CN104837469A

CN104837469A - 口腔护理组合物

Info

Publication number: CN104837469A
Application number: CN201380065308.8A
Authority: CN
Inventors: Y.邓; J.S.C.古尔里; X.李; R.刘; J.赵; Y.朱
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-07
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2033-10-07
Also published as: CN104837469B

Abstract

公开了口腔护理组合物，其包含颗粒活性物和生理学上可接受的载体。所述颗粒活性物包含钙源和抗微生物金属阳离子。在颗粒活性物中抗微生物金属阳离子的总重量的至少0.05％是原位可溶的。

Description

口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，例如牙膏，口香糖，漱口水等。特别地本发明涉及含有颗粒活性物的口腔护理组合物，所述颗粒活性物包含钙源和抗微生物金属阳离子。本发明还涉及此类组合物用于改善个人口腔卫生的用途以及涉及用于制造所述组合物的方法。

背景技术

对于大多数消费者来说口腔卫生是日常考虑的。然而不幸的是，日常口腔卫生习惯仅提供有限的针对细菌介导条件的保护，且龋齿仍然是全世界最常见的疾病之一。

为增加口腔护理产品的抗菌功效，采用抗菌金属例如锌是已知的。锌可抑制细菌的糖酵解和葡糖基转移酶（GTF），即使以低至约0.01 mM的浓度 [Phan TN, Buckner T, Sheng J等, Oral Microbiology and Immunology, 2004, 19(1): 31-38]。因此已经将锌配制到口腔保健产品中以给出一系列的益处：其可减少牙垢的形成，控制牙斑和减少口臭。

按照牙齿卫生惯例，例如刷牙，牙膏中大约15-40%的总的锌保留在口腔腔体中，但在唾液和牙斑中的锌的水平在30-60分钟内迅速下降 [Lynch, R. J. M., International Dental Journal. 61:46-54, 2011]。因此已经做出努力以提供具有长效原位抗菌益处的洁齿剂。

以EP 0 539 651 A (SANGI CO, LTD)公开的欧洲专利申请公开了具有抗菌效果的洁齿剂以防止产生蛀牙和生成牙周疾病例如齿槽脓溢。该洁齿剂含有羟磷灰石粉末。所述羟磷灰石粉末在其中载有抗菌金属例如银，铜和/或锌。所述抗菌金属被吸收至羟磷灰石粉末和/或在离子交换下与羟磷灰石粉末结合。通过钙化合物运载的抗菌金属被认为是高度稳定的，使得释放至水的金属的量极小，即小于几ppb。

不幸的是，通过使抗菌金属与羟磷灰石紧密结合，金属离子可能不必然地可用至远离牙齿表面的口腔腔体区域（例如软组织），且其可为龋齿形成细菌的储藏区。此外磷酸钙盐例如羟磷灰石可能不会以足以使抗菌量的金属结合至牙齿表面的量沉积在牙齿上，和/或不在牙齿表面上转化为类牙釉质的层。

本发明的发明人现已经认识到需要提供这样的口腔护理产品，其既在将抗菌金属沉积在牙齿表面上是有效的，其又可释放至少一些的抗菌金属至唾液中，且其在一些实施方案中至少可能能够再矿化牙齿。

测试和定义

洁齿剂

“洁齿剂”就本发明而言表示用于清洁牙齿或口腔腔体内其它表面的膏剂，粉末，液体，胶质物，或其它制剂。

牙膏

“牙膏”就本发明而言表示用于与牙刷一起使用的膏剂或凝胶洁齿剂。尤其优选的是适合于通过刷动约2分钟来清洁牙齿的牙膏。

漱口水

“漱口水”就本发明而言表示用于冲洗口部的液体洁齿剂。尤其优选的是适合于通过在吐出之前漱洗（swishing）或含漱（gargling）约半分钟来冲洗口部的漱口水。

原位溶解度

原位溶解度是指在口腔液（oral fluid）中离子的溶出，除非另外声明，所述口腔液的pH为7.0。可通过测量溶出的阳离子的量来体外确定此种溶解度，所述测量通过以下步骤进行：在37℃下将1重量份的颗粒活性物浸入到1000重量份的模拟口腔液（SOF）中之后摇振1小时后并同时使pH保持在所需的值（在0.1 pH单位内）。例如，如果要测量在pH 7.0下的溶解度，那么在整个1小时内将颗粒/SOF混合物的pH保持在pH 7.0±0.1。在下文中的实施例的表1中给出了SOF的组成，且实施例2说明了使用逐滴添加的HCl以保持SOF的pH。

再矿化

如本文所使用的，“再矿化”表示原位（即在口腔腔体中）在牙齿上（包括在牙齿上10 nm至20 μm，且优选75 nm至10 μm，且最优选150 nm至5 μm厚的层，包括归于其中的全部范围）生成磷酸钙以降低牙齿敏感，牙齿蛀蚀的可能性，再生牙釉质和/或通过经由此类新的磷酸钙的生成来美白以改善牙齿外观。

pH

当提到口腔护理组合物的pH时，这表示当在25℃下将1重量份的组合物均匀地分散和/或溶解在20重量份纯水中时测量的pH。特别地可通过将1 g口腔护理组合物和20 ml的水人工混合30 s，然后立即用试纸或pH计测试pH来测量pH。

基本上不含

如本文所使用的，“基本上不含”表示基于口腔护理组合物的总重量小于1.5 wt%，且优选小于1.0 wt%，且更优选小于0.75 wt%，且还更优选小于0.5 wt%，且最优选0.0-0.1 wt%，包括归于其中的全部范围。

粘度

牙膏的粘度是在室温下（25℃）用 Brookfield Viscometer, Spindle No. 4且在5 rpm的速度下取得的值。除非另外指定，以厘泊（cP = mPa.s）来引述该值。

粒度

如本文所使用的，“粒度”表示直径尺寸且将其报道为重量平均粒度。“直径”旨在表示在颗粒不是完美球形的情况下以任何维度可测量的最长的长度。例如，可通过动态光散射（DLS）来测量粒度。

杂项

除了在实施例，或其中另外明确指示的以外，在该说明书中指示材料的量或反应条件，材料的物理性质和/或用途的全部数字可任选地理解为被词语“约”所修饰。

除非另外指定，全部的量均按占最终口腔护理组合物的重量计。

应注意的是在指定的任何范围的值中，任何特定的较高值可与任何特定的较低值联合。

为消除疑惑，词语“包含”旨在表示“包括”，但不必然是“由…组成”或“由…构成”。换句话说，列出的步骤或选项不需要是穷举的。

将存在于本文中的本发明的公开内容视为覆盖如在多项从属于彼此的权利要求中存在的全部实施方式，不考虑权利要求可在没有多项从属或冗余的情况下存在的事实。

当相对于本发明的一个特定的方面（例如本发明的组合物）公开了特征时，该公开内容还被视为在作必要修正的基础上应用于本发明的任何其它方面（例如本发明的方法）。

发明概述

在第一个方面，本发明涉及口腔护理组合物，其包含：

a）颗粒活性物；和

b）生理学上可接受的载体；

其中所述颗粒活性物包含：

i）钙源；和

ii）抗微生物金属阳离子；

其中在颗粒活性物中至少0.05 wt%的总的抗微生物金属阳离子是原位可溶的。

在第二个方面，本发明涉及改善个人口腔卫生的方法，包括将第一个方面的组合物施用到个人牙齿的至少一个表面。所述方法可另外地或可选地用于个人牙齿的再矿化。

在第三个方面，本发明涉及用于制造第一个方面的口腔护理组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

i. 形成钙源的颗粒；

ii. 使抗微生物金属阳离子与所述颗粒在反应溶剂中接触以形成反应混合物；

iii. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

iv. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。

在第四个方面，本发明还涉及用于制造第一个方面的口腔护理组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

I. 组合钙盐，阴离子源，抗微生物金属阳离子源，和反应溶剂以形成反应混合物；

II. 在所述反应混合物中使钙盐和抗微生物金属阳离子源同时与阴离子源反应以形成颗粒活性物，其包含钙源和抗微生物金属阳离子；

III. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

IV. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。

与需要在第一步骤中形成钙源的颗粒的第三个方面的方法相比，第四个方面的方法更易于操作，考虑到颗粒活性物在同时反应中形成。

本发明还提供了获自和/或可获自本发明的方法的任何实施方案的第一个方面的口腔护理组合物。

当考虑下面的详细说明和实施例时，本发明的全部其它方面将更容易变得显而易见。

发明详述

对本发明中使用的颗粒活性物的唯一限制是该颗粒活性物适合于口腔使用且包含抗微生物阳离子和钙源。不希望被任何理论所束缚，本发明人相信钙源的存在使颗粒活性物能够有效地沉积到牙齿上。此外，钙源优选具有与磷酸根离子反应以原位产生磷酸钙的能力且由此可使牙齿组织，例如牙釉质和/或牙本质能够再矿化，即使当在作为洁齿剂的部分正常使用且没有任何特殊的程序或工具时。

可用于本发明的钙源类型（且由于它们与磷酸根离子反应以原位产生磷酸钙的能力，其为尤其优选的）的说明性实例包括，例如葡萄糖酸钙、氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、海藻酸钙、柠檬酸的钙盐、硅酸钙、生物活性玻璃或它们的混合物。由于它们的低水溶性且因此形成具有长效稳定性的颗粒的能力，更为优选的为氧化钙、硅酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、海藻酸钙、生物活性玻璃、它们的混合物等。在一种尤其优选的实施方案中，钙源是硅酸钙和/或生物活性玻璃，这是因为此类材料显示出优异的生物相容性。在一种更为优选的实施方案中，使用的硅酸钙是CaSiO₃，其中该CaSiO₃是由PQ以名称Microcal ET市售的。

在又另一种优选的实施方案中，钙源是不可溶的硅酸钙，以复合材料氧化钙-二氧化硅（CaO-SiO₂）的形式存在，举例来说例如在以WO 2008/015117（Unilever）公开的国际专利申请中所描述的，通过引用其全部内容将其并入于此。

当使用硅酸钙复合材料时，钙与硅的比率（Ca：Si）可为1:10至3:1。Ca：Si比率优选为1:5至2:1，且更优选1:3至2:1，且最优选约1:2至2:1。硅酸钙可包括硅酸单钙，硅酸二钙或硅酸三钙，其中应将钙与硅的比率（Ca：Si）理解为原子比率。

在本发明中使用的钙源可为结晶或无定形状态，且优选地，该钙源为无定形状态。在一种通常优选的实施方案中，钙源处于介孔状态，即所述钙源是具有直径为1 nm至50 nm的孔的材料。介孔硅酸钙（MCS）通常是优选的。

可在本发明中使用的MCS可通过例如结合钙盐，二氧化硅前体如硅酸盐和结构导向剂以生成适合于煅烧的固体来制造。可用于制造适合在本发明中使用的MCS的方法的更为详细的说明在前述的以WO 2008/015117公开的国际申请中进行了描述，且通过引用其全部内容将其并入于此。

同样适合且通常优选的是包含或为硅酸钙水合物（CSH）的钙源，尤其是H₂O与Ca的摩尔比为10:1至1:5，更优选约5:1至1:2，且最优选约3:1至1:1的硅酸钙水合物。介孔硅酸钙水合物描述在例如J. Wu等, Adv. Mater., 2010, 22, 第749-753页中，通过引用其全部内容将其并入于此。

可作为钙源使用的生物活性玻璃包含钙和任选地磷酸根离子。例如，在WO 2010/041073 (BIOFILM LTD)、WO 2009158564 (NOVAMIN TECHNOLOGY INC)、WO 99/13852 (UNIV MARYLAND)、WO 2005/063185 (NOVAMIN TECHNOLOGY INC)、WO 96/10985 (BIOXID OY) 和/或WO 97/27148 (UNIV MARYLAND)中描述了合适的生物活性玻璃，通过引用其全部内容将全部的国际专利申请并入于此。

在又另一种优选的实施方案中，钙源包含或为碳酸钙。

为提供颗粒活性物至牙齿表面的优化的结合，优选颗粒活性物以颗粒活性物的至少50 wt%，更优选至少60 wt%，还更优选至少65 wt%，甚至更优选至少70 wt%，甚至还更优选至少75 wt% 且最优选90-99 wt%的量包含钙源。

在本发明中使用的抗微生物金属阳离子优选选自铜，银，锌或其混合物的阳离子。最优选的是锌，这是因为其低毒性以及良好的抗微生物性质。

为了使所带来的抗微生物效果的程度最大化，优选颗粒活性物包含占颗粒活性物至少1 wt%，更优选至少3 wt%，还更优选至少6 wt%，甚至更优选至少9 wt%且最优选至少20 wt%的抗微生物金属阳离子。然而，抗微生物离子可具有苦味，且因此优选颗粒包含占颗粒活性物小于40 wt%，更优选小于35 wt%，还更优选小于30 wt%且最优选小于25 wt%的抗微生物金属阳离子。

可通过各种方法例如 EDX (能量色散X射线光谱法) 和ICP-OES (电感耦合等离子体发射光谱法) 来确定抗微生物离子的量，其中ICP-OES是优选的方法。

本发明人已经认识到抗微生物金属阳离子不过于紧密地结合至颗粒活性物是有利的，否则抗微生物效果可能被限制在牙齿表面的区域。因此在颗粒活性物中按抗微生物金属阳离子总量的总重量计至少0.05%是原位可溶的。优选地，在颗粒活性物中按抗微生物金属阳离子的量的总重量计至少0.08%，更优选至少0.1%且最优选至少0.2%是原位可溶的。为使抗菌效果持久，优选抗微生物金属阳离子不被过快地释放。特别地优选在颗粒活性物中按抗微生物金属阳离子的总重量计小于20%，更优选小于10%，还更优选小于5%，且最优选小于2%是原位可溶的。

在某些实施方案中可响应于酸来释放抗微生物阳离子。这意味着当牙齿最受到威胁，例如来自酸性食品或来自产酸细菌的威胁时，抗微生物效果可潜在地处于其最大效果。因此在pH 4.0下颗粒活性物中抗微生物金属阳离子的原位溶解度优选为在pH 7.0下颗粒活性物中抗微生物金属阳离子的原位溶解度的至少两倍。换句话说，如果将在pH 4.0下颗粒活性物中抗微生物金属的原位溶解度以颗粒活性物中总的抗微生物金属阳离子的wt%表示为n，且将在pH 7.0下颗粒活性物中抗微生物金属的原位溶解度以颗粒活性物中总的抗微生物金属阳离子的wt%表示m，那么比率（n/m）为至少2，更优选至少5，还更优选至少10，且最优选为20-500。

另外地或可选地，优选在颗粒活性物中总的抗微生物金属阳离子的至少20 wt%，更优选至少30 wt%，还更优选至少50 wt%，且最优选70-100 wt%在pH 4.0下是原位可溶的。

通常，本发明的口腔护理组合物包含0.1-60 wt%，更优选0.2-50 wt%的颗粒活性物。甚至更优选所述组合物以至少0.3 wt%，还更优选至少0.5 wt%或甚至至少1 wt%的量包含颗粒活性物。在最优选的实施方案中所述组合物以至少5 wt%，且任选地以10-40 wt%的量包含颗粒活性物。

当口腔护理组合物是牙膏或牙粉时，优选较高量的颗粒活性物。这是因为通常在每次消费者使用中仅以小体积（例如约2 ml）施用牙膏。此外牙膏通常是不透明的且因此允许引入高水平的颗粒而不会影响消费者预期的外观。因此在一种实施方案中，口腔护理组合物是牙膏或牙粉并以至少2 wt%，更优选至少5 wt%，还更优选至少7 wt%，且最优选以10-40 wt%的量包含颗粒活性物。

当口腔护理组合物是漱口水时，优选较低量的颗粒活性物。这是因为通常在每次消费者使用中以比牙膏更大的体积（例如约20 ml）来使用漱口水。此外漱口水通常为透明的且因此引入高水平的颗粒可不利地影响消费者预期的外观。因此在一种实施方案中，洁齿剂为漱口水并以至少0.2 wt%，更优选至少0.5 wt%，且最优选以1-20 wt%的量包含颗粒活性物。

优选颗粒活性物的重量平均粒度为五(5)微米或更小，且更优选10-100 wt%，尤其是25-100 wt%，且最尤其是70-100 wt%的在本发明中使用的颗粒活性物的粒度为0.1-3微米。

本发明的颗粒活性物可能能够粘附至牙齿表面，甚至在口腔护理组合物本身不包含磷酸根源的情况下。不希望被理论所束缚，本发明人相信这可能是因为颗粒活性物中的钙与在唾液中的和/或在牙齿表面的磷酸根离子反应。

因此在一种实施方案中，口腔护理组合物可基本上不含磷酸根源。当组合物为单相的含水组合物（即包含占组合物的大于1.5 wt%的水，优选大于5 wt%的水，更优选大于10 wt%的水且最优选20-90 wt%的水）时这是尤其优选的。在单相的含水制剂中颗粒活性物和磷酸根源两者的存在可导致钙和磷酸根过早反应和产品的不稳定性。

对于某些组合物，尤其是无水组合物（即组合物基本上不含水）或双相的含水组合物，优选将磷酸根源混合到口腔护理组合物中以帮助磷酸钙原位生成。因此所述口腔护理组合物优选包含磷酸根源。

可在本发明中使用的磷酸根源仅限于可在适合用于口腔腔体的组合物中使用的所述磷酸根源的范围。适合于在本发明中使用的磷酸根源类型的说明性的实例包括磷酸三钠、磷酸二氢一钠、磷酸氢二钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、磷酸三钾、磷酸二氢一钾、磷酸氢二钾、它们的混合物或类似物。磷酸根源优选是水溶性的磷酸根源，即溶解在水中以给出浓度为至少0.1摩尔/升的溶液。

通常，基于组合物的总重量，磷酸根源占口腔护理组合物的 0.5-20 wt%，且更优选2-15 wt%，且最优选4-9 wt%，包括归于其中的全部范围。在一种最优选的实施方案中，使用的磷酸根源是磷酸三钠和磷酸二氢一钠，磷酸三钠与磷酸二氢一钠的重量比为1:4至4:1，优选1:3至3:1, 且最优选1:2至2:1，包括归于其中的全部范围。

为了使磷酸根能够与颗粒活性物反应以原位形成磷酸钙，磷酸根源优选基本不含钙。在某些实施方案中所述组合物基本不含磷酸钙盐（举例来说，例如羟磷灰石）。

口腔护理组合物的pH优选大于5.0。如果所述组合物的pH过低，那么其可降低口腔腔体中的pH使得磷酸钙的原位生成被延迟和/或抗微生物金属阳离子可过早地从颗粒活性物中泄露。因此优选口腔护理组合物的pH为6.0-11.0，更优选7.0-10.5，且最优选8.0-10.0。

本发明的组合物包含生理学上可接受的载体。通常所述载体包含至少表面活性剂，增稠剂，湿润剂或它们的组合。

优选地所述组合物包含表面活性剂。优选地所述组合物包含占口腔护理组合物的至少0.01 wt%，更优选至少0.1 wt%，且最优选0.5-7 wt%的表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，例如以下物质的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：C₈-C₁₈烷基硫酸盐（例如十二烷基硫酸钠）、C₈-C₁₈烷基磺基琥珀酸盐（例如二辛基磺基琥珀酸钠）、C₈-C₁₈烷基磺基乙酸盐（例如十二烷基磺基乙酸钠）、C₈-C₁₈烷基肌氨酸盐（例如十二烷基肌氨酸钠）、C₈-C₁₈烷基磷酸盐（其可任选地包含最多10个氧化乙烯和/或氧化丙烯单元）和硫酸化甘油单酯。其它合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如任选地聚乙氧基化脂肪酸脱水山梨糖醇酯、乙氧基化脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物、以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，例如甜菜碱类或磺基甜菜碱类。还可使用上述物质的任何混合物。所述表面活性剂更优选地包含或为阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。所述表面活性剂最优选为十二烷基硫酸钠。

在本发明中还可使用增稠剂，且所述增稠剂仅限于可添加至适合于在口部中使用的组合物的增稠剂的范围。可在本发明中使用的增稠剂类型的说明性的实例包括，羧甲基纤维素钠（SCMC）、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍树胶、***树胶、刺梧桐树胶、海藻酸钠、角叉菜聚糖、瓜尔树胶、黄原胶、爱尔兰藓、淀粉、改性淀粉、二氧化硅基增稠剂（包括二氧化硅气凝胶）、硅酸镁铝（例如Veegum）、卡波姆（Carbomer）（交联的丙烯酸酯）、以及它们的混合物。

通常，羧甲基纤维素钠和/或卡波姆是优选的。当采用卡波姆时，分子量为至少700,000的那些是所需要的，且优选地，分子量为至少1,200,000的那些是所需要的，且最优选地，分子量为至少约2,500,000的那些是所需要的。本文中还可使用卡波姆的混合物。

在一种尤其优选的实施方案中，卡波姆为Synthalen PNC，Synthalen KP或它们的混合物。其已经描述为高分子量和交联的聚丙烯酸且通过CAS号9063-87-0对其进行识别。这些类型的材料可商购自供应商如Sigma。

在另一种尤其优选的实施方案中，使用的羧甲基纤维素钠（SCMC）为SCMC 9H。其已经描述为具有结合至吡喃葡萄糖骨架单体的羟基基团的羧甲基基团的纤维素衍生物的钠盐，且通过CAS号9004-32-4对其进行识别。所述羧甲基纤维素钠可购自供应商如Alfa Chem。

增稠剂通常占口腔护理组合物的0.01-约10 wt%，且优选0.1-8 wt%，且最优选1.5-6 wt%，基于所述组合物的总重量且包括归于其中的全部范围。

当本发明的洁齿剂组合物为牙膏时，其粘度通常为约50,000-180,000 厘泊，且优选60,000-170,000厘泊，且最优选65,000 -165,000厘泊。

优选在本发明的口腔护理组合物中使用合适的湿润剂，且它们包括例如：甘油、山梨糖醇、丙二醇、二丙二醇、双甘油、三乙酸甘油酯、矿物油、聚乙二醇（优选PEG-400）、链烷二醇如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇、或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨糖醇或它们的混合物是优选的湿润剂。

湿润剂可以口腔护理组合物的10-90 wt%存在。优选地，湿润剂占口腔护理组合物的25-80 wt%，且最优选45-70 wt%，基于所述组合物的总重量且包括归于其中的全部范围。

本文所述的口腔护理组合物可包含本领域中常见的任选成分。这些成分包括抗微生物剂、抗炎剂、防龋剂、菌斑缓冲剂（plaque buffer）、维生素、氟化物源、植物提取物、脱敏剂、防牙垢剂、生物分子、调味剂、蛋白质材料、防腐剂、乳浊剂（尤其是二氧化钛）、着色剂、pH-调节剂、甜味剂、微粒磨料、聚合化合物、缓冲该组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐、以及它们的混合。此类成分通常且共同地占本文所述的口腔护理组合物的小于20 wt%，且优选占所述组合物的0.0-15 wt%，和最优选0.01-12 wt%，包括归于其中的全部范围。

所述口腔护理组合物可用于改善个人口腔卫生的方法中，所述方法包括将所述组合物施用到个人牙齿的至少一个表面。另外地或可选地，所述口腔护理组合物可用于再矿化个人牙齿的方法中，所述方法包括将所述组合物施用到个人牙齿的至少一个表面。本发明的口腔护理组合物可另外地或可选地用于用来提供如本文所述的口腔护理益处的药物的制造中，举例来说，例如用于龋齿的治疗和预防。

通常将对组合物进行包装。以牙膏或凝胶形式时，可将组合物包装在常规的塑料层压材料，金属管或单隔室分配器（single compartment dispenser）中。其可通过任何物理手段，如牙刷，指尖施用到牙齿表面或通过涂施器直接施用到敏感区域。以液体漱口水形式时，可将组合物包装在瓶子，小袋（sachet）或其它便利的容器中。

即使当用于个人的日常口腔卫生习惯中时，所述组合物也可为有效的。例如，可将该组合物刷涂到牙齿上和/或在个人口部内各处冲洗。例如，可使组合物与牙齿接触1秒至20小时的时间段，更优选10秒至10小时，还更优选30秒至1小时且最优选1分钟至5分钟。所述组合物可日常使用，例如用于由个人每天一次、两次或三次的使用。

可通过任何常规方法来制造所述组合物，条件是其产生其中在颗粒活性物中抗微生物金属阳离子总重量的至少0.05%是原位可溶的组合物。然而，在一种优选的实施方案中，通过包括以下步骤的方法来制造所述组合物：

i. 形成钙源的颗粒；

ii. 在反应溶剂中使抗微生物金属阳离子与所述颗粒接触以形成反应混合物；

iii. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

iv. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。

形成钙源的颗粒的步骤（i）可包括，例如通过使钙盐与同钙形成不溶或微溶性盐的阴离子源反应来形成颗粒活性物。在本文中“可溶”，“不溶”和“微溶”是指在25℃和大气压力下源（例如钙盐）在水中的溶解度。“可溶”表示源溶解在水中以给出浓度为至少0.1摩尔/升的溶液。“不溶”表示源溶解在水中以给出浓度小于0.001摩尔/升的溶液。因此将“微溶”定义为表示源溶解在水中以给出浓度大于0.001摩尔/升且小于0.1摩尔/升的溶液。

钙盐可为可溶性钙盐，其通常用于制备多孔（更优选介孔）颗粒。可溶性钙盐的实例包括氯化钙，硝酸钙以及它们的混合。优选地，钙盐包含或为不溶性钙盐，微溶性钙盐或它们的混合物。微溶或不溶性钙盐的实例包括但不限于氢氧化钙、氧化钙、乙酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、海藻酸钙、柠檬酸的钙盐或它们的混合物。与钙形成不溶或微溶性盐的阴离子的实例包括氧化物，硅酸根，碳酸根，氢氧根，硫酸根，羧甲基纤维素，海藻酸根以及它们的混合物。当阴离子是（或包含）硅酸根时，阴离子源可为例如原硅酸烷基酯如TEOS（原硅酸四乙酯；Si(OCH₂CH₃)₄）。形成介孔硅酸钙水合物颗粒的一种尤其优选的方法是通过使此类原硅酸烷基酯与可溶性钙盐反应同时用声能辐照。在例如J. Wu等, Adv. Mater., 2010, 22, 第749-753页中描述了此种方法。

使抗微生物金属离子与颗粒接触以形成反应混合物的步骤（ii）应当以使得抗微生物金属阳离子不过于紧密地结合至颗粒活性物的这种方式进行。例如，抗微生物金属离子可以已溶解的盐的形式注入到颗粒中。在一种优选的实施方案中，将预先形成的钙源的颗粒添加到反应溶剂中的抗微生物金属阳离子溶液以形成反应混合物。在另一种优选的实施方案中，在反应溶剂中首先形成钙源的颗粒，并然后添加抗微生物金属阳离子以形成反应混合物。后者的实施方案因其为一锅法是有利的。

抗微生物金属阳离子和颗粒可在任何合适的反应溶剂，包括水和其它含水溶剂中接触。然而，在一些情况下可能合适的是：提供以盐形式的抗微生物金属阳离子并使该盐与颗粒在反应溶剂中接触，其中所述盐在反应溶剂中的溶解度低于所述盐在水中的溶解度（在相同的温度和压力条件下）。以此种方式可将抗微生物金属大量地负载到颗粒之中，但仍实现了所需求的原位溶解度。

步骤（iii）通常包括固-液分离步骤。例如，可通过选自离心、沉降、过滤、干燥或它们的组合的方法来使颗粒与反应混合物分离。

步骤（iv）通常涉及常规配制和混合成分以制备口腔护理制剂，其中此类方法是本领域技术人员所熟知的。

在另一种优选的实施方案中，通过包括以下步骤的方法来制造组合物：

I. 组合钙盐、阴离子源、抗微生物金属阳离子源、和反应溶剂以形成反应混合物；

III. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

IV. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。

优选地，步骤（I）的钙盐包含或为不溶性钙盐、微溶性钙盐或它们的混合物。微溶或不溶性钙盐的实例包括但不限于氢氧化钙，氧化钙，乙酸钙，乳酸钙，葡萄糖酸钙，碳酸钙，硫酸钙，羧甲基纤维素钙，海藻酸钙，柠檬酸的钙盐或它们的混合物。阴离子源的实例为与钙形成不溶或微溶性盐的阴离子源，其包括例如氧化物，硅酸盐，碳酸盐，氢氧化物，硫酸盐，羧甲基纤维素，海藻酸盐以及它们的混合物。抗微生物金属阳离子源优选为抗微生物金属的盐，更优选为抗微生物金属的可溶性盐。

在步骤（II）中在一锅法反应中包含钙源和抗微生物金属阳离子的颗粒活性物的形成可促进大量的抗微生物金属阳离子并入到颗粒之中。

提供以下的实施例来促进对本发明的理解。该实施例不为限制权利要求的范围而提供。

实施例

材料

硝酸钙(Ca(NO₃)₂·4H₂O)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)、TEOS、氢氧化钠(NaOH)、九水合偏硅酸钠(Na₂SiO₃·9H₂O)、乙酸锌(Zn(Ac)₂· 2H₂O)、氯化锌(ZnCl₂)、甘油、乙醇和盐酸购自Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.。沉淀碳酸钙(CaCO₃)购自Maruo Calcium Co., Ltd.。全部的化学品均以所收到的使用而不进一步纯化。使用6 mm × 6 mm的牛牙釉质块，6 cm直径的玻璃盘和软牙刷用于刷牙测试。制备具有表1中列出的离子浓度和pH的SOF。

实施例1

该实施例阐明了用于本发明中的颗粒活性物的制造。

两步法制备

Zn-MCSH

以与 J. Wu等, Adv. Mater., 2010, 22, 第749-753页中所描述的类似的方式合成CSH介孔（MCSH）纳米球。简要地说，将3.54 g Ca(NO₃)₂·4H₂O溶解到500 mL去离子水中。然后，将4 mL 5M NaOH 水溶液和2 mL TEOS分别注入到硝酸钙溶液中。将所得的溶液搅拌并超声辐照20分钟。将产品离心、洗涤和收集以用于负载锌离子。

负载过程在乙醇中进行。选择乙醇作为用来负载锌的溶剂，因为乙醇是对锌盐的不良溶剂。基于在本实验室中的实验，Zn(Ac)₂在乙醇中的最大溶解量是9.88 g/L。与其形成对比，Zn(Ac)₂在水中的溶解度是300 g/L。

将所制备的MCSH湿粉末添加到具有500 mL乙醇的烧瓶中，其中 Zn(Ac)₂·2H₂O的浓度分别为2、10、20、40或45 mmol/L。在室温（25℃）下使用磁力搅拌器搅拌上述溶液1小时。将产品离心，用乙醇冲洗并在60℃下在真空中干燥。将所得的粉末命名为样品1、样品2、样品3、样品4和样品5。通过由EDX(能量色散X射线光谱法)进行的元素分析确定的这些不同样品的组成在表2中给出。还使用ICP-OES (电感耦合等离子体发射光谱法) 来分析这些样品的组成。按照以下步骤来制备这些样品：将0.025 g Zn/MCSH添加到10mL 10% HNO₃溶液中，摇振5分钟并保持静置过夜。在表3中报道结果（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

通过电子显微镜来考察Zn/MCSH颗粒的结构特征。TEM (透射电子显微镜)和SEM (扫描电子显微镜)显微照片显示了样品由通过纳米片构造成的不均匀的单独的多孔Zn/MCSH组成。分级纳米结构的直径为1-3 μm。全部的五个样品具有相似的形貌和尺寸。该结果确认了锌扩散到了MCSH颗粒中且未形成离散的沉淀。以样品5为例，Zn/MCSH颗粒的氮气-吸附-脱附等温线显示在负载Zn²⁺之后，MCSH的平均孔径从10.8 nm降至4.9 nm。更进一步地，Zn/MCSH显示了特定的孔径分布，注意到其在约4 nm处具有尖峰，而未负载的MCSH显示出宽的孔径分布。还测量了MCSH和Zn/MCSH的比表面积（SSA）。在负载前MCSH的BET表面积是280 m²/g，在乙醇中负载Zn之后比表面积测量为261 m²/g。

Zn/CSH或Zn/PCC

在去离子水中使用氢氧化钙和硅酸钠的混合物来制备CSH。用1:1的初始Ca：Si的比率来形成混合物。在室温（25℃）下持续搅拌该混合物。使用盐酸将反应混合物的pH调节至并保持在约11。在搅拌5小时后，过滤反应混合物，并在再次过滤之前用水洗涤滤饼三次。在烘箱中在80℃下干燥滤饼12小时以生成最终的CSH粉末。

将2.5 g CSH或沉淀碳酸钙（PCC）添加到 50mL 0.5mol/L ZnCl₂溶液中并将所得的混合物摇振1小时，然后将其离心以除去上清液。添加30 mL 去离子水并将所得的溶液摇振1分钟，将其离心以弃去上清液。重复水洗涤步骤另外两次。添加20 mL 乙醇并将所得的溶液摇振1分钟，将其离心以除去上清液，然后在75℃下干燥所得的粉末6小时。研磨经干燥的粉末并通过200目筛进行筛分。

将所得的Zn/PCC和Zn/CSH粉末分别命名为样品6和样品7。使用ICP-OES来分析这些样品的组成，且在表4中报道结果（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

该结果确认了锌被成功地负载到PCC或CSH中。锌与钙的重量比约为在Zn/PCC中1.2:1且在Zn/CSH中1.6:1。

Zn/CSH的一锅法制备

负载法

将5.55g Ca(OH)₂分散在150mL去离子水中并使用6mol/L或0.5mol/L盐酸将溶液的pH调节至约11.0。在持续搅拌下缓慢添加150mL 0.5mol/L Na₂SiO₃溶液。在整个实验过程中监控得到的混合物的pH且通过逐滴添加6mol/L或0.5mol/L盐酸来修正从pH 11.0的任何显著的变化。搅拌反应混合物5小时，随后添加10.2g ZnCl₂然后搅拌另外的0.5小时。反应混合物最终的pH为约6.3。过滤所得的固体，用去离子水和乙醇洗涤，并在105^oC下干燥6小时。研磨经干燥的固体并通过200目筛进行筛选。

共沉淀法

将5.55g Ca(OH)₂分散在150mL去离子水中并使用6mol/L或0.5mol/L盐酸将溶液的pH调节至约11.0。在持续搅拌下缓慢添加75mL 1.0mol/L Na₂SiO₃溶液和75mL 1.0mol/L ZnCl₂溶液。在整个实验过程中监控得到的混合物的pH且通过逐滴添加6mol/L或0.5mol/L盐酸来修正从pH 11.0的任何显著的变化。搅拌反应混合物6小时。过滤所得的固体，用去离子水和乙醇洗涤，并在105^oC下干燥6小时。研磨经干燥的固体并通过200目筛进行筛选。

将通过负载法和共沉淀法制备的Zn/CSH产物粉末分别命名为样品8和样品9。使用ICP-OES来分析这些样品的组成，且在表5中报道结果（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

该结果证明了锌被成功地负载到CSH中，且与共沉淀法相比，通过负载法锌更容易替换在CSH中的钙位点。

实施例2

该实施例说明了抗微生物金属离子从颗粒活性物中释放。

所使用的颗粒为按实施例1中制备的Zn掺杂的MCSH、PCC和CSH。

在37℃下在持续搅拌下将0.05g Zn/MCSH浸入到50 mL SOF中，其中pH为7.0。在整个实验过程中将样品容器浸入到设置为37℃的水浴中。在整个实验过程中监控pH并通过逐滴添加0.5 M HCl来修正从pH 7的任何显著的变化。在60分钟后，将样品离心并使用ICP-OES来分析上清液的锌含量。结果在表6中显示（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

如可从表6中的数据观察到的，全部的Zn/MCSH颗粒都将锌离子释放到了SOF中，且具有至少0.3%的锌的原位溶解度。

使用样品3重复该实验，除了使用滴定为不同的pH值的SOF之外（再次使用0.5 M HCl来调节并保持pH）。结果在表7中显示（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

从该数据我们发现溶液的酸性越强，释放的锌离子越多。在pH为4或低于4下Zn/MCSH溶解并释放基本上全部的锌离子。当被来自饮用或产酸细菌的酸所刺激时，锌的该pH-激活的释放作用有希望用于在口腔腔体中的响应性锌释放。

对样品6-9进行相似的试验，只是除pH为7.0的SOF以外还使用pH为5.50的缓冲溶液。将0.05g Zn/PCC或Zn/CSH添加到20mL 1mol/L的pH为5.50的乙酸盐缓冲溶液中。在离心之前在室温下摇振所得的溶液16小时。过滤上清液并用ICP-OES对其进行测量。结果在表8中显示（对于重复测量误差代表95%的置信区间）。

如在表8中显示的，全部的Zn/PCC和Zn/CSH颗粒将锌离子释放到SOF或缓冲溶液中。当SOF的pH为7.0时，锌的原位溶解度为至少0.16%。对于通过两步法制备的样品6和7，当缓冲溶液的pH为5.50时，释放了约70-90%的Zn。对于通过一步法制备的样品8和9，当缓冲溶液的pH为5.50时，释放了约50%的Zn。

实施例3

该实施例说明了颗粒活性物在牙齿表面的沉积。

制备含有在甘油中15 wt% Zn/MCSH的膏剂和含有1.9 wt% Na₃PO₄和1.6% NaH₂PO₄的磷酸盐缓冲溶液以用于刷牙测试。Zn/MCSH颗粒为按权利要求1中样品4制备的Zn掺杂MCSH颗粒。使用就在用3.0 g的膏剂和6.0 mL的磷酸盐缓冲溶液刷洗之前制备的浆料刷洗牛牙釉质块1分钟，并将其浸入到浆料中持续另外1分钟。用去离子水洗涤牛牙釉质块两次并使用SEM对其进行表征以用于研究沉积。沉积到牙釉质表面上的许多Zn/MCSH颗粒从SEM图像中是明显的。

重复14次刷洗循环（每天两次以模拟典型的口腔卫生制度）且在间隔时间中在37℃下使牛牙釉质块在SOF中培养至少2小时。在14次刷洗后用SEM和EDX来表征牛牙釉质块。从SEM图像中发现在牛牙釉质块的表面上形成了致密和连续的层。该层的组成（由EDX确定）在表9中显示：

在该表中的结果显示了该层含有相当大量的锌。

对于样品6-9，实验进行如下：使0.2g Zn/PCC或Zn/CSH粉末与去离子水混合并将其放入具有涂覆薄膜的牛牙釉质块的机器刷洗盘（machine brushing dish）中。在加入5.0mL 0.23mol/L K₂HPO₄溶液（pH 9.27）之后立即开始刷洗。刷洗持续1分钟并将牛牙釉质块浸入到浆料中另外1分钟。用去离子水洗涤牛牙釉质块两次，在室温下干燥并用SEM和EDX对其进行表征。SEM图像显示许多Zn-PCC或Zn-CSH颗粒成功地沉积到牙釉质的表面上。从EDX光谱中，明显地显示了在处理后锌沉积在牙釉质表面上。

实施例4

在表10中给出了根据本发明的无水单相牙膏制剂的实施例。

实施例5

在表11中给出了根据本发明的双相牙膏制剂的实施例，其中在使用前可立即将所述相以约1:1的重量比组合。

Claims

1.口腔护理组合物，其包含：

a）颗粒活性物；和

b）生理学上可接受的载体；

其中所述颗粒活性物包含：

i）钙源；和

ii）抗微生物金属阳离子；

其中在所述颗粒活性物中抗微生物金属阳离子总重量的至少0.05％是原位可溶的。

2.如权利要求1请求保护的口腔护理组合物，其中所述抗微生物金属阳离子选自铜、银、锌或其混合物的阳离子。

3.如权利要求2请求保护的口腔护理组合物，其中所述抗微生物金属阳离子是锌。

4.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述颗粒活性物以颗粒活性物的1-30 wt％的量包含所述抗微生物金属阳离子。

5.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中在所述颗粒活性物中总的抗微生物金属阳离子的至少0.1 wt％，优选0.2-10 wt％是原位可溶的。

6.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中在pH 4.0下所述颗粒活性物中抗微生物金属的原位溶解度为在pH 7.0下所述颗粒活性物中抗微生物金属的原位溶解度的至少两倍。

7.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中在pH 4.0下所述颗粒活性物中总的抗微生物金属阳离子的至少20 wt％是原位可溶的。

8.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述钙源包括硅酸钙，优选其中所述钙源包含硅酸钙水合物。

9.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述钙源包括碳酸钙。

10.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述钙源是介孔性的。

11.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述组合物为洁齿剂或口香糖。

12.如权利要求11请求保护的口腔护理组合物，其中所述组合物为洁齿剂，优选为牙膏。

13.如前述权利要求任一项中请求保护的口腔护理组合物，其中所述组合物包含表面活性剂。

14.改善个人口腔卫生的方法，其包括将如前述权利要求中任一项请求保护的组合物施用到个人牙齿的至少一个表面。

15.用于制造如权利要求1-13中任一项请求保护的口腔护理组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

i. 形成钙源的颗粒；

iii. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

iv. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。

16.如权利要求15请求保护的方法，其中在步骤（ii）中以盐的形式提供所述抗微生物金属离子，且在反应溶剂中使所述盐与颗粒接触，其中所述盐在反应溶剂中的溶解度低于所述盐在水中的溶解度。

17.用于制造如权利要求1-13中任一项请求保护的口腔护理组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

II. 在所述反应混合物中使钙盐和抗微生物金属阳离子源同时与阴离子源反应以形成颗粒活性物，所述颗粒活性物包含钙源和抗微生物金属阳离子；

III. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和

IV. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。