CN104840428A - 一种载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球及其制备方法和应用 - Google Patents
一种载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种环保、简便的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球制备方法，通过在保护剂作用下离子聚合、离心沉淀、纯化、冻干而得。所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，可用于制备治疗烧烫伤创面的药物制剂（包括凝胶剂、膜剂、粉末剂和软膏剂等）。本发明制备的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球及其药物制剂，可实现表皮生长因子在烧烫伤创面的持续释放，促进创面细胞增殖，同时也发挥玻璃酸钠和壳聚糖对烧烫伤组织的保护作用及促创伤愈合作用，并为创面增殖细胞提供支架，从而获得一种良好的烧烫伤治疗药物。
Description
技术领域：
本发明设计一种载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球及其制备方法和以其为活性成分的药物组合物应用。
背景技术：
烧伤是目前所有疾病中痛苦最大、治疗难度最高的疾病之一。目前在烧伤治疗领域占有统治地位的治疗体系是以促进创面干燥结痂，再进行切痂植皮的局部治疗，结合抗休克、抗感染、营养支持等全身治疗。这种治疗方法大大降低了大面积烧伤的死亡率，但存在着患者痛苦大、瘢痕发生率高、医疗费用高等严重的弊端。因此，寻找新的治疗方法和药物有着积极意义。在烧伤等所导致的皮肤严重缺损及创面的愈合中，以适宜的敷料（含药或不含药）对创面进行迅速覆盖是非常重要的，可以起到减少创面的体液和蛋白质流失，防止细菌感染及继发的组织损伤的作用，在某些情况下，还可为增殖细胞提供支架，促进创面愈合。最近20年来，这已成为严重烧伤等创伤修复领域的研究热点方向。
表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是创伤修复中涉及的多种生长因子之一。已有的研究表明，EGF是多种细胞***增殖的刺激原，可以促进创面细胞迁移，使肉芽组织生长加快，肉芽内DNA、RNA、胶原纤维、透明质酸等成分增多。EGF能够刺激创伤愈合所依赖的角蛋白细胞的增殖和迁移。动物和临床研究均表明，EGF可以明显促进创面愈合，尤其对一些难愈合创面作用更佳。国内外已有的EGF给药***包括软膏、喷雾剂、注射剂及缓控释***等。由于表皮生长因子的半衰期短，在创伤面其与细胞的接触时间较短，而且加上其本身的不稳定性和创面存在的蛋白酶的降解作用，往往会使表皮生长因子失活较快，实际作用时间有限。因此，临床上采用多次给药的方式，但这样不利于患者的顺应性又增加了经济负担。而由多孔可降解基质包封表皮生长因子形成的微球，既可达到表皮生长因子的持续释放，刺激创面细胞增殖，又可为增殖细胞提供吸附介质，是表皮生长因子给药***的首选。
目前制备蛋白或多肽类药物的缓释微球的方法有乳化溶剂挥发法、交联聚合法、喷雾干燥法等。对于乳化溶剂挥发法、交联聚合法，在制备时需用到有机溶剂或者交联剂，一方面会造成环境污染，另一方面成品中存在有机溶剂或者交联剂残留。喷雾干燥法虽然可以不使用有机溶剂，但是干燥温度一般较高，易引起蛋白或多肽药物变性。
壳聚糖和透明质酸都为天然可降解高分子材料，均具有良好的生物相容性，因此常被用于制备各种给药***的载体。在烧伤早期外敷壳聚糖粉末，能够阻止烧伤早期的损伤加重，对烧伤创面组织有显著的保护作用，能够明显减轻甚至逆转损伤程度。以透明质酸配以适量辅料制成的散剂能够吸收烧伤创面渗出液，有效地保护、封闭创面，减轻创面水肿，具有抑制疤痕组织形成及促进烧伤创面愈合的功能。
发明内容：
本发明提供一种环保、简便的表皮生长因子缓释微球制备方法，制备的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，可实现表皮生长因子在烧烫伤创面的持续释放，促进创面细胞增殖，同时也发挥玻璃酸钠和壳聚糖对烧烫伤组织的保护作用及促创伤愈合作用，并为创面增殖细胞提供支架，从而获得一种良好的烧烫伤治疗药物。
本发明所提供的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，通过在保护剂作用下离子聚合、离心沉淀、纯化、冻干而得，具体制备方法如下：
（1）将透明质酸、三聚磷酸钠、表皮生长因子溶解于水中。
（2）将壳聚糖溶解于水中。
（3）将步骤（1）和步骤（2）中得到的溶液进行搅拌混合，得到含有透明质酸-壳聚糖微球的混悬液。
（4）将上述步骤（3）中得到的混悬液离心，弃去上清液，收集沉淀。
（5）将上述步骤（4）得到的沉淀加入纯化水，振摇分散。
（6）将上述步骤（5）得到的混悬液离心，弃去上清液，收集沉淀。
（7）将沉淀冻干除去水分，得成品。
所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，表皮生长因子在微球中的质量百分比为0.01%～10%。
所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，透明质酸和壳聚糖的质量比例为透明质酸：壳聚糖=1:3～1:9。
所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，壳聚糖具有分子量低、脱乙酰度高的特点。
所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，壳聚糖的脱乙酰度大于70%，优选80%～95%。
所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，壳聚糖的平均相对分子质量小于0.2×106，优选小于0.1×106。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（1）中的透明质酸浓度为0.1mg/ml～0.5mg/ml。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（1）中的三聚磷酸钠浓度为0.01mg/ml～0.1mg/ml。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（2）中的壳聚糖浓度为0.5mg/ml～3.0mg/ml。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（3）中的两种溶液的混合体积比例为步骤（1）得到的溶液：步骤（2）中得到的溶液=1:0.5～1:2。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（3）中的两种溶液的加入顺序为将步骤（1）得到的溶液加入到步骤（2）中得到的溶液，加入时间为10min～30min。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（3）中的两种溶液的搅拌混合时间为10min～60min，混合转速为60转/分钟～1000转/分钟，混合温度为室温。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（4）和步骤（6）中的离心过程中离心力为5000g～20000g。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（4）和步骤（6）中的离心时间为15min～60min。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（5）中加入纯化水的数量为步骤（4）中收集沉淀质量的10倍～50倍。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（5）和步骤（6）中的目的为纯化所得透明质酸-壳聚糖微球，去除未反应的底物。
所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，步骤（5）和步骤（6）中可重复操作2次～4次。
本发明的以载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的药物组合物均为外用制剂，一般为凝胶剂、膜剂、粉末剂和软膏剂等，均为采用常规辅料和常规方法制备而得。本发明的以载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的药物组合物，也可以与其他药物组合形成复方制剂。
本发明的以载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的药物组合物，制成烧烫伤药物制 剂施用于烧烫伤创面，表皮生长因子可缓慢持续的释放，达到保护创面、加快愈合速度、改善愈合质量等目的，从而获得一种良好的烧烫伤治疗药物。
具体实施方式：
以下通过具体实施例对本发明加以详细说明：
实施例1：
载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备
（1）将分别将透明质酸（平均相对分子质量0.12×106）0.2g、三聚磷酸钠0.05g、表皮生长因子0.1g溶解于1000ml纯化中。
（2）将壳聚糖（平均相对分子质量0.08×106，脱乙酰度88%）1.2g溶解于1000ml纯化水中。
（3）将步骤（1）得到的溶液加入到步骤（2）得到的溶液中并用电磁搅拌器不断搅拌混合，加入速度50ml/min，加入时间20min，搅拌转速：300转/min，搅拌时间30min，得到含有透明质酸-壳聚糖微球的混悬液。
（4）将上述步骤（3）中得到的混悬液离心，离心力10000g，离心时间30min；弃去上清液，收集沉淀。
（5）将上述步骤（4）得到的沉淀加入到纯化水中，纯化水的质量为沉淀的30倍，并用振荡器将其振摇分散。
（6）将上述步骤（5）得到的混悬液离心，离心力10000g，离心时间30min；弃去上清液，收集沉淀。
（7）将沉淀冻干除去水分，得成品。
实施例2：
载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备
（1）将分别将透明质酸（平均相对分子质量0.06×106）0.4g、三聚磷酸钠0.1g、表皮生长因子0.1g溶解于1000ml纯化中。
（2）将壳聚糖（平均相对分子质量0.08×106，脱乙酰度88%）2g溶解于1000ml纯化水中。
（3）将步骤（1）得到的溶液加入到步骤（2）得到的溶液中并用电磁搅拌器不断搅拌混合，加入速度100ml/min，加入时间10min，搅拌转速：600转/min，搅拌时间30min，得到 含有透明质酸-壳聚糖微球的混悬液。
（4）将上述步骤（3）中得到的混悬液离心，离心力10000g，离心时间30min；弃去上清液，收集沉淀。
（5）将上述步骤（4）得到的沉淀加入到纯化水中，纯化水的质量为沉淀的20倍，并用振荡器将其振摇分散。
（6）将上述步骤（5）得到的混悬液离心，离心力10000g，离心时间30min；弃去上清液，收集沉淀。
（7）将沉淀冻干除去水分，得成品。
实施例3
含有表皮生长因子微球的膜剂制备
A.取聚乙烯醇（型号2699）120g加入到1000ml纯化水中溶解，取可溶性淀粉10g加入其中并搅拌溶解。将上述溶液加热到70℃～80℃，分别加入甘油20g、吐温10g、二甲基硅油8g并搅拌，室温放置降温，过滤，加入2g载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，备用。
B.制备10%聚乙烯醇的水溶液，备用。
C.制备4%的硝化纤维素醇、醚混合液（醇醚体积比1:1），备用。
D.制备4%胶原蛋白的冰醋酸溶液，备用。
将B液均匀涂布于玻璃板上，在40℃条件下真空干燥，然后依次涂布C液、A液、D液，并在40℃条件下真空干燥，然后分割成小片，即得。
实施例4
含有表皮生长因子微球的凝胶剂制备
（1）将卡伯姆（型号940）10g均匀的撒于900ml蒸馏水面上，静置24h溶解，充分溶胀。
（2）将2g载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球分散至上述卡波姆溶液中。
（3）在上述溶液中滴加三乙醇胺，调至pH值6～7左右，加水至1000ml，搅拌均匀，分装即可。
实施例5
含有表皮生长因子微球的粉末剂制备
处方：
制备：将羧甲基纤维素钠、壳聚糖以及透明质酸混合均匀，然后加入含有表皮生长因子微球，混合均匀，灭菌，分装，即得。
实施例6
含有表皮生长因子微球的软膏剂的制备
处方：
制备：取液体石蜡和凡士林加入到研钵中搅拌成糊状，撒入含有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，搅匀即得。
实施例7
载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球用于烧烫伤治疗的动物实验
采用大鼠深Ⅱ度烧烫伤模型，观察载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球（实施例1法制得）对烧烫伤组织的治疗作用。具体内容如下：取Wistar大鼠90只，随机分为三组，每组30只，即载药微球实验组、空白微球实验组、阳性对照组和阴性对照组。在大鼠背部涂上硫化钠脱毛剂，数分钟后轻轻刮去，用清水洗净，使背部脱毛面积达8cm×6cm。脱毛后24小时，以1.8％戊巴比妥钠按36mg/kg麻醉大鼠。仰卧位将大鼠固定于造模木板上，使大鼠的背部皮肤暴露于模板孔内，将模板置人电热恒温水浴锅内80℃烫12秒，造成深Ⅱ度烫伤。（取阴性对照组大鼠1只，于烫伤后48小时作病理学检查，结果表明烫伤局部表皮消失，表皮、真皮及皮下组织血管扩张，皮下组织水肿，真皮、皮下组织中可见急慢性炎细胞浸润，符合大鼠深Ⅱ度烫伤标准）。烫后用纱布轻轻擦干水渍，先用0.1％新洁尔灭液擦洗，再用0.05％醋酸氯己定消毒创面。对于载药微球实验组大鼠，用载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球冻干粉末撤在其被烫伤部位，使成均匀一层，每只给药量为150mg；对于空白微球实验组大鼠，用不含药的空白透明质酸-壳聚糖微球冻干粉末撤在其被烫伤部位，使成均匀一层，每只给药量为150mg，其中空白微球的制备方法同实施例1；对于阳性对照组大鼠，将磺胺 嘧啶银乳膏用棉棒均匀涂抹于被烫伤部位，每只给药量为250mg；阴性对照组不给任何药。单笼饲养。观察指标：①第7天、第14天的创面结痂面积；②脱痂愈合时间。实验结果进行t检验。
表1载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球进行动物实验的烧烫伤创面愈合情况
注：与阴性对照组相比，“*”表示P<0.05，“**”表示P<0.01。
Claims (12)
1.一种载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，其特征在于由以下方法制得：
（1）将透明质酸、三聚磷酸钠、表皮生长因子溶解于水中，
（2）将壳聚糖溶解于水中，
（3）将步骤（1）和步骤（2）中得到的溶液进行搅拌混合，得到含有透明质酸-壳聚糖微球的混悬液，
（4）将上述步骤（3）中得到的混悬液离心，弃去上清液，收集沉淀，
（5）将上述步骤（4）得到的沉淀加入纯化水，振摇分散，
（6）将上述步骤（5）得到的混悬液离心，弃去上清液，收集沉淀，
（7）将沉淀冻干除去水分，得成品。
2.根据权利要求1所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，其特征在于：所述表皮生长因子在微球中的质量百分比为0.01%～10%。
3.根据权利要求1所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，其特征在于：所述透明质酸和壳聚糖的质量比例为透明质酸：壳聚糖=1:3～1:9。
4.根据权利要求1所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，其特征在于：所述壳聚糖的脱乙酰度大于70%。
5.根据权利要求1所述的载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球，其特征在于：所述壳聚糖的平均相对分子质量小于0.2×106。
6.根据权利要求1所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的透明质酸浓度为0.1mg/ml～0.5mg/ml。
7.根据权利要求1所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的三聚磷酸钠浓度为0.01mg/ml～0.1mg/ml。
8.根据权利要求1所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中壳聚糖的浓度为0.5mg/ml～3.0mg/ml。
9.根据权利要求1所述载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的两种溶液的混合体积比例为步骤（1）得到的溶液：步骤（2）中得到的溶液=1:0.5～1:2。
10.以载有表皮生长因子的透明质酸-壳聚糖微球为活性成分的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物的剂型为凝胶剂、膜剂、粉末剂和软膏剂。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物在制备烧烫伤药物中的应用。
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Address after: 250101 989 Xinjie street, Ji'nan high tech Zone, Shandong Co-patentee after: Shandong Freda Pharmaceutical Group Co., Ltd. Patentee after: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province Address before: 250101 989 Xinjie street, Ji'nan high tech Zone, Shandong Co-patentee before: Shandong Fu Ruida Pharmaceutical Group company Patentee before: Pharmaceutical Sciences, Shandong Province |