CN104817488B - 砜类氮氧自由基作为辐射防护剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结构通式（I）所示的砜类氮氧自由基及其作为辐射防护剂的应用，其中，R1不存在或为卤素、C1‑C3的烷基、C1‑C3的烷氧基或‑CF3；R2为氢、卤素、C1‑C3的烷基、C1‑C3的烷氧基或‑CF3。本发明兼具自由基淬灭和保护DNA等生物活性分子、抑制细胞凋亡的作用。

Description

砜类氮氧自由基作为辐射防护剂的应用
技术领域
本发明涉及一类兼具芳香砜和氮氧自由基的辐射防护活性药物，属于医药技术领域。
背景技术
电离辐射，是指能使原子或分子电离的高能量辐射。高能量射线可以使化合物的化学键发生断裂，形成高密度自由基，正常机体难以及时清除这些自由基，在一系列蛋白和基因参与下，会进一步导致DNA损伤，引起细胞凋亡，损害骨髓干细胞、肠隐窝细胞等，引起造血***、胃肠道***等放射损伤。比如，辐射敏感的P53蛋白，在正常状态下可以参与细胞周期负调控、具有修复DNA和促细胞凋亡作用。受电离辐射照射后，P53发生磷酸化，继而下调Bcl2和激活Bax，进行转录调节，引起正常细胞凋亡。人体受到高能量辐射后，可引起机体一系列生理和病理改变，产生严重的辐射损害，如器官病变、辐射诱变（基因突变和染色体畸变）和辐射致癌（白血病、骨肿瘤）等。
氮氧自由基是一类针对辐射产生的有害自由基而发挥作用的防护剂，因其独特的淬灭有害自由基的方式—“催化量”反应。在生物体内，氮氧自由基通过与羟胺、铵正离子形成得失电子循环，在反应中氮氧自由基可以循环使用。它通过这种独特的“催化”模式，淬灭有害自由基，保护细胞膜和线粒体膜，从上游源头阻断射线损伤，保护生物大分子不受辐射损害，避免基因突变、细胞凋亡、组织癌变等发生。
P53在辐射诱导的DNA损伤和细胞凋亡中起重要作用。DNA损伤使蛋白P53磷酸化，进而影响下游的Bax, p21和Bcl2，引起修复中细胞周期阻滞，同时，P53的磷酸化不仅使自身活化，而且可以通过弱化它与MDM2（P53的负调节子)的相互作用而使之更稳定。芳香砜类化合物可抑制依赖P53蛋白的细胞凋亡而发生作用。它可以加速外周血恢复，保护骨髓干细胞和肠隐窝细胞，对辐射引起的骨髓造血***和胃肠道***损伤有很好的防护和治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供了一类具有高效辐射防护活性的药物。
该药物的结构通式（I）如下所示，
其中，R1不存在或为卤素、C1-3的烷基、烷氧基及-CF3；R2不存在或为卤素、C1-3的烷基、烷氧基及-CF3；
结构通式（I）所示化合物的制备方法如下：
本发明以巯基乙酸和取代氯苄为原料，所获得的硫醚a在双氧水氧化下制备砜类化合物b，继而与取代苯甲醛缩合为取代苯甲酸c，再与氮氧自由基的羟基成酯，获得终产物——砜类氮氧自由基。
本发明药效学实验证明：针对有害自由基产生的辐射上游损伤，氮氧自由基有较好的“防”效果，可以“防止上游的自由基损害”，而对DNA分子损伤、细胞凋亡等辐射下游损伤，芳香砜类化合物表现出了优秀的“护”活性，能“保护下游的受损细胞”，本发明兼具自由基淬灭和保护DNA等生物活性分子、抑制细胞凋亡的作用。
附图说明
图1为化合物1的X-单晶衍射结构图；
图2为化合物2的前体砜类苯甲酸2c的H-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1：化合物1 的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，将氢氧化钠固体（16g）溶解于100mL甲醇中，搅拌下滴加巯基乙酸（4.6g），再加入对氯氯苄（8.0g），反应液搅拌回流3h，TLC 监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入冰水中，用稀盐酸调至pH7，析出沉淀，过滤，洗涤，得到白色固体产物，用无水乙醇重结晶纯化得S-对氯苄基巯基乙酸1a，8.5g。
在250mL 单颈烧瓶中加入8.0g 上述的S-对氯苄基巯基乙酸和冰醋酸33mL，冰浴冷却，分次加入30%双氧水（29.8mL），冰浴中搅拌30min，再加热回流1h，TLC 监测，原料反应完全，将反应液冷却, 迅速倾倒入冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体S-对氯苄基砜乙酸1b，6.1g。
在250mL 单颈烧瓶中，将6.0g 上述的S-对氯苄基砜乙酸和对羧酸苯甲醛（3.9g）溶解于35mL冰醋酸中，搅拌下，加入0.6mL苄胺，搅拌回流6h。TLC 监测，原料反应完全，将反应液冰浴冷却，得到白色固体，冰水洗涤，得到砜基取代苯甲酸1c,5.3g。
250mL 单颈烧瓶中，将2.4gTEMPOL氮氧自由基溶解于吡啶，搅拌下将5.2g上述砜基取代苯甲酸的吡啶溶液逐滴加入以上溶液，氩气保护下搅拌回流反应15h，TLC 监测反应至完全，将反应液冷却，稀盐酸处理，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得到橙红色晶体化合物1为3.8g，X-ray单晶衍射图如图1所示。
实施例2：化合物2 的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，将氢氧化钠固体（16g）溶解于100mL甲醇中，搅拌下滴加巯基乙酸（4.6g），再加入对三氟甲氧基氯苄（9.4g），反应液搅拌回流3h，TLC 监测，原料也基本反应完全，将反应液冷却，迅速倾倒入冰水中，用稀盐酸调至pH7，析出沉淀，过滤，洗涤，得到白色固体产物，用无水乙醇重结晶纯化得S-对三氟甲氧基巯基乙酸2a，9.1g。
在250mL 单颈烧瓶中加入9.0g 上述的S-对三氟甲氧基巯基乙酸和冰醋酸33mL，冰浴冷却，分次加入30%双氧水（29.8mL），冰浴中搅拌30min，再加热回流1h，TLC 监测，原料反应完全，将反应液冷却, 迅速倾倒入冰水中，过滤，洗涤，得到白色固体S-对氯苄基砜乙酸2b，6.7g。
在250mL单颈烧瓶中，将6.5g 上述的S-对氯苄基砜乙酸和对羧酸苯甲醛（3.9g）溶解于35mL冰醋酸中，搅拌下，加入0.6mL苄胺，搅拌回流6h。TLC 监测，原料反应完全，将反应液冰浴冷却，得到白色固体，冰水洗涤，得到砜基取代苯甲酸2c，5.8g，核磁图谱如图2所示。
250mL 单颈烧瓶中，将2.4gTEMPOL氮氧自由基溶解于吡啶，搅拌下将5.5g上述砜基取代苯甲酸的吡啶溶液逐滴加入以上溶液，氩气保护下搅拌回流反应28h，TLC 监测反应至完全，将反应液冷却，稀盐酸处理，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得到橙红色晶体化合物2为3.9g。
实施例3：化合物1-2 辐射防护药效学实验
此实施例中，以现有药物WR2721和氮氧自由基单体TEMPOL为药物对照组，考察了化合物1和2 对辐照后小鼠的生存率影响。
（1）实验方案
A. 动物模型复制及给药：将雄性昆明种小鼠随机分组：正常对照组、照射对照组、WR2721为药物对照组1、氮氧自由基TEMPOL为药物对照组2，受试药对照组，将受试药对照组按照给药剂量分为三个剂量组。给药组在辐射前40min 腹腔一次给药，对照组给予相同体积的生理盐水，除正常对照组外，其余动物接受一次性全身照射。
B. 对急性放射病小鼠存活率的影响：观测辐照小鼠的存活状况，连续记录四周，记录辐照鼠的死亡时间、数目，研究受试药的辐射防护作用。
C. 结果：正常小鼠肌肉丰满，运动有力，双眼鲜红，精神饱满，被毛光鲜。受60Co-γ照射后小鼠活动减少、食欲降低、被毛蓬松，双眼偶出血，尾部苍白等，与模型组相比：
照射前给药可显著提高照射小鼠的四周存活率。
（2）实验结果如表1-2所示

Claims (3)

1.结构通式（I）所示化合物，
untitled.GIF（I）
其中，R1为卤素或-CF3，R2为氢。
2.结构通式（I）所示化合物的制备方法，技术路线如下：
untitled1.GIF
以巯基乙酸和取代氯苄为原料，所获得的硫醚a在双氧水氧化下制备砜类化合物b，继而与取代苯甲醛缩合为取代苯甲酸c，再与氮氧自由基的羟基成酯，获得结构通式（I）所示化合物。
3.权利要求1所述化合物在制备抗辐射防护药物中的应用。
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