1 | |
| 3* | 0.0169 | 0.14 | 2 | ||||
| 15 | 1* | 0.0435 | 0.34 | 6 | |||
| 2* | 0.0532 | 0.42 | 7 | 6 | 1 | 9.93 | |
| 3* | 0.0485 | 0.38 | 6 | ||||
| 时间 | 样本 | 吸光度 | 溶解mg | Cum％溶解 | 平均Cum％溶解 | 标准差 | ％RSD |
| 30 | 1* | 0.0721 | 0.55 | 9 | |||
| 2 | 0.0880 | 0.67 | 11 | 10 | 1 | 9.91 | |
| 3 | 0.0823 | 0.63 | 10 | ||||
| 45 | 1 | 0.0962 | 0.72 | 12 | |||
| 2 | 0.1145 | 0.86 | 14 | 13 | 1 | 9.02 | |
| 3 | 0.1107 | 0.83 | 14 |
7.例子：体内试验
6位和4名年龄为49.5±3.2(平均值±标准差)的健康和正常睡眠的女性和男性参与了一下研究。
0.2毫克的SR和2.0毫克的褪黑素由以下方法制备：褪黑素是来自NeurimPharmaceutical S.A.，Switzerland的赠品。为准备本发明的SR配方，褪黑素被微粒化从而领导90％的被微粒化的药物的直径小于10微米。2.0毫克或0.2毫克的被微粒化褪黑素和10.0毫克的红花油，USP(Spectrum Chemical，Gardenia，CA)、10.0毫克巴西棕榈蜡(Strahl & Pitsch，W.Babylon，NY)、100毫克Micosolle(Biomicotec，Torrance，CA)、37.8毫克Methocel K100M，USP(Dow Chemical Co.，Midland，MI)、以及88.2毫克ProSolv(Penwest Pharmaceuticals，Patterson，NY)混合。这种混合物再被压缩成一个0.225”x0.535”的重250毫克(±5毫克)的椭圆形药片。
受试者以随机的方式服用单粒无效对照剂、0.2毫克SR褪黑素以及2.0毫克SR褪黑素。并且每个1至2周在医院进行通宵的测试，在晚上7时至第2天中午的12时抽取一些血浆的进行取样。样本用来检测褪黑素的浓度。图1A展示出内源松果体释放的褪黑素(在无效对照剂的夜晚取得)的数据，并能和从难外源成分中减去内源成分的剂量图作比较。
体外溶解的研究表明，实验方法的溶解能在6小时达到最高82％的溶解并在10小时达到98％的溶解。对于在体内无效对照剂的测试，平均内源性褪黑素的曲线从晚上7时的1.7pg/ml上升至晚上9时的19.3pg/ml(服入药片的时间)。最高水平达到54pg/ml并在晚上10时至第2天早上6时之间保持，随后紧接着为以指数级进行的洗净，直至中午12点前完成(t1/2为71分钟)。褪黑素的吸收和消除以一种复杂的方式进行，从晚上9时30份至晚上11时迅速达到最高(0.2毫克，328pg/ml；2.0毫克，3467pg/mo)浓度，然后逐渐且平衡指数式下降。在0.2毫克的情形下，在内源性洗净的曲线上的曲线从上午7点(t1/2为73分钟)开始。和2.0毫克剂量有关的曲线保持大于10pg/ml直至中午12点。
结果表明，对于中年的受体，内源性褪黑素的顶峰振幅(平均58pg/ml)比年轻的受体低(
100-300pg/ml)。两者SR褪黑素剂量都顺利地产生褪黑素浓度的上升和下降。顶峰水平(0.2毫克的SR剂量为274pg/ml，2.0毫克的SR剂量为3251pg/ml)被大约一个对数单位所分隔开，从而反映剂量。同样地，曲线下方的面积有大概一个对数单位所分隔开(0.2毫克的SR剂量为1603pg/ml.30min，2.0毫克的SR剂量为13,831pg/ml.30min)。
0.2毫克剂量的SR被发现在年轻成年人中能取得满意的接近褪黑素顶峰振幅，高达300pg/ml。褪黑素的摄取曲线与内源性曲线的形状不同，主要在摄入后2小时开始逐渐下降。内源性褪黑素倾向于保持在高水平渐近几个小时，然后才开始洗净。但是，夜间褪黑素的生产曲线的形状在不同个体之间的差别很大，因此不能被定有意义。
0.2毫克剂量SR的受试者展示出褪黑素水平(更正的内源性水平)在大约10pg/ml以上并维持约11小时，2.0毫克剂量SR的为13小时。在内源性和2.0毫克剂量SR的洗净的尾段出现在清晨时段。与其相反的是，和2.0毫克剂量SR有关联的曲线在测试的尾段荏苒保持相对高水平，并没有洗净。
最后总结：0.2毫克的SR配方被证实能在摄入后以高于10pg/ml并维持8.7±2.1小时的方法提供本质上的褪黑素生理剂量。在睡前2小时服用，洗净能被观察到从而配合内源性褪黑素。此配方可被患有低内源性褪黑素生产的患者作为补充剂使用，亦可以被那些希望在午后或晚上较早时段入睡的人使用用作管理昼夜周期。
8.例子：不同患者的洗净
图2A-B显示两个分别带有相对快(图2A)和慢(图2B)洗净的受体的清除率。
图3A-B展示出受体在服用药片后超过2小时、通宵、以及早上8至10时和早上10时至12时量多的尿液sulfatoxymelatonin(aMT6S)。平均而言，在中午12时在0.2毫克样本中没有残留的aMT6S，与2.0毫克样本的结果相反。
9.参考文献
Aldhous et al.，1985，Br.J.Clin.Pharmacol.19：517-521.
Arendt，1995，“Melatonin and the mammalian pineal gland.”Chapman & Hall，London，
Buysse et al.，1989，Psychiatry Res.28：193-213.
Dawson et al.，1998，J.Biol.Rhythms 13：532-538.
Garfinkel et al.，1995，Lancet 346：541-544.
Haimov et al.，1995，Sleep 18：598-603.
Haimov and Lavie，1995，Drugs Aging 7：75-78.
Hughes et al.，1998，Sleep 21：52-68.
James et al.，1990，Neuropsychopharmacol.3：19-23.
Kalsbeek et al.，2000，Eur.J.Neurosci.12：3146-3154.
Kripke，1998，Biol.Psychiatry 43：687-693.
Leigh et al.，1988，Sleep 11(5)：448-453.
Lerner et al.，1958，J.Am.Chem.Soc.80：2587.
MacFarlane et al.，1991，Biol.Psychiatry 30：371-376.
Monti et al.，1999.Arch.Gerontol.Geriatr.28：85-98.
Naylor et al.，1999，Adv.Exp.Med.Biol.467：769-777.
Seabra et al.，2000，J.Pineal Res.29：193-200.
Waldhauser et al.，1984，Neuroendocrinol.39：307-313.
Wurtman and Zhdanova，1995，Lancet 346：1491.
Zhdanova et al.，1999，Soc.Neurosci.Abstr.25，pt.1：26.
Zhdanova，2001，J.Clin.Endocrinol.Metab.10：4727-4730.
不同的文献在此处被引入，其引入的内容亦作为参考。
Claims (13)
1.一种在固体药片中含有约0.05至1.5毫克褪黑素的褪黑素持久释放配方，其中药片含有占药片总重量40至60％的结合物。
2.权利要求1的褪黑素持久释放配方，进一步含有占总重量30至50％的二氧化硅。
3.权利要求1或2的褪黑素持久释放配方，进一步含有占总重量2至12％的油。
4.权利要求1或2的褪黑素持久释放配方，进一步含有占总重量2至12％的蜡。
5.权利要求3的褪黑素持久释放配方，进一步含有占总重量2至12％的蜡。
6.权利要求1或2的褪黑素持久释放配方，其中在被造成药片前，褪黑素以被微粒化的形式存在。
7.权利要求3的褪黑素持久释放配方，其中在被造成药片前，褪黑素以被微粒化的形式存在。
8.权利要求4的褪黑素持久释放配方，其中在被造成药片前，褪黑素以被微粒化的形式存在。
9.权利要求5的褪黑素持久释放配方，其中在被造成药片前，褪黑素以被微粒化的形式存在。
10.一种含有服用在固体药片中含有约0.05至1.5毫克褪黑素的褪黑素持久释放配方的对有需要接受此种治疗的受体进行治疗睡眠失调的方法，其中药片含有占药片总重量40至60％的结合物.
11.权利要求10的方法，其中药片在受体的惯常睡眠时间前2至3小时被摄入。
12.权利要求10的方法，其中药片在受体的惯常睡眠时间前5至6小时被摄入。
13.一种含有在中午时段尿液尿液aMT6S水平的调节褪黑素剂量的方法，其中，如果该水平在减去在同一时间独立测量内源性水平后仍然较高，褪黑素的剂量至少下降约25％。
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| WO1997040829A1 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Ergo Research Corporation | Growth inhibition and eradication of solid tumors using neuroendocrine resetting therapy and photodynamic therapy |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CA2357114C (en) * | 2001-03-22 | 2010-06-29 | Pooger Properties Ltd. | Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder |
| ATE419038T1 (de) * | 2002-10-30 | 2009-01-15 | Asat Ag Applied Science & Tech | Formulierungen enthaltend melatonin, ginkgo biloba und biotin |
| WO2005063297A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104840439A (zh) * | 2014-02-17 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法 |
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