CN104837487A - 治疗儿童代谢综合征的方法 - Google Patents

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Abstract

在各种实施方案中，本发明提供治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法，包括给予有需要的受试者一种包含二十碳五烯酸或其衍生物的药物组合物。在一个实施例中，该方法包括每天给予约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯。在一个实施例中，该组合物含有不超过10％(重量)的二十二碳六烯酸或其衍生物，基本上不含有二十二碳六烯酸或其衍生物，或不含有二十二碳六烯酸或其衍生物。

Description

治疗儿童代谢综合征的方法
优先权声明
本申请要求2012年6月29日提交的美国临时专利申请序号61/666,437的优先权，通过引用将其全部内容结合到本文中。
背景技术
近2亿17岁以下的儿童有发生儿童代谢综合征(2型糖尿病和心血管疾病的一种初期形式)的风险。估计美国有2600万人患糖尿病，并且仅美国就有超过7000万人患心血管疾病或障碍，包括但不限于高血压、冠心病、血脂异常、充血性心力衰竭和中风。代谢综合征治疗—包括儿童代谢综合征—主要涉及受试者生活方式的改变。但是，改变受试者的生活方式通常需耗费大量人力和财力；儿童和青少年通常因各种原因无法坚持规定的方案。通过手术(如空肠回肠旁路术等吸收障碍型手术，或胃绑扎术等限制型手术)来治疗儿童代谢综合征具有巨大的风险，包括缺铁性贫血、暂时性叶酸缺乏症、胆囊切除术、肠梗阻和切口疝。减肥药同样具有巨大的副作用风险，特别是对于儿童和青少年。因此，只有少数几种活性剂被批准用于儿童。一种诸如奥利司他 的此类药剂仅被批准用于12岁或以上患者并且可引起多种副作用，包括油性或脂肪性粪便、粪便中有橙色或棕色油、稀便、无法控制大便、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、直肠痛、虚弱、黑尿、瘙痒、黄疸、头痛、背痛和/或轻微皮疹。需要改良的基于药物的儿童代谢综合征治疗。
发明内容
在各种实施例中，本发明提供治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法，包括给予有需要的受试者一种包含二十碳五烯酸或其衍生物的药物组合物。在一个实施例中，该方法包括每天给予约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯。在一个实施例中，该组合物含有不超过10％(重量)的二十二碳六烯酸或其衍生物，基本上不含有二十二碳六烯酸或其衍生物，或不含有二十二碳六烯酸或其衍生物。在另一个实施例中，二十碳五烯酸乙酯占该组合物中存在的所有脂肪酸的至少96％(重量)；除二十碳五烯酸乙酯外，该组合物含有不超过4％(重量)的总脂肪酸；和/或该组合物含有约0.1％至约0.6％的至少一种除二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸(或其衍生物)之外的脂肪酸。
在一个实施例中，按照本发明进行使用的药物组合物包含至少95％(重量)的二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、约0.2％至约0.5％(重量)的十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)、约0.05％至约0.25％(重量)的十九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)、约0.2％至约0.45％(重量)的花生四烯酸乙酯(AA-E)、约0.3％至约0.5％(重量)的二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)以及约0.05％至约0.32％(重量)的二十一碳五烯酸乙酯(HPA-E)；或者由以上成分组成或基本上由以上成分组成。在另一个实施例中，该组合物装在胶囊壳中。在另一个实施例中，该组合物基本上不含有或不含有二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物，如DHA乙酯(DHA-E)。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法，包括将如本文所述的组合物给予有需要的受试者每日一次到约四次。
以下将更详细地公开本发明的这些实施例和其它实施例。
具体实施方式
虽然本发明能够以各种形式来实施，但在阅读一些实施例的以下说明时必须理解，本公开应当被视作本发明的示例，而不是将本发明限制为所举例说明的具体实施方式。标题仅为方便而提供，而不是要以任何方式对本发明构成限制。任何标题下所举例说明的实施例可与任何其它标题下所举例说明的实施例相结合。
除非另有明确说明，否则在本申请中具体给出的各种定量值中使用的数值均为近似值，好像所述范围内的最小值和最大值前均加上了“约”字一样。另外，范围的公开意在作为连续范围，包括所述最小值与最大值之间的每一个值以及可由此类值形成的任何范围。本文公开的还有可通过将所公开的数值分成任何其它公开数值而形成的任何和所有比例(和任何此类比例的范围)。因此，技术人员将理解，许多此类比例、范围和比例范围可明确得自本文给出的数值，并且在所有情况下，此类比例、范围和比例范围代表本发明的各种实施例。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗和/或预防儿童代谢综合征的方法。本文中的术语“儿童代谢综合征(pediatric metabolic syndrome)”是指：根据任何著名出版物或组织的定义，在18岁或更年轻的受试者(如患者)身上出现的通常称为代谢综合征的病症，这些出版物或组织例如但决不限于：Cook等人，《Arch.Pediatr.Adolesc.Med.》，第157期，第821-827页(2003年)；de Ferranti等人，《Circulation》，第110期，第2494-97页(2004年)；Cruz等人，《J.Clin.Endocrinol.Metab.》，第89期，第108-13页(2004年)；Weiss等人，《N.Engl.J.Med.》，第350期，第2362-74页(2004年)；Ford等人，《Diabetes Care》，第28期，第878-81页(2005年)；Int’l Diabetes Federation，《Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》，第10页(2007年10月)；和/或Int’l Diabetes Federation，《Metabolic Syndrome in Children and Adolescents》，第10-11页(2006年)。本文中的术语“儿童代谢综合征”还指作为该病症整体的任何症状、亚适应症、属性、特征或其他特性。
与给定疾病或障碍相关的术语“治疗”包括但不限于，抑制疾病或障碍，例如阻止疾病或障碍的发展；缓解疾病或障碍，例如引起疾病或障碍的消退；或缓解由疾病或障碍引起或所致的病症，例如缓解、预防或治疗疾病或障碍的症状。与给定疾病或障碍相关的术语“预防”是指：在没有出现疾病的情况下防止疾病发作的发生，防止易患某种障碍或疾病但尚未诊断出患有该障碍或疾病的受试者患上该疾病或障碍，和/或在已存在疾病/障碍的情况下防止其进一步恶化。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征以及每天向所述受试者给予约1g至约4g的二十碳五烯酸乙酯。在一些实施例中，所述组合物基本上不含有DHA或其衍生物。在一些实施例中，所述受试者具有以下一种或多种症状：腹部脂肪过多、高血压、高血脂和/或高血糖。
在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)基于与该受试者相关的年龄和性别，腰围值至少在第90百分位；(c)甘油三酯水平为至少110mg/dL；(d)HDL-C水平不超过约40mg/dL；以及(e)基于与该受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)腰围值至少在第75百分位；(c)甘油三酯水平为至少100mg/dL；(d)HDL-C水平不超过约50mg/dL；以及(e)血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)通过在75克口服葡萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损；(b)基于与该受试者相关的年龄、性别和种族，腰围值至少在第90百分位；(c)基于与该受试者相关的年龄和性别，甘油三酯水平至少在第90百分位；(d)基于与该受试者相关的年龄和性别，HDL-C水平在不超过第10百分位；以及(e)基于与该受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)通过在75克口服葡萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损；(b)基于与该受试者相关的年龄和性别，体质指数(“BMI-Z”)得分为至少2.0；(c)基于与该受试者的年龄、性别和种族，甘油三酯水平至少在第95百分位；(d)基于与该受试者相关的年龄、性别和种族，HDL-C水平在不超过第5百分位；以及(e)基于与该受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第95百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
在一些实施例中，所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)基于与该受试者相关的性别，腰围值至少在第90百分位；(c)基于与该受试者相关的年龄，甘油三酯水平为至少110mg/dL；(d)HDL-C水平不超过40mg/dL；以及(e)基于与该受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。在一些实施例中，所述受试者具有以上四种或更多症状。在一些实施例中，所述受试者具有以上全部五种症状。
在一些实施例中，所述受试者患有国际糖尿病联盟(2007年10月)定义的儿童代谢综合征。例如，在一些实施例中，受试者至少6岁且小于10岁，腰围值至少在第90百分位。在其他实施例中，受试者至少10岁且小于16岁，腰围值至少在第90百分位，并且还具有至少两种以下症状：(a)甘油三酯水平为至少150mg/dL；(b)HDL-C水平不超过40mg/dL；(c)血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及(d)血糖水平为至少100mg/dL。在又一些实施例中，受试者至少16岁并且：(a)体质指数为至少30kg/m2(或腰围：如果受试者为男性并且在北美洲生活，则至少102cm；或如果受试者为女性并且在北美洲生活，则至少88cm；如果受试者为男性，不在北美洲生活，并且具有与欧洲、撒哈拉以南非洲、东地中海或中东相关的种族，则至少94cm；或如果受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与欧洲、撒哈拉以南非洲、东地中海或中东相关的种族，则至少80cm；如果受试者为男性，不在北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种族，则至少90cm；或如果受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种族)，则至少80cm；以及(b)至少两种以下症状：(i)甘油三酯水平为至少150mg/dL；(ii)HDL-C水平不超过约40mg/dL(如果受试者为男性)或HDL-C水平不超过约50mg/dL(如果受试者为女性)；(iii)血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及(iv)空腹血糖水平为至少100mg/dL。
在一些实施例中，所述药物组合物的方法是每天向受试者给予1到4次。在一些实施例中，所述药物组合物装在胶囊如明胶胶囊中。在一些实施例中，所述胶囊用包衣如肠溶衣包衣。在一些实施例中，所述二十碳五烯酸乙酯每天以两个或更多分开的剂量给予，例如，每天以二、三、四、五、六、七、八或超过八个分开的剂量。
在一些实施例中，所述二十碳五烯酸乙酯以重量计占给予该受试者的所有脂肪酸的至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％或大于96％。在一些实施例中，二十二碳六烯酸和其衍生物(例如，二十二碳六烯酸的酯，如二十二碳六烯酸乙酯)以重量计占给予受试者的所有脂肪酸的不超过约10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％或不超过约2％。
在一些实施例中，受试者接受伴随调脂治疗。例如，受试者可服用他汀类药、依泽替米贝(ezetimibe)或任何其他脂肪酸组合物(如Lovaza或脂肪酸膳食补充剂)。在一些实施例中，受试者每天摄入超过200mg的烟酸(niacin)。在一些实施例中，除本文公开的药物组合物外，受试者每天摄入超过约1g(如约1g、约2g、约3g、约4g、约5g或超过约5g)的脂肪酸化合物。
在一些实施例中，受试者不接受伴随调脂治疗。例如，受试者可不服用他汀类药、依泽替米贝或任何其他脂肪酸组合物(如Lovaza或脂肪酸膳食补充剂)。在一些实施例中，受试者每天不摄入超过200mg的烟酸。在一些实施例中，除本文公开的药物组合物外，受试者每天不摄入超过约1g(如少于1g、少于0.9g、少于0.8g、少于0.7g、少于0.6g、少于0.5g、少于0.4g、少于0.3g、少于0.2g或少于0.1g)的脂肪酸化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，并且其中该方法还包括在向所述受试者给予该药物组合物之前测量该受试者的基线血脂谱(baseline lipid profile)的步骤。在一些实施例中，所述基线血脂谱包括空腹基线甘油三酯水平、基线非HDL-C值、基线总胆固醇值、基线VLDL-C水平和/或基线HDL-C值中的一种或多种。在一些实施例中，所述受试者具有以下一种或多种症状：空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约1500mg/dL；基线非HDL-C值为约200mg/dL至约300mg/dL；基线总胆固醇值为约250mg/dL至约300mg/dL；基线VLDL-C值为约140mg/dL至约200mg/dL；和/或基线HDL-C值为约10至约80mg/dL。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，其中在每天向受试者给予该药物组合物约12周之后，受试者表现出以下一种或多种结果：(a)与基线相比，甘油三酯水平降低；(b)与基线相比，Apo B水平降低；(c)与基线相比，HDL-C水平升高；(d)与基线相比，非HDL-C水平降低；和/或(e)与基线相比，VLDL水平降低。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，其中在每天向受试者给予该药物组合物约12周之后，受试者表现出以下一种或多种结果：
(a)与基线相比，甘油三酯水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(b)与基线相比，非HDL-C水平有小于30％升高、小于20％升高、小于10％升高、小于5％升高或无升高，或非HDL-C水平降低至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(a)与基线相比，HDL-C水平基本上无变化，HDL-C水平无变化，或HDL-C水平升高至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；和/或
(d)与基线相比，LDL-C水平有小于60％升高、小于50％升高、小于40％升高、小于30％升高、小于20％升高、小于10％升高、小于5％升高或无升高，或LDL-C水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，其中在每天向受试者给予该药物组合物约12周之后，受试者表现出以下一种或多种结果：
(a)与基线相比，甘油三酯水平降低至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(b)与基线相比，非HDL-C水平无升高；
(c)与基线相比，HDL-C水平无降低；和/或
(d)与基线相比，LDL-C水平有小于30％升高、小于20％升高、小于10％升高、小于5％升高或无升高，或LDL-C水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，其中在每天向受试者给予该药物组合物约12周之后，受试者表现出以下一种或多种结果：
(a)与基线相比，甘油三酯水平降低；
(b)与基线相比，Apo B水平降低；
(c)与基线相比，HDL-C水平升高；
(d)与基线相比，LDL-C水平无升高；
(e)与基线相比，LDL-C水平降低；
(f)与基线相比，非HDL-C水平降低；
(g)与基线相比，VLDL水平降低；
(h)与基线相比，apo A-I水平升高；
(i)与基线相比，apo A-I/apo B比例升高；
(j)与基线相比，脂蛋白水平降低；
(k)与基线相比，LDL-C颗粒数减少；
(l)与基线相比，LDL大小增大；
(m)与基线相比，残粒样微粒胆固醇(remnant-like particle cholesterol)降低；
(n)与基线相比，氧化态LDL降低；
(o)与基线相比，小于5％的空腹血糖(FPG)变化；
(p)与基线相比，小于5％的血红蛋白A1c(HbA1c)变化；
(q)与基线相比，稳态模型胰岛素抵抗降低；
(r)与基线相比，脂蛋白相关磷脂酶A2降低；
(s)与基线相比，细胞内粘附分子降低；
(t)与基线相比，白介素-6降低；
(u)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制物降低；
(v)与基线相比，超敏C-反应蛋白(hsCRP)降低；
(w)与基线相比，血清磷脂EPA增多；和/或
(x)与基线相比，红细胞膜EPA增多。
在一个实施例中，本发明的方法包括在向受试者或受试者群组给药之前测量以上(a)–(x)中所述的一个或多个标志物的基线水平。在另一个实施例中，该方法包括在确定(a)–(x)中所述的一个或多个标志物的基线水平后向受试者给予如本文公开的组合物，并随后再次测量所述一个或多个标志物。
在另一个实施例中，当使用本发明的组合物进行治疗时，例如，在约1至约200周、约1至约100周、约1至约80周、约1至约50周、约1至约40周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约12周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周的期間，受试者或受试者群组表现出以上刚刚描述的结果(a)–(x)中的任何2个或更多、任何3个或更多、任何4个或更多、任何5个或更多、任何6个或更多、任何7个或更多、任何8个或更多、任何9个或更多、任何10个或更多、任何11个或更多、任何12个或更多、任何13个或更多、任何14个或更多、任何15个或更多、任何16个或更多、任何17个或更多、任何18个或更多、任何19个或更多、任何20个或更多、任何21个或更多、任何22个或更多、任何23个或更多、或全部24个。
参数(a)–(x)可按照任何临床上可接受的方法进行测量。例如，甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖可使用标准光度测定技术从血清采样并进行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可通过制备超离心使用血清脂蛋白分级分离，然后通过屈光计检查或通过分析超离心机方法进行定量分析来计算或确定。Apo A1、Apo B和hsCRP可使用标准比浊度测定技术从血清来确定。脂蛋白(a)可使用标准比浊法免疫测定技术从血清来确定。LDL颗粒数和颗粒大小可使用核磁共振(NMR)波谱法来确定。残粒脂蛋白和LDL磷脂酶A2可使用酶促免疫分离技术分别从EDTA血浆或血清和血清来确定。氧化态LDL、细胞间粘附分子-1和白介素-2水平可使用标准酶免疫测定技术从血清来确定。标准教材，如《Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry》第6版(Burtis、Ashwood和Borter编著)，WB Saunders Company中详细说明了这些技术。
在一个相关实施例中，上述参数(a)–(x)的减小或增大是统计学显著性的。
在另一个实施例中，当使用本发明的组合物进行治疗时，受试者或受试者群组表现出以下一种或多种结果：
(a)与基线相比，甘油三酯水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(b)与基线相比，非HDL-C水平有小于30％升高、小于20％升高、小于10％升高、小于5％升高或无升高，或非HDL-C水平降低至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(a)与基线相比，HDL-C水平基本上无变化，HDL-C水平无变化，或HDL-C水平升高至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(d)与基线相比，LDL-C水平有小于60％升高、小于50％升高、小于40％升高、小于30％升高、小于20％升高、小于10％升高、小于5％升高或无升高，或LDL-C水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(e)与基线相比，Apo B水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(f)与基线相比，VLDL水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(g)与基线相比，apo A-I水平升高至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(h)与基线相比，apo A-I/apo B比例增大至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(i)与基线相比，脂蛋白(a)水平降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(j)与基线相比，平均LDL颗粒数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(k)与基线相比，平均LDL颗粒大小增大至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(l)与基线相比，残粒样微粒胆固醇降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(m)与基线相比，氧化态LDL降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(n)与基线相比，空腹血糖(FPG)基本上无变化、无明显变化或降低(如对于糖尿病受试者)至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(o)与基线相比，血红蛋白A1c(HbA1c)基本上无变化、无明显变化或降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(p)与基线相比，稳态模型指数胰岛素抵抗降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(q)与基线相比，脂蛋白相关磷脂酶A2降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(r)与基线相比，细胞内粘附分子-1降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(s)与基线相比，白介素-6降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(t)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制物-1降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(u)与基线相比，超敏C-反应蛋白(hsCRP)降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约100％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(v)与基线相比，血清、血浆和/或RBC EPA增多至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约100％、至少约200％或至少约400％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(w)与基线相比，血清磷脂和/或红细胞膜EPA增多至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约100％、至少约200％或至少约400％(实际百分比变化或中值百分比变化)；
(x)与基线相比，血清磷脂和/或红细胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA中的一种或多种减少或增多至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)；和/或
(y)与基线相比，总胆固醇降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％或至少约75％(实际百分比变化或中值百分比变化)。
在一个实施例中，本发明的方法包括在向受试者或受试者群组给药之前测量(a)–(y)中所述的一个或多个标志物的基线水平。在另一个实施例中，该方法包括在确定(a)–(y)中所述的一个或多个标志物的基线水平后向受试者给予如本文公开的组合物，并随后第二次测量在基线测量的一个或多个标志物以便与其进行对比。
在另一个实施例中，当使用本发明的组合物进行治疗时，例如，在约1至约200周、约1至约100周、约1至约80周、约1至约50周、约1至约40周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约12周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周的期間，受试者或受试者群组表现出以上刚刚描述的结果(a)–(y)中的任何2个或更多、任何3个或更多、任何4个或更多、任何5个或更多、任何6个或更多、任何7个或更多、任何8个或更多、任何9个或更多、任何10个或更多、任何11个或更多、任何12个或更多、任何13个或更多、任何14个或更多、任何15个或更多、任何16个或更多、任何17个或更多、任何18个或更多、任何19个或更多、任何20个或更多、任何21个或更多、任何22个或更多、任何23个或更多、任何24个或更多、或全部25个。
参数(a)–(y)可按照任何临床上可接受的方法进行测量。例如，甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖可使用标准光度测定技术从血清采样并进行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可通过制备超离心使用血清脂蛋白分级分离，然后通过屈光计检查或通过分析超离心机方法进行定量分析来计算或确定。Apo A1、Apo B和hsCRP可使用标准比浊度测定技术从血清来确定。脂蛋白(a)可使用标准比浊法免疫测定技术从血清来确定。LDL颗粒数和颗粒大小可使用核磁共振(NMR)波谱法来确定。残粒脂蛋白和LDL磷脂酶A2可使用酶促免疫分离技术分别从EDTA血浆或血清和血清来确定。氧化态LDL、细胞间粘附分子-1和白介素-6水平可使用标准酶免疫测定技术从血清来确定。标准教材，如《Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry》第6版(Burtis、Ashwood和Borter编著)，WB Saunders Company中详细说明了这些技术。
在一个实施例中，受试者在采集血样之前禁食最多12小时，例如约10小时。
在一些实施例中，受试者为糖尿病前期患者。作为示例而不是限制，如果受试者表现出以下一种或多种症状，则出于本公开的目的可将他或她视为糖尿病前期患者：局部皮肤变黑(即黑棘皮病)、烦渴、尿频、疲劳和/或视力模糊。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)选自以下的第二活性剂：胃和胰脂肪酶抑制剂、血清素和肾上腺素重摄取抑制剂、食欲抑制剂、双胍类、去甲肾上腺素能药物、胰腺胰岛素抑制剂、抗惊厥药、内源性***素1类受体阻断剂(endocannabinoid type 1 receptorblockers)和其组合。在各种实施例中，该药物组合物与第二活性剂共同给予或伴随给予。在一些实施例中，第二活性剂的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。术语“共同给予”、“伴随给予”和“同时给予”在本文中可互换使用，每一个指，例如，同时、以相同剂量单位、一个紧接另一个、彼此间隔五分钟内、彼此间隔十分钟内、彼此间隔十五分钟内、彼此间隔三十分钟内、彼此间隔一小时内、彼此间隔两小时内、彼此间隔四小时内、彼此间隔六小时内、彼此间隔十二小时内、彼此间隔一天内、彼此间隔一周内、彼此间隔两周内、彼此间隔一个月内、彼此间隔两个月内、彼此间隔六个月内、彼此间隔一年内等给予两种或更多药剂(如EPA或其衍生物和第二活性剂)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)胃和胰脂肪酶抑制剂。在一些实施例中，胃和胰脂肪酶抑制剂包括奥利司他。在各种实施例中，该药物组合物与胃和胰脂肪酶抑制剂(如奥利司他)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，胃和胰脂肪酶抑制剂的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在胃和胰脂肪酶抑制剂是奥利司他的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约360mg或更少奥利司他，例如每天约360mg、每天约350mg、每天约340mg、每天约330mg、每天约320mg、每天约310mg、每天约300mg、每天约290mg、每天约280mg、每天约270mg、每天约260mg、每天约250mg、每天约240mg、每天约230mg、每天约220mg、每天约210mg、每天约200mg、每天约190mg、每天约180mg、每天约170mg、每天约160mg、每天约150mg、每天约140mg、每天约130mg、每天约120mg、每天约110mg、每天约100mg、每天约90mg、每天约80mg、每天约70mg、每天约60mg、每天约50mg、每天约40mg、每天约30mg、每天约20mg或每天约10mg奥利司他。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)血清素和肾上腺素重摄取抑制剂。在一些实施例中，血清素和肾上腺素重摄取抑制剂包括***。在各种实施例中，该药物组合物与血清素和肾上腺素重摄取抑制剂(如***)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，血清素和肾上腺素重摄取抑制剂的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在血清素和肾上腺素重摄取抑制剂是***的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约15mg或更少***，例如每天约15mg、每天约14mg、每天约13mg、每天约12mg、每天约11mg、每天约10mg、每天约9mg、每天约8mg、每天约7mg、每天约6mg、每天约5mg、每天约4mg、每天约3mg、每天约2mg或每天约1mg***。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)双胍类。在一些实施例中，双胍类包括二甲双胍。在各种实施例中，该药物组合物与双胍类(如二甲双胍)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，双胍类的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在双胍类是二甲双胍的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约2,000mg或更少二甲双胍，例如每天约2,000mg、每天约1,900mg、每天约1,800mg、每天约1,700mg、每天约1,600mg、每天约1,500mg、每天约1,400mg、每天约1,300mg、每天约1,200mg、每天约1,100mg、每天约1,000mg、每天约900mg、每天约800mg、每天约700mg、每天约600mg、每天约500mg、每天约400mg、每天约300mg、每天约200mg或每天约100mg二甲双胍。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)去甲肾上腺素能药物。在一些实施例中，去甲肾上腺素能药物包括芬特明、苯氯乙酰脲(chlorpehntermine)、苯丙醇胺、***和/或其组合。在各种实施例中，该药物组合物与去甲肾上腺素能药物共同给予或伴随给予。在一些实施例中，去甲肾上腺素能药物的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在去甲肾上腺素能药物是二甲双胍(metformin)的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约37.5mg或更少芬特明，例如每天约37.5mg、每天约35mg、每天约32.5mg、每天约30mg、每天约27.5mg、每天约25mg、每天约22.5mg、每天约20mg、每天约17.5mg、每天约15mg、每天约12.5mg、每天约10mg、每天约7.5mg、每天约5mg或每天约2.5mg芬特明。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)胰腺胰岛素抑制剂。在一些实施例中,胰腺胰岛素抑制剂包括奥曲肽。在各种实施例中，该药物组合物与胰腺胰岛素抑制剂(如奥曲肽)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，胰腺胰岛素抑制剂的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在胰腺胰岛素抑制剂是奥曲肽的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约600μg或更少奥曲肽，例如每天约600mg、每天约580μg、每天约560μg、每天约540μg、每天约520μg、每天约500μg、每天约480μg、每天约460μg、每天约440μg、每天约420μg、每天约400μg、每天约380μg、每天约360μg、每天约340μg、每天约320μg、每天约300μg、每天约280μg、每天约260μg、每天约240μg、每天约220μg、每天约200μg、每天约180μg、每天约160μg、每天约140μg、每天约120μg、每天约100μg、每天约80μg、每天约60μg、每天约40μg或每天约20μg奥曲肽。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)抗惊厥药。在一些实施例中，抗惊厥药包括托吡酯。在各种实施例中，该药物组合物与抗惊厥药(如托吡酯)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，抗惊厥药的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在抗惊厥药是托吡酯的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约9mg/kg或更少托吡酯，例如每天约9mg/kg、每天约8mg/kg、每天约7mg/kg、每天约6mg/kg、每天约5mg/kg、每天约4mg/kg、每天约3mg/kg、每天约2mg/kg、每天约1mg/kg、每天约0.9mg/kg、每天约0.8mg/kg、每天约0.7mg/kg、每天约0.6mg/kg、每天约0.5mg/kg、每天约0.4mg/kg、每天约0.3mg/kg、每天约0.2mg/kg或每天约0.1mg/kg托吡酯。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，该方法包括鉴别受试者为患有儿童代谢综合征，以及每天向所述受试者给予(a)约1g至约4g包含至少约96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)内源性***素1类(CB1)受体阻断剂。在一些实施例中，内源性***素1类受体阻断剂包括利莫那班(rimonabant)和/或TM38837。在各种实施例中，该药物组合物与内源性***素1类受体阻断剂(如利莫那班和/或TM38837)共同给予或伴随给予。在一些实施例中，内源性***素1类受体阻断剂的给予剂量少于未同时给予包含EPA的药物组合物时通常开具给受试者的剂量。作为示例而不是限制，在内源性***素1类受体阻断剂是利莫那班的一个实施例中，该方法包括向受试者给予(a)约1g至约4g包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中该组合物基本上不含有DHA或其衍生物，以及(b)每天约20mg或更少利莫那班，例如每天约20mg、每天约19mg、每天约18mg、每天约17mg、每天约16mg、每天约15mg、每天约14mg、每天约13mg、每天约12mg、每天约11mg、每天约10mg、每天约9mg、每天约8mg、每天约7mg、每天约6mg、每天约5mg、每天约4mg、每天约3mg、每天约2mg或每天约1mg利莫那班。
在一些实施例中，该药物组合物包装在每板约1至约20粒胶囊，例如，每板1粒胶囊、每板2粒胶囊、每板3粒胶囊、每板4粒胶囊、每板5粒胶囊、每板6粒胶囊、每板7粒胶囊、每板8粒胶囊、每板9粒胶囊、每板10粒胶囊、每板11粒胶囊、每板12粒胶囊、每板13粒胶囊、每板14粒胶囊、每板15粒胶囊、每板16粒胶囊、每板17粒胶囊、每板18粒胶囊、每板19粒胶囊或每板20粒胶囊的泡罩包装中。
在一些实施例中，该药物组合物与使用该组合物治疗儿童代谢综合征的说明书包装在一起。在一些实施例中，说明书包括为受试者计算合适的每日剂量的相关信息。在一些实施例中，说明书包括用于每日给予约1g至约4g该药物组合物的信息。在一些实施例中，说明书包括关于要避免使用的某些药物和/或膳食补充剂的信息，包括例如，其他ω-3脂肪酸药物组合物如Lovaza、含有ω-3脂肪酸的膳食补充剂和/或含高水平ω-3脂肪酸的食物。在一些实施例中，说明书包括随一种或多种其他活性剂一起(如共同给药)服用该药物组合物的信息。在一些实施例中，其他活性剂选自：胃和胰脂肪酶抑制剂、血清素和肾上腺素重摄取抑制剂、食欲抑制剂、双胍类、去甲肾上腺素能药物、胰腺胰岛素抑制剂、抗惊厥药、内源性***素1类受体阻断剂和其组合。
在另一个实施例中，接受治疗的受试者或受试者群组具有餐后或空腹基线甘油三酯水平(或中值基线甘油三酯水平，如果是受试者群组)为至少约100mg/dL、至少约125mg/dL、至少约135mg/dL、至少约150mg/dL、约175mg/dL、约200mg/dL、约225mg/dL、约250mg/dL、约275mg/dL、约300mg/dL、至少约400mg/dL、至少约500mg/dL、至少约600mg/dL、至少约700mg/dL、至少约800mg/dL、至少约900mg/dL、至少约1000mg/dL、至少约1100mg/dL、至少约1200mg/dL、至少约1300mg/dL、至少约1400mg/dL、至少约1500mg/dL，例如约400mg/dL至约2500mg/dL、约450mg/dL至约2000mg/dL或约500mg/dL至约1500mg/dL。
在一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者或受试者群组先前曾使用治疗并且出现过LDL-C水平和/或非HDL-C水平升高或无降低。在一个这样的实施例中，疗法被中断或由本发明的方法取代。
在另一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者或受试者群组表现出游离EPA的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值，如果是受试者群组)不大于约0.70nmol/ml、不大于约0.65nmol/ml、不大于约0.60nmol/ml、不大于约0.55nmol/ml、不大于约0.50nmol/ml、不大于约0.45nmol/ml或不大于约0.40nmol/ml。在另一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者或受试者群组表现出游离EPA的基线空腹血浆水平(或其平均值)，表示为总游离脂肪酸的百分比，不超过约3％、不超过约2.5％、不超过约2％、不超过约1.5％、不超过约1％、不超过约0.75％、不超过约0.5％、不超过约0.25％、不超过约0.2％或不超过约0.15％。在一个这样的实施例中，游离血浆EPA和/或总脂肪酸水平在开始治疗之前确定。
在另一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者或受试者群组表现出总脂肪酸的空腹基线绝对血浆水平(或其平均值)不大于约250nmol/ml、不大于约200nmol/ml、不大于约150nmol/ml、不大于约100nmol/ml或不大于约50nmol/ml。
在另一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者或受试者群组表现出空腹基线血浆、血清或红细胞膜EPA水平不大于约70μg/ml、不大于约60μg/ml、不大于约50μg/ml、不大于约40μg/ml、不大于约30μg/ml或不大于约25μg/ml。
在另一个实施例中，本发明的方法包括在开始治疗之前测量受试者(或受试者群组的平均值)的基线血脂谱的步骤。在另一个实施例中，本发明的方法包括鉴别具有以下一种或多种症状的受试者或受试者群组的步骤：基线非HDL-C水平为约200mg/dL至约400mg/dL，例如，至少约210mg/dL、至少约220mg/dL、至少约230mg/dL、至少约240mg/dL、至少约250mg/dL、至少约260mg/dL、至少约270mg/dL、至少约280mg/dL、至少约290mg/dL或至少约300mg/dL；基线总胆固醇值为约250mg/dL至约400mg/dL，例如，至少约260mg/dL、至少约270mg/dL、至少约280mg/dL或至少约290mg/dL；基线VLDL-C值为约140mg/dL至约200mg/dL，例如，至少约150mg/dL、至少约160mg/dL、至少约170mg/dL、至少约180mg/dL或至少约190mg/dL；基线HDL-C值为约10至约60mg/dL，例如，不超过约40mg/dL、不超过约35mg/dL、不超过约30mg/dL、不超过约25mg/dL、不超过约20mg/dL或不超过约15mg/dL；和/或基线LDL-C值为约50至约300mg/dL，例如，不小于约100mg/dL、不小于约90mg/dL、不小于约80mg/dL、不小于约70mg/dL、不小于约60mg/dL或不小于约50mg/dL。
在一个实施例中，本发明的组合物以足够提供二十碳五烯酸的每日剂量的数量给予受试者，所述每日剂量为约1mg至约10,000mg、约25mg至约5000mg、约50至约3000mg、约75mg至约2500mg或约100mg至约1000mg，例如约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约5000mg、约5025mg、约5050mg、约5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约6075mg、约6100mg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约8000mg、约8025mg、约8050mg、约8075mg、约8100mg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约9875mg、约9900mg、约9925mg、约9950mg、约9975mg或约10,000mg。
在另一个实施例中，本文公开的任何方法用于消耗传统西方膳食的受试者的治疗和预防。在一个实施例中，本发明的方法包括鉴别受试者是西方膳食消耗者还是谨慎膳食消耗者，如果受试者被认为是西方膳食消耗者则进行治疗的步骤。本文中的术语“西方膳食”一般是指，按总卡路里百分比计算，由约45％至约50％的碳水化合物、约35％至约40％的脂肪和约10％至约15％的蛋白质组成的典型膳食。作为备选或补充，西方膳食的特征在于摄入较高的红色或加工肉类、糖果、精制谷物和甜点，例如，超过50％、超过60％或超过70％的总卡路里来自这些来源。
在一个实施例中，在本发明的方法中使用的组合物包含二十碳五烯酸，或其药学上可接受的酯、衍生物、缀合物(conjugate)或盐，或任何上述物质的混合物，在本文中统称为“EPA”。当前上下文中的术语“药学上可接受的”表示所述物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分进行相互作用。
在一个实施例中，EPA包括全顺式-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸。在另一个实施例中，EPA包括二十碳五烯酸酯。在另一个实施例中，EPA包括二十碳五烯酸的C1–C5烷基酯。在另一个实施例中，EPA包括二十碳五烯酸乙酯、二十碳五烯酸甲酯、二十碳五烯酸丙酯或二十碳五烯酸丁酯。在另一个实施例中，EPA包括在一个实施例中，EPA包括全顺式-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸乙酯。
在另一个实施例中，EPA是呈EPA乙酯、EPA锂、EPA甘油一酯、EPA甘油二酯或EPA甘油三酯或EPA的任何其它酯或盐的形式，或EPA的游离酸形式。EPA也可以是呈减慢其氧化速度但不对其生物作用做出任何重大程度相反改变的2-取代衍生物或其它衍生物的形式。
在另一个实施例，EPA以以下的量存在于按照本发明的方法使用的组合物中：约50mg至约5000mg、约75mg至约2500mg或约100mg至约1000mg，例如，约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg或约5000mg。
在另一个实施例中，按照本发明进行使用的组合物以重量计含有不超过10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％或不超过约0.5％的二十二碳六烯酸(DHA)(如果有的话)。在另一个实施例，本发明的组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。在又一个实施例，可用于本发明的组合物不含有二十二碳六烯酸和/或其衍生物。
在另一个实施例中，EPA以重量计占可用于本发明的方法的组合物中存在的所有脂肪酸的至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一个实施例，本发明的组合物包含超纯EPA。本文中针对EPA所用的术语“超纯”是指包含至少95％(重量)的EPA(术语“EPA”如本文中定义和举例说明)的组合物。超纯EPA包括至少96％(重量)的EPA、至少97％(重量)的EPA或至少98％(重量)的EPA，其中EPA为本文中所述的任何形式的EPA。
在另一个实施例中，按照本发明的方法进行使用的组合物以总组合物的重量计或以总脂肪酸含量计含有小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％或小于0.25％的除EPA之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”的说明性实例包括亚麻酸(LA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(STA)、二十碳三烯酸(ETA)和/或二十二碳五烯酸(DPA)。在另一个实施例中，按照本发明的方法进行使用的组合物含有约0.1％至约4％、约0.5％至约3％或约1％至约2％(重量)的除EPA和/或DHA之外的总脂肪酸。
在另一个实施例，按照本发明进行使用的组合物具有以下一个或多个特性：(a)二十碳五烯酸乙酯以重量计占该组合物中存在的所有脂肪酸的至少约96％、至少约97％或至少约98％；(b)该组合物含有不超过约4％、不超过约3％或不超过约2％(重量)的除二十碳五烯酸乙酯之外的总脂肪酸；(c)该组合物含有不超过约0.6％、不超过约0.5％或不超过约0.4％的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何单独脂肪酸；(d)该组合物的折射率(20℃)为约1至约2、约1.2至约1.8或约1.4至约1.5；(e)该组合物的比重(20℃)为约0.8至约1.0、约0.85至约0.95或约0.9至约0.92；(e)该组合物含有不超过约20ppm、不超过约15ppm或不超过约10ppm的重金属；(f)该组合物含有不超过约5ppm、不超过约4ppm、不超过约3ppm或不超过约2ppm的砷；和/或(g)该组合物的过氧化物值不超过约5meq/kg、不超过约4meq/kg、不超过约3meq/kg或不超过约2meq/kg。
在另一个实施例中，按照本发明进行使用的组合物包含至少95％(重量)的二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、约0.2％至约0.5％(重量)的十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)、约0.05％至约0.25％(重量)的十九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)、约0.2％至约0.45％(重量)的花生四烯酸乙酯(AA-E)、约0.3％至约0.5％(重量)的二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)和约0.05％至约0.32％的二十一碳五烯酸乙酯(HPA-E)；或由以上成分组成或基本上由以上成分组成。在另一个实施例中，该组合物装在胶囊壳中。
在另一个实施例中，按照本发明进行使用的组合物包含至少95％、96％或97％(重量)的二十碳五烯酸乙酯、约0.2％至约0.5％(重量)的十八碳四烯酸乙酯、约0.05％至约0.25％(重量)的十九碳五烯酸乙酯、约0.2％至约0.45％(重量)的花生四烯酸乙酯、约0.3％至约0.5％(重量)的二十碳四烯酸乙酯和约0.05％至约0.32％的二十一碳五烯酸乙酯；或由以上成分组成或基本上由以上成分组成。可选地，该组合物含有不超过约0.06％、约0.05％或约0.04％(重量)的DHA或其衍生物，如DHA乙酯。在一个实施例中，该组合物基本上不含有或不含有DHA或其衍生物，如DHA乙酯。该组合物还可选地包含其含量不超过约0.5％或不超过约0.05％的一种或多种抗氧化剂(如生育酚)或其它杂质。在另一个实施例中，该组合物包含约0.05％至约0.4％，例如，约0.2％(重量)的生育酚。在另一个实施例中，约500mg至约1g的该组合物在胶囊壳中提供。
在另一个实施例中，按照本发明进行使用的组合物包含至少96％(重量)的二十碳五烯酸乙酯、约0.22％至约0.4％(重量)的十八碳四烯酸乙酯、约0.075％至约0.20％(重量)的十九碳五烯酸乙酯、约0.25％至约0.40％(重量)的花生四烯酸乙酯、约0.3％至约0.4％(重量)的二十碳四烯酸乙酯以及约0.075％至约0.25％(重量)的二十一碳五烯酸乙酯；或由以上成分组成或基本上由以上成分组成。可选地，该组合物含有不超过约0.06％、约0.05％或约0.04％(重量)的DHA或其衍生物，如DHA乙酯。在一个实施例中，该组合物基本上不含有或不含有DHA或其衍生物，如DHA乙酯。该组合物还可选地包含其含量不超过约0.5％或不超过约0.05％的一种或多种抗氧化剂(如生育酚)或其它杂质。在另一个实施例中，该组合物包含约0.05％至约0.4％，例如，约0.2％(重量)的生育酚。在另一个实施例中，本发明提供在胶囊壳中包含约500mg至约1g上述组合物的剂型。在一个实施例中，该剂型为凝胶剂或液芯软胶囊剂(liquid capsule)，包装在每板约1至约20粒胶囊的泡罩包装中。
在另一个实施例中，按照本发明进行使用的组合物包含至少96％、97％或98％(重量)的二十碳五烯酸乙酯、约0.25％至约0.38％(重量)的十八碳四烯酸乙酯、约0.10％至约0.15％(重量)的十九碳五烯酸乙酯、约0.25％至约0.35％(重量)的花生四烯酸乙酯、约0.31％至约0.38％(重量)的二十碳四烯酸乙酯以及约0.08％至约0.20％(重量)的二十一碳五烯酸乙酯；或由以上成分组成或基本上由以上成分组成。可选地，该组合物含有不超过约0.06％、约0.05％或约0.04％(重量)的DHA或其衍生物，如DHA乙酯。在一个实施例中，该组合物基本上不含有或不含有DHA或其衍生物，如DHA乙酯。该组合物还可选地包含其含量不超过约0.5％或不超过约0.05％的一种或多种抗氧化剂(如生育酚)或其它杂质。在另一个实施例中，该组合物包含约0.05％至约0.4％，例如，约0.2％(重量)的生育酚。在另一个实施例中，本发明提供在胶囊壳中包含约500mg至约1g上述组合物的剂型。
在另一个实施例中，如本文所述的组合物每天向受试者给予一次或两次。在另一个实施例中，每天向受试者给予1、2、3或4粒胶囊，每粒含有约1g如本文所述的组合物。在另一个实施例中，早上(例如早上5点左右到上午11点左右)向受试者给予1粒或2粒胶囊，每粒含有约1g如本文所述的组合物，并且晚上(例如下午5点左右到晚上11点左右)向受试者给予1粒或2粒胶囊，每粒含有约1g如本文所述的组合物。
在一个实施例中，按照本发明的方法进行治疗的受试者没有接受调脂疗法，例如，他汀类药、贝特类药、烟酸和/或依泽替米贝疗法。
在另一个实施例中，按照本发明的方法进行使用的组合物是可口服递送的。本文中的术语“可口服递送的”或“口服给药”包括给受试者提供治疗剂或其组合物的任何递药形式，其中药剂或组合物放在受试者口中，无论药剂或组合物是否吞下。因此，“口服给药”包括颊和舌下和食管给药。在一个实施例中，该组合物装在胶囊例如软明胶胶囊中。
用于按照本发明的组合物可配制为一种或多种剂量单位。本文中的术语“剂量单位”是指药物组合物的一部分，其含有治疗剂的量适用于单次给药以提供治疗效果。这种剂量单位每天可给予一次到多次(即1到约10次、1到8次、1到6次、1到4次或1到2次)，或为得到治疗反应所需的任意多次。
在另一个实施例中，本发明提供本文所述的任何组合物在治疗有需要的受试者的轻度至严重高甘油三酯血症中的用途，包括：提供具有空腹基线甘油三酯水平为约500mg/dl至约1500mg/dl的受试者并给予该受试者如本文所述的药物组合物。在一个实施例中，该组合物包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯，其中该组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。
在一个实施例中，本发明的组合物，当在室温、冷藏(如约5℃至约5-10℃)温度或冷冻下保持的封闭容器中储藏约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月时，表现出至少约90％、至少约95％、至少约97.5％或至少约99％的其中最初存在的活性成分。
在一个实施例中，本发明提供如本文所述的组合物在制备用于治疗心血管相关疾病中的任一种的药物中的用途。在另一个实施例中，所述受试者为糖尿病患者。
在一个实施例中，如本文所述的组合物与使用该组合物治疗儿童代谢综合征的说明书包装在一起。

Claims (24)

1.一种治疗有需要的受试者的儿童代谢综合征的方法，所述方法包括：
(a)鉴别受试者为患有儿童代谢综合征；以及
(b)每天向所述受试者给予约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有以下一种或多种症状：腹部脂肪过多、高血压、高血脂和/或高血糖。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)基于与所述受试者相关的年龄和性别，腰围值至少在第90百分位；(c)甘油三酯水平为至少110mg/dL；(d)HDL-C水平不超过约40mg/dL；以及(e)基于与所述受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。
4.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)腰围值至少在第75百分位；(c)甘油三酯水平为至少100mg/dL；(d)HDL-C水平不超过约50mg/dL；以及(e)血压水平至少在第90百分位。
5.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)通过在75克口服葡萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损；(b)基于与所述受试者相关的年龄、性别和种族，腰围值至少在第90百分位；(c)基于与所述受试者相关的年龄和性别，甘油三酯水平至少在第90百分位；(d)基于与所述受试者相关的年龄和性别，HDL-C水平在不超过第10百分位；以及(e)基于与所述受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。
6.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)通过在75克口服葡萄糖耐量试验中具有两小时葡萄糖水平为140mg/dL至199mg/dL确定的葡萄糖耐量受损；(b)基于与所述受试者相关的年龄和性别，体质指数(“BMI-Z”)得分为至少2.0；(c)基于与所述受试者相关的年龄、性别和种族，甘油三酯水平至少在第95百分位；(d)基于与所述受试者相关的年龄、性别和种族，HDL-C水平在不超过第5百分位；以及(e)基于与所述受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第95百分位。
7.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下三种或更多症状：(a)空腹血糖水平为至少110mg/dL；(b)基于与所述受试者相关的性别，腰围值至少在第90百分位；(c)基于与所述受试者相关的年龄，甘油三酯水平为至少110mg/dL；(d)HDL-C水平不超过40mg/dL；以及(e)基于与所述受试者相关的年龄、性别和身高，血压水平至少在第90百分位。
8.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄为至少6岁且小于10岁，并且腰围值至少在第90百分位。
9.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者的年龄为至少10岁且小于16岁，并且腰围值至少在第90百分位；还具有至少两种以下症状：(a)甘油三酯水平为至少150mg/dL；(b)HDL-C水平不超过约40mg/dL；(c)血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及(d)血糖水平为至少100mg/dL。
10.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者：
年龄至少16岁；
具有体质指数为至少30kg/m2或以下腰围：
如果所述受试者为男性并且在北美洲生活，则至少102cm；或如果所述受试者为女性并且在北美洲生活，则至少88cm；
地中海地中海或中东相关的种族，则至少94cm；或如果所述受试者为女性，地中海或中东相关的种族，则至少94cm；或如果所述受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与欧洲、撒哈拉以南非洲、东地中海或中东相关的种族，则至少80cm；或
如果受试者为男性，不在北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种族，则至少90cm；或如果受试者为女性，不在北美洲生活，并且具有与南亚、中国、日本、南美洲或中美洲相关的种族，则至少80cm；以及
具有至少两种以下症状：(a)甘油三酯水平为至少150mg/dL；(b)如果所述受试者为男性，则HDL-C水平不超过40mg/dL，或如果所述受试者为女性，则不超过50mg/dL；(c)血压为至少130mmHg收缩压或至少85mmHg舒张压；以及(d)空腹血糖水平为至少100mg/dL。
11.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中二十碳五烯酸乙酯以重量计占给予所述受试者的所有脂肪酸的至少约80％。
12.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中二十碳五烯酸乙酯以重量计占给予所述受试者的所有脂肪酸的至少约90％。
13.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中二十碳五烯酸乙酯以重量计占给予所述受试者的所有脂肪酸的至少约95％。
14.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中二十二碳六烯酸和其衍生物以重量计占给予所述受试者的所有脂肪酸的小于约10％。
15.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中二十二碳六烯酸和其衍生物以重量计占给予所述受试者的所有脂肪酸的小于约5％。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不接受伴随调脂治疗。
17.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，还包括在给予所述受试者所述药物组合物之前测量该受试者的基线血脂谱的步骤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者具有以下一种或多种症状：空腹基线甘油三酯水平为约135mg/dL至约1500mg/dL；基线非HDL-C值为约200mg/dL至约300mg/dL；基线总胆固醇值为约250mg/dL至约300mg/dL；基线VLDL-C值为约140mg/dL至约200mg/dL；和/或基线HDL-C值为约10至约80mg/dL。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中在每天向所述受试者给予所述药物组合物约12周之后，所述受试者表现出以下一种或多种结果：(a)与基线相比，甘油三酯水平降低；(b)与基线相比，Apo B水平降低；(c)与基线相比，HDL-C水平升高；(d)与基线相比，非HDL-C水平降低；和/或(e)与基线相比，VLDL水平降低。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者表现出以下一种或多种结果：(a)与基线相比，甘油三酯水平降低至少约5％；(b)与基线相比，非HDL-C水平有小于30％升高或非HDL-C水平降低至少约1％；(c)与基线相比，HDL-C水平升高至少约5％；和/或(d)与基线相比，LDL-C水平有小于60％升高。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者表现出以下一种或多种结果：(a)与基线相比，甘油三酯水平降低至少约30％；(b)与基线相比，非HDL-C水平无升高；(c)与基线相比，HDL-C水平无降低；和/或(d)与基线相比，LDL-C水平有小于30％升高。
22.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者接受治疗后表现出以下一种或多种结果：(a)与基线相比，甘油三酯水平降低；(b)与基线相比，ApoB水平降低；(c)与基线相比，HDL-C水平升高；(d)与基线相比，LDL-C水平无升高；(e)与基线相比，LDL-C水平降低；(f)与基线相比，非HDL-C水平降低；(g)与基线相比，VLDL水平降低；(h)与基线相比，apo A-I水平升高；(i)与基线相比，apo A-I/apoB比例升高；(j)与基线相比，脂蛋白水平降低；(k)与基线相比，LDL-C颗粒数减少；(l)与基线相比，LDL大小增大；(m)与基线相比，残粒样微粒胆固醇降低；(n)与基线相比，氧化态LDL降低；(o)与基线相比，空腹血糖(FPG)变化小于5％；(p)与基线相比，血红蛋白A1c(HbA1c)变化小于5％；(q)与基线相比，稳态模型胰岛素抵抗降低；(r)与基线相比，脂蛋白相关磷脂酶A2降低；(s)与基线相比，细胞内粘附分子降低；(t)与基线相比，白介素-6降低；(u)与基线相比，纤溶酶原激活物抑制物降低；(v)与基线相比，超敏C-反应蛋白(hsCRP)降低；(w)与基线相比，血清磷脂EPA增多；和/或(x)与基线相比，红细胞膜EPA增多。
23.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述受试者为糖尿病前期患者。
24.根据以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述二十碳五烯酸乙酯与使用所述组合物治疗儿童代谢综合征的说明书包装在一起。
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