CN104825488B - 一种装载砷剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种装载砷剂及其制备方法与应用，涉及砷剂药物。装载砷剂为亚砷酸盐复合物，以MAsOx表示，其中M指过渡金属，As指砷，x＝2～3；装载砷剂的制备方法：将Co‑520溶于环己烷溶液中，依次加入过渡金属盐溶液和砷剂溶液，所述砷剂溶液为NaAsO2和Na2SiO3，[AsO2 ‑]∶[SiO3 2‑]＝25∶4。装载砷剂可在制备抗癌药物中应用。砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的制备方法如下：在装载砷剂中，加入四乙氧基硅烷和氨水后，再加入两性磺酸硅氧烷水溶液，反应后加入无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，再用无水乙醇和水洗沉淀，最后将砷剂二氧化硅纳米颗粒分散在水中，即得砷剂二氧化硅纳米抗癌药物。

Description

一种装载砷剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及砷剂药物，特别是涉及一种装载砷剂及其制备方法与应用。
背景技术
在癌症的治疗中，药物治疗能有效的抑制肿瘤生长从而延长患者的存活时间，抗癌药物的研发一直备受科学家的关注，传统的抗癌药物由于溶解性差，代谢速度过快，或者毒副损伤等缺点，在治疗过程中无法达到预期的治疗效果。如果将药物包埋或者连接在纳米颗粒上，不仅能有效的克服传统药物的缺点，而且可以提高靶向效率，控制药代动力学过程，从而提高药物利用率(Mura,S.,Nicolas,J.&Couvreur,P.,Nat.Mater.,2013,12,991)。在众多纳米材料中，具孔二氧化硅(包括空心二氧化硅和介孔二氧化硅)纳米材料以其以无机材料的本质，高稳定性，高载药量，表面易于功能化修饰，尺寸可调控等特性，成为了无机药物三氧化二砷As2O3(arsenic trioxide,ATO)的理想载体。
ATO是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于急性早幼粒细胞白血病的药物(Wang,Z.-Y.&Chen,Z.,Blood,2008,111,2505)，而且它显示出对于复发性顽固性骨髓瘤的初步治疗效果。ATO主要通过活性氧自由基促进凋亡，促性细胞分化，以及抑制肿瘤部位血管生成的活性机制来达到治疗目的。体外实验的研究表明ATO能有效的抑制子***细胞和卵巢癌细胞的侵袭和迁移。近几年，ATO也被研究用于治疗多种实体瘤(Dilda P.J.,HoggP.J.,Cancer Treat Rev.,2007,33,542)，同样取得了一定的疗效，ATO具有成为一种理想的广谱抗癌药物的巨大潜力。然而，在临床治疗上却受限于剂量毒性，肝功能衰竭，以及用药部位周边神经病变等副作用。另外离子的快速肾清除代谢影响了肿瘤对药物的吸收，不利于ATO在癌变组织部位发挥药效。因此，发展一种新型高效可控的装载砷剂药物能为癌症治疗带来新的曙光。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种装载砷剂及其制备方法。
本发明的第二目的在于提供装载砷剂在制备抗癌药物(砷剂二氧化硅纳米抗癌药物)中的应用。
本发明的第三目的在于提供砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的制备方法。
所述装载砷剂为亚砷酸盐复合物，以MAsOx表示，其中M指过渡金属，As指砷，x＝2～3；所述过渡金属包括但不限于Mn、Fe、Ni、Zn、Pt、Co、Pb等。
所述装载砷剂的制备方法如下：
将Co-520溶于环己烷溶液中，并依次加入过渡金属盐溶液和砷剂溶液，所述砷剂溶液为NaAsO2和Na2SiO3，[AsO2 -]∶[SiO3 2-]＝25∶4。
所述Co-520、环己烷溶液、过渡金属盐溶液、砷剂溶液的体积比可为(2～50)∶(10～200)∶(0.5～7)∶(0.5～7)；过渡金属盐溶液的摩尔浓度可为10～3000mM，砷剂溶液的摩尔浓度可为10～3000mM。
所述装载砷剂可在制备抗癌药物(砷剂二氧化硅纳米抗癌药物)中应用。
所述砷剂二氧化硅纳米抗癌药物包括载体和包埋在载体中的亚砷酸盐复合物；所述载体是以表面修饰的二氧化硅纳米材料；所述亚砷酸盐复合物是由As离子与过渡金属离子(包括Mn,Fe,Ni,Zn,Pt,Co,Pb等)形成的复合物；所述砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的尺寸大小可为5～60nm。
所述砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的制备方法如下：
在装载砷剂中，加入四乙氧基硅烷和氨水后，再加入两性磺酸硅氧烷水溶液，反应后加入无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，再用无水乙醇和水洗沉淀，最后将砷剂二氧化硅纳米颗粒分散在水中，即得砷剂二氧化硅纳米抗癌药物。
所述四乙氧基硅烷、氨水、两性磺酸硅氧烷水溶液、无水乙醇的体积比可为100～9000μL∶200～10000μL∶10～200μL∶1～10mL；所述两性磺酸硅氧烷水溶液的质量百分浓度可为95％；所述反应的时间可为5h。
本发明基于As(III)离子可以与大部分过渡金属离子(包括Mn,Fe，Ni,Zn,Pt,Co,Pb等)形成酸响应的亚砷酸盐复合物(以MAsOx表示，其中M指过渡金属，As指砷，x＝2～3)这一特性，提出一种新型合成纳米尺度亚砷酸盐复合物的方法，并利用生物相容性好、表面多功能修饰的二氧化硅材料作为包埋载体，一锅法合成砷剂二氧化硅纳米颗粒，有效地实现砷剂作为抗癌药物对肿瘤的治疗效果。本发明旨在提供一种高效抗癌纳米药物的设计及其制备方法。该思路主要是利用As离子与过渡金属元素通过反相微乳液法形成纳米尺度的亚砷酸盐复合物，一锅法进行后续的二氧化硅包埋，将有效成分ATO装载在二氧化硅中。与此同时，通过对具孔二氧化硅纳米颗粒的表面进行修饰(如两性离子，affibody，核酸适配体等)使其特异性富集在肿瘤部位。当该新型纳米药物到达实体肿瘤病灶后，利用肿瘤部位的酸性微环境将该亚砷酸盐复合物分解，缓慢可控地释放有效成分ATO，从而达到治疗癌症的效果。这种独特的设计改变传统药物ATO在体内的代谢途径，从而大幅提高药效并有效拟制实体瘤的生长。
本发明提供的砷剂二氧化硅纳米抗癌药物尺寸大小为5～60nm，包含两个部分，一是以表面修饰的二氧化硅纳米材料作为该新型纳米抗癌药物的载体；二是包埋在二氧化硅纳米材料内部的酸响应的亚砷酸盐复合物。该亚砷酸盐复合物是由As离子与过渡金属离子(包括Mn,Fe,Ni,Zn,Pt,Co,Pb等)形成。
本发明首次提出仅利用反相微乳液体系，一锅法合成高装载量的砷剂纳米药物。该无机纳米药物与传统ATO抗癌药物相比，更有效地杀死癌细胞，具有潜在的生物医药应用前景。
因此，本发明具有以下突出优点：
(1)一锅法合成步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备；
(2)所设计的合成方法适用于多种生物效能的无机金属亚砷酸盐复合物；
(3)本材料跟传统ATO药物相比具有较强的抗癌功效，能有效杀死癌细胞，从而有效治疗癌症。
附图说明
图1为本发明所述砷剂装载药物示意图。
图2为实施例1制备NiAsOx纳米药物的透射电镜照片。
图3为实施例2制备的NiAsOx@SiO2抗癌药物的低分辨透射电镜照片。
图4为实施例2制备的NiAsOx@SiO2抗癌药物的高分辨透射电镜照片。其中箭头所指位置为在二氧化硅纳米材料所包埋的砷与过渡金属元素形成的稳定亚砷酸盐纳米复合物。
图5为实施例3制备的ZnAsOx@SiO2抗癌药物的低分辨透射电镜照片。
图6为对实施例2样品和自由状态下的ATO样品进行的肝癌细胞(SMMC-7721)毒性实验结果。实验结果表明，相较于传统的自由状态ATO，本发明所述抗癌新药对癌细胞具有更强的细胞毒性。
图7为对实施例2样品和自由状态下的ATO样品进行的肝癌细胞(Huh-7)毒性实验结果。实验结果表明，相较于传统的自由状态ATO，本发明所述抗癌新药对癌细胞具有更强的细胞毒性。
图8为对实施例4中修饰affibody前和修饰后的样品进行的肝癌细胞(Huh-7)毒性实验结果。实验结果表明，靶向修饰能进一步提高该新型纳米抗癌药物的抗癌能力。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，本实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据上述发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，均属本发明保护范围。
实施例一：半径为5nm的MAsOx纳米材料的制备
在25mL圆底烧瓶中加入5mL环己烷，同时加入2mL Co-520，并依次加入0.1M的乙酸镍(或乙酸锌)溶液326μL，和相同体积的砷剂溶液(0.1M NaAsO2,0.016M Na2SiO3，[AsO2 -]∶[SiO3 2-]＝25∶4)。将该混合溶液搅拌(转速为800r/min)、混匀，保持在该转速反应5h。随后用乙醇和超纯水洗出，即可得到半径为5nm的MAsOx(M＝Ni,Zn)纳米材料。
实施例二：NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物的制备
待实施例一NiAsOx反应完全，反应体系中继续加入60μL四乙氧基硅烷和100μL氨水，将该混合溶液在室温条件下搅拌16h(转速为800r/min)，后续加入30μL两性磺酸硅氧烷水溶液(95％)，再反应5h。随后加入10mL的无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，继续用无水乙醇和水洗沉淀若干次，最后将表面修饰两性离子的NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物分散在水中，放置于4℃待用。
实施例三：ZnAsOx@SiO2抗癌纳米药物的制备
待实施例一ZnAsOx反应完全。继续加入60μL四乙氧基硅烷和100μL氨水，将该混合溶液在室温条件下搅拌16h(转速为800r/min)，后续加入30μL两性磺酸硅氧烷水溶液(95％)，再反应5h。随后加入10mL的无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，继续用无水乙醇和水洗沉淀若干次，最后将表面修饰两性离子的ZnAsOx@SiO2抗癌纳米药物分散在水中，放置于4℃待用。
实施例四：靶向化NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入5mL环己烷，同时加入2mL Co-520，并依次加入0.1M的乙酸锌溶液326μL，和相同体积的砷剂溶液(0.1M NaAsO2，0.016M Na2SiO3，[AsO2 -]∶[SiO3 2-]＝25∶4)。将该混合溶液搅拌(转速为800r/min)、混匀，保持在该转速反应5h。加入60μL四乙氧基硅烷和100μL氨水，将该混合溶液在室温条件下搅拌16h(转速为800r/min)，加入10μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷并反应2h。随后加入10mL的无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，继续用无水乙醇和水洗沉淀若干次，最后将表面修饰氨基的NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物分散在水中，放置于4℃待用。
在10mL圆底烧瓶中加入60mg表面修饰氨基的NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物水溶液和约900mg的4-马来酰亚胺基丁酸-N-琥珀酰亚胺酯，并调节溶液pH至8.5左右。将该混合溶液置于37℃搅拌加热4h。而后离心弃去未反应的4-马来酰亚胺基丁酸-N-琥珀酰亚胺酯，并向其中加入600mg特异性识别为EGFR的Affibody靶向分子。再将该混合液置于室温搅拌2h后，即可得到靶向化的NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物。
实施例五：放大合成NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物
在100mL圆底烧瓶中加入25mL环己烷，同时加入10mL Co-520，并依次加入0.1M的乙酸镍溶液1830μL，和相同体积的砷剂溶液(0.1M NaAsO2，0.016M Na2SiO3，[AsO2 -]∶[SiO3 2-]＝25∶4)。将该混合溶液搅拌(转速为800r/min)、混匀，保持在该转速反应5h。加入300μL四乙氧基硅烷和500μL氨水，将该混合溶液在室温条件下搅拌16h(转速800r/min)，后续加入150μL两性磺酸硅氧烷水溶液(95％)，再反应5h。随后加入10mL的无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，继续用无水乙醇和水洗沉淀若干次，最后将NiAsOx@SiO2抗癌纳米药物分散在水中，放置于4℃待用。
癌细胞毒性证明，较传统自由状态的ATO药物，该新型纳米抗癌药NiAsOx@SiO2，特别是靶向修饰后的该新型纳米抗癌具有更强的杀死肿瘤细胞效果(见图6～8)。

Claims (3)

1.一种装载砷剂的制备方法，其特征在于所述装载砷剂为亚砷酸盐纳米复合物，以MAsOx表示，其中M指过渡金属，As指砷，x＝2～3；所述过渡金属选自Mn、Fe、Ni、Zn、Pt、Co；
所述制备方法的具体步骤如下：
将Co-520溶于环己烷溶液中，并依次加入过渡金属盐溶液和砷剂溶液，所述砷剂溶液为NaAsO2和Na2SiO3组成的溶液，其中[AsO2 -]∶[SiO3 2-]＝25∶4；
所述Co-520、环己烷溶液、过渡金属盐溶液、砷剂溶液的体积比为(2～50)∶(10～200)∶(0.5～7)∶(0.5～7)；过渡金属盐溶液的摩尔浓度为10～3000mM，砷剂溶液的摩尔浓度为10～3000mM。
2.一种砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的制备方法，其特征在于：采用权利要求1所述制备方法制备装载砷剂，在装载砷剂中，加入四乙氧基硅烷和氨水后，再加入两性磺酸硅氧烷水溶液，反应后加入无水乙醇使产物沉淀，离心处理弃去上清液，再用无水乙醇和水洗沉淀，最后将砷剂二氧化硅纳米颗粒分散在水中，即得砷剂二氧化硅纳米抗癌药物；
所述四乙氧基硅烷、氨水、两性磺酸硅氧烷水溶液、无水乙醇的体积比为100～9000μL∶200～10000μL∶10～200μL∶1～10mL；所述两性磺酸硅氧烷水溶液的质量百分浓度为95％；所述反应的时间为5h。
3.如权利要求2所述砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的制备方法，其中所述砷剂二氧化硅纳米抗癌药物的尺寸大小为5～60nm。
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