CN104825389B - 一种盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法。所述盐酸小檗碱自微乳制剂由以下质量比的组分构成：3～5%盐酸小檗碱、3～5%促渗透剂、40～50%油相、30～40%乳化剂和10～20%助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。本发明通过采用创新微乳将BBR包裹于油核之中，避免肠道代谢，同时提高其生物膜渗透性、提高其生物利用度，减少剂量、避免便秘；而且生产工艺简单，固体制剂稳定、运输、携带及服用方便，还可避免苦味，接受度好，具有很好的推广应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域。更具体地，涉及一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法。
背景技术
小檗碱（berberine，BBR）是中药黄连的主要有效成分，临床上用于治疗肠道感染及菌痢等已有多年历史。最近大量实验及临床研究表明，BBR还可以有效降低血糖与血脂，具有广泛的药理作用。但是，由于BBR生物膜渗透性差（占给药剂量的56%）、肠首过消除显著（占给药剂量的43.5%），导致其绝对生物利用度极低（0.52%），而且大剂量（0.9～1.5克/天）长期使用，会引起便秘等问题，大大限制了其临床应用。
为了改善盐酸小檗碱的口服生物利用度，有人研究了盐酸小檗碱的自微乳给药***。自微乳化药物传递***（self-microemulsifying drug delivery system SMEDDS）是由药物油相、乳化剂和助乳化剂所组成的混合体系，这种给药***最主要的特征是在胃肠道中遇体液及胃肠道蠕动下自发形成10nm~200nm的O/W型微乳，它能通过改善药物溶出，并通过***与胃肠液接触时自乳化形成细小的乳滴而具有较大的界面积与低表面张力来增加药物生物膜透过性，从而提高生物利用度。如龙晓英等（2012）、宋煜等（2014）、桂双英等（2009）、陆秀玲（2012）等进行了小檗碱微乳***的相关研究。但是，由于微乳制剂配方的不同，所制备得到的自微乳制剂对盐酸小檗碱口服生物利用度的改善作用差异明显。
为了更好的改善盐酸小檗碱的口服生物利用度，同时保证药物的安全性和有效性，为其更好的应用提供理论基础，仍需要我们坚持不懈的研究和探索。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有盐酸小檗碱自微乳给药***的缺陷和不足，即无法保证盐酸小糪碱不在肠道代谢。本发明提供一种新的盐酸小檗碱自微乳制剂。通过采用创新微乳将BBR包裹于油核之中，避免肠道代谢，同时提高其生物膜渗透性，期望减少剂量（避免便秘）、提高其生物利用度；产品形式为自微乳（self-microemulsions，SME）胶囊剂（SMEC）。
本发明的目的是提供一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂。
本发明另一目的是提供所述盐酸小檗碱自微乳制剂的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，由以下质量比的组分构成：3～5%盐酸小檗碱、3～5%促渗透剂、40～50%油相、30～40%乳化剂和10～20%助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、棕榈酸异丙酯（IPP）、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。
其中，所述乳化剂为聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯10油醚（Brij97）或泊洛沙姆；所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
优选地，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆PF127或泊洛沙姆PF68。
优选地，所述促渗透剂为癸酸钠。
优选地，所述油相为肉豆蔻酸异丙酯或薄荷油。
更优选地，所述油相为薄荷油。
上述盐酸小檗碱自微乳制剂的制备方法包括如下步骤：
S1.按照权利要求1所述配方，将盐酸小檗碱、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、搅拌，得到澄清溶液，即预微乳；
S2.将S1得到的预微乳加入到37℃的蒸馏水中，轻微搅拌即形成自微乳；或者S1得到的预微乳就作为制剂产品，口服后在胃的蠕动下即形成自微乳。
另外，上述盐酸小檗碱自微乳制剂的应用也都应在本发明的保护范围之内，所述应用包括在制备小檗碱药物制剂方面的应用。
小糪碱吸收差的原因主要是由于在小肠的代谢及肠生物膜渗透性差，因此我们设计出发点是采用葵酸钠作为生物膜促渗透剂，采用微乳将小糪碱包裹于微乳的油核，而且保证所制备的油核在肠道不被降解，因此，我们首先对配方中的油相进行了筛选，我们经过大量的研究和探索，最终得出使用肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬油的效果较好，尤其是肉豆蔻酸异丙酯或薄荷油。
同时，对微乳的乳化剂也进行了研究和筛选，结果显示，选择聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯10油醚（Brij97）或泊洛沙姆作为乳化剂，最能与盐酸小檗碱自微乳制剂的整体配方完美协调，达到提高盐酸小檗碱的生物利用度的目的。
另外，本领域技术人员公知，药物制剂的配方选择是一个复杂的过程，不可能通过简简单单的进行组合、拼凑来完成。一个成功的药物配方，各组分必须达到最佳配比，才能够保证药效甚至是提高药效。同时，选用的辅料必须是安全、可口服的辅料。本发明通过大量实验研究，得出了上述的盐酸小檗碱自微乳制剂配方，通过增加肠道生的物膜渗透性及避免代谢、有效提高小檗碱的口服生物利用度；而且剂量的减少可以有效避免便秘；胶囊剂还可避免苦味，为开发具有新适应症的小檗碱新药奠定了基础。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过采用创新微乳将小檗碱（BBR）包裹于油核之中，不仅能够避免肠道代谢，同时还可以提高其生物膜渗透性，能够显著提高小檗碱的口服生物利用度，减少了剂量可以避免便秘等问题。
本发明所得产品形式为自微乳（self-microemulsions，SME）胶囊剂（SMEC），生产工艺简单，固体制剂稳定、运输、携带及服用方便，还可避免苦味；进一步按新药申报的要求，完成临床前的药学工作，为开发具有新适应症的小檗碱新药奠定了基础。
附图说明
图1为不同小糪碱制剂体系的生物利用度。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1盐酸小檗碱自微乳制剂
1、准备以下质量比的各组分：3～5%盐酸小檗碱、3～5%促渗透剂、40～50%油相、30～40%乳化剂和10～20%助乳化剂。
其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。所述乳化剂为聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、泊洛沙姆PF127或泊洛沙姆PF68；所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
2、制备：
S1.按照权利要求1所述配方，将盐酸小檗碱、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、搅拌，得到澄清溶液，即预微乳；
S2.将S1得到的预微乳加入到37℃的蒸馏水中，轻微搅拌，即形成自微乳。
实施例2 SD大鼠生物利用度实验
1、给药方案
健康SD大鼠（200±20 g）给与不同小糪碱制剂（100 mg/kg），以静脉（intravenous，iv) 注射剂（6mg/kg）为对照制剂，分别于给药前及给药后0.167 h、0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10 h、12 h从眼眶静脉取血 0.40 mL,处理血样按含量测定法，采用HPLC测定血药浓度。
2、血样处理
SD大鼠取血0.45 mL置于肝素钠处理过的离心管中，3500rpm离心15min，取上清血浆0.15 mL，加入0.30 mL乙腈沉淀蛋白质，涡旋振荡3 min后10000 rpm离心10 min，取上清液分别过0.22 µm滤膜，采用 HPLC 测定BBR含量。
3、小糪碱含量测定
色谱条件：Sunfire C18 色谱柱（ 250 mm×4.6 mm，5 µm）；检测波长262 nm；柱温：30℃；进样量20 µL；洗脱流动相：乙腈：含0.1%三乙胺的0.2%磷酸水溶液（0.27:0.73）。
标准曲线的绘制： 取空白血浆120μL共7份，分别加入小糪碱对照品工作液30μL，使其浓度分别为0.05、0.10、0.20、0.50、1.00、2.00、5.00 μg•mL-1，按血浆样品处理操作，以峰面积对血药浓度C进行加权线性回归计算。
4、数据处理
实测Cm、Tm、梯形法计算AUC，按照公式（AUC oral/D oral）/（AUC iv/D iv）×100%计算Fa。
5、结果如附图1和表1所示。
表1 SD大鼠口服小糪碱自微乳及静脉小糪碱溶液的药动学参数
与小糪碱混悬剂组比较：a：P<0.05，b：P<0.01。与大豆油组比较：c：P<0.05，d：P< 0.01。
含大豆油的自微乳（BBR-ETR-SNEDDS）比小糪碱混悬剂的吸收增加了12倍。然而含肉豆蔻酸异丙酯及薄荷油的自微乳（BBR-AETR-SNEDDS）使小糪碱的吸收增加了25及32倍，这是因为肉豆蔻酸异丙酯及薄荷油在胃肠道不脂解或脂解程度较少，使小糪碱免于肠道代谢所致。
Claims (3)
1.一种盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，由以下质量比的组分构成：3～5%盐酸小檗碱、3～5%促渗透剂、40～50%油相、30～40%乳化剂和10～20%助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为薄荷油；所述乳化剂为聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚或泊洛沙姆；所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
2.根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆PF127或泊洛沙姆PF68。
3.根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述促渗透剂为癸酸钠。
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Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN105535979B (zh) * | 2015-11-22 | 2019-06-25 | 李素华 | 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药***及其应用 |
| WO2018044812A2 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chelating platform for delivery of radionuclides |
| JP7018210B2 (ja) * | 2016-09-06 | 2022-02-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ヒドロキシピリドネートアクチニド／ランタニド体外除去剤の製剤 |
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| CN106692976B (zh) * | 2017-01-10 | 2020-01-10 | 西安交通大学 | P-糖蛋白抑制剂Gelucire44/14作为经口服的盐酸小檗碱吸收促进剂的应用 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN101579310A (zh) * | 2009-05-27 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Development of self-microemulsifying drug delivery system for oral bioavailability enhancement of berberine hydrochloride;Jia Xiao Zhu,et.al;《Drug Development and Industrial Pharmacy》;20131231;第39卷(第3期);第499-505页 * |
| 含天然乳化剂的盐酸小檗碱自微乳的制备与体内外性能评价;黄嗣航，等;《中国新药杂志》;20121231;第21卷(第23期);第2794-2799页 * |
| 盐酸小檗碱自微乳制剂的处方优选;宋煜，等;《福建中医药大学学报》;20140831;第24卷(第4期);摘要、第45页左栏第1段；第46页右栏表1；第48页左栏3.3节 * |
| 盐酸小檗碱自微乳剂的处方设计及体外评价;何琳，等;《中国实验方剂学杂志》;20120531;第18卷(第10期);第26-30页 * |
| 膜乳化法制备盐酸小檗碱自乳化微球及其体外表征;李红桥，等;《药学学报》;20131231;第48卷(第4期);第554-558页 * |
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