CN104817488B - 砜类氮氧自由基作为辐射防护剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结构通式(I)所示的砜类氮氧自由基及其作为辐射防护剂的应用,其中,R1不存在或为卤素、C1‑C3的烷基、C1‑C3的烷氧基或‑CF3;R2为氢、卤素、C1‑C3的烷基、C1‑C3的烷氧基或‑CF3。本发明兼具自由基淬灭和保护DNA等生物活性分子、抑制细胞凋亡的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类兼具芳香砜和氮氧自由基的辐射防护活性药物,属于医药技术领域。
背景技术
电离辐射,是指能使原子或分子电离的高能量辐射。高能量射线可以使化合物的化学键发生断裂,形成高密度自由基,正常机体难以及时清除这些自由基,在一系列蛋白和基因参与下,会进一步导致DNA损伤,引起细胞凋亡,损害骨髓干细胞、肠隐窝细胞等,引起造血***、胃肠道***等放射损伤。比如,辐射敏感的P53蛋白,在正常状态下可以参与细胞周期负调控、具有修复DNA和促细胞凋亡作用。受电离辐射照射后,P53发生磷酸化,继而下调Bcl2和激活Bax,进行转录调节,引起正常细胞凋亡。人体受到高能量辐射后,可引起机体一系列生理和病理改变,产生严重的辐射损害,如器官病变、辐射诱变(基因突变和染色体畸变)和辐射致癌(白血病、骨肿瘤)等。
氮氧自由基是一类针对辐射产生的有害自由基而发挥作用的防护剂,因其独特的淬灭有害自由基的方式—“催化量”反应。在生物体内,氮氧自由基通过与羟胺、铵正离子形成得失电子循环,在反应中氮氧自由基可以循环使用。它通过这种独特的“催化”模式,淬灭有害自由基,保护细胞膜和线粒体膜,从上游源头阻断射线损伤,保护生物大分子不受辐射损害,避免基因突变、细胞凋亡、组织癌变等发生。
P53在辐射诱导的DNA损伤和细胞凋亡中起重要作用。DNA损伤使蛋白P53磷酸化,进而影响下游的Bax, p21和Bcl2,引起修复中细胞周期阻滞,同时,P53的磷酸化不仅使自身活化,而且可以通过弱化它与MDM2(P53的负调节子)的相互作用而使之更稳定。芳香砜类化合物可抑制依赖P53蛋白的细胞凋亡而发生作用。它可以加速外周血恢复,保护骨髓干细胞和肠隐窝细胞,对辐射引起的骨髓造血***和胃肠道***损伤有很好的防护和治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供了一类具有高效辐射防护活性的药物。
该药物的结构通式(I)如下所示,
其中,R1不存在或为卤素、C1-3的烷基、烷氧基及-CF3;R2不存在或为卤素、C1-3的烷基、烷氧基及-CF3;
结构通式(I)所示化合物的制备方法如下:
本发明以巯基乙酸和取代氯苄为原料,所获得的硫醚a在双氧水氧化下制备砜类化合物b,继而与取代苯甲醛缩合为取代苯甲酸c,再与氮氧自由基的羟基成酯,获得终产物——砜类氮氧自由基。
本发明药效学实验证明:针对有害自由基产生的辐射上游损伤,氮氧自由基有较好的“防”效果,可以“防止上游的自由基损害”,而对DNA分子损伤、细胞凋亡等辐射下游损伤,芳香砜类化合物表现出了优秀的“护”活性,能“保护下游的受损细胞”,本发明兼具自由基淬灭和保护DNA等生物活性分子、抑制细胞凋亡的作用。
附图说明
图1为化合物1的X-单晶衍射结构图;
图2为化合物2的前体砜类苯甲酸2c的H-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1:化合物1 的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中,将氢氧化钠固体(16g)溶解于100mL甲醇中,搅拌下滴加巯基乙酸(4.6g),再加入对氯氯苄(8.0g),反应液搅拌回流3h,TLC 监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入冰水中,用稀盐酸调至pH7,析出沉淀,过滤,洗涤,得到白色固体产物,用无水乙醇重结晶纯化得S-对氯苄基巯基乙酸1a,8.5g。
在250mL 单颈烧瓶中加入8.0g 上述的S-对氯苄基巯基乙酸和冰醋酸33mL,冰浴冷却,分次加入30%双氧水(29.8mL),冰浴中搅拌30min,再加热回流1h,TLC 监测,原料反应完全,将反应液冷却, 迅速倾倒入冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体S-对氯苄基砜乙酸1b,6.1g。
在250mL 单颈烧瓶中,将6.0g 上述的S-对氯苄基砜乙酸和对羧酸苯甲醛(3.9g)溶解于35mL冰醋酸中,搅拌下,加入0.6mL苄胺,搅拌回流6h。TLC 监测,原料反应完全,将反应液冰浴冷却,得到白色固体,冰水洗涤,得到砜基取代苯甲酸1c,5.3g。
250mL 单颈烧瓶中,将2.4gTEMPOL氮氧自由基溶解于吡啶,搅拌下将5.2g上述砜基取代苯甲酸的吡啶溶液逐滴加入以上溶液,氩气保护下搅拌回流反应15h,TLC 监测反应至完全,将反应液冷却,稀盐酸处理,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,柱层析分离,得到橙红色晶体化合物1为3.8g,X-ray单晶衍射图如图1所示。
实施例2:化合物2 的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中,将氢氧化钠固体(16g)溶解于100mL甲醇中,搅拌下滴加巯基乙酸(4.6g),再加入对三氟甲氧基氯苄(9.4g),反应液搅拌回流3h,TLC 监测,原料也基本反应完全,将反应液冷却,迅速倾倒入冰水中,用稀盐酸调至pH7,析出沉淀,过滤,洗涤,得到白色固体产物,用无水乙醇重结晶纯化得S-对三氟甲氧基巯基乙酸2a,9.1g。
在250mL 单颈烧瓶中加入9.0g 上述的S-对三氟甲氧基巯基乙酸和冰醋酸33mL,冰浴冷却,分次加入30%双氧水(29.8mL),冰浴中搅拌30min,再加热回流1h,TLC 监测,原料反应完全,将反应液冷却, 迅速倾倒入冰水中,过滤,洗涤,得到白色固体S-对氯苄基砜乙酸2b,6.7g。
在250mL单颈烧瓶中,将6.5g 上述的S-对氯苄基砜乙酸和对羧酸苯甲醛(3.9g)溶解于35mL冰醋酸中,搅拌下,加入0.6mL苄胺,搅拌回流6h。TLC 监测,原料反应完全,将反应液冰浴冷却,得到白色固体,冰水洗涤,得到砜基取代苯甲酸2c,5.8g,核磁图谱如图2所示。
250mL 单颈烧瓶中,将2.4gTEMPOL氮氧自由基溶解于吡啶,搅拌下将5.5g上述砜基取代苯甲酸的吡啶溶液逐滴加入以上溶液,氩气保护下搅拌回流反应28h,TLC 监测反应至完全,将反应液冷却,稀盐酸处理,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,柱层析分离,得到橙红色晶体化合物2为3.9g。
实施例3:化合物1-2 辐射防护药效学实验
此实施例中,以现有药物WR2721和氮氧自由基单体TEMPOL为药物对照组,考察了化合物1和2 对辐照后小鼠的生存率影响。
(1)实验方案
A. 动物模型复制及给药:将雄性昆明种小鼠随机分组:正常对照组、照射对照组、WR2721为药物对照组1、氮氧自由基TEMPOL为药物对照组2,受试药对照组,将受试药对照组按照给药剂量分为三个剂量组。给药组在辐射前40min 腹腔一次给药,对照组给予相同体积的生理盐水,除正常对照组外,其余动物接受一次性全身照射。
B. 对急性放射病小鼠存活率的影响:观测辐照小鼠的存活状况,连续记录四周,记录辐照鼠的死亡时间、数目,研究受试药的辐射防护作用。
C. 结果:正常小鼠肌肉丰满,运动有力,双眼鲜红,精神饱满,被毛光鲜。受60Co-γ照射后小鼠活动减少、食欲降低、被毛蓬松,双眼偶出血,尾部苍白等,与模型组相比:
照射前给药可显著提高照射小鼠的四周存活率。
(2)实验结果如表1-2所示
Claims (3)
1.结构通式(I)所示化合物,
untitled.GIF(I)
其中,R1为卤素或-CF3,R2为氢。
2.结构通式(I)所示化合物的制备方法,技术路线如下:
untitled1.GIF
以巯基乙酸和取代氯苄为原料,所获得的硫醚a在双氧水氧化下制备砜类化合物b,继而与取代苯甲醛缩合为取代苯甲酸c,再与氮氧自由基的羟基成酯,获得结构通式(I)所示化合物。
3.权利要求1所述化合物在制备抗辐射防护药物中的应用。
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