CN107805181A - 一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，用铜盐做催化剂，苯基溴化镁的2‑甲基四氢呋喃溶液为偶联试剂，实现非活性二级、三级烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联。该方法产率高，无需添加配体，简便易行。本发明的方法在天然产物、手性药物等复杂分子的合成中有重要意义。

Description

一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法
技术领域
本发明涉及一种铜盐催化烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，特别涉及铜盐催化非活性二级、三级烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，属于有机合成领域。
背景技术
二级、三级烷基卤化物的碳(sp3)-碳交叉偶联可获得具有手性结构偶联产物，实现不对称金属催化反应，在合成天然产物、手性药物等复杂分子中有重要意义(Rudolph，A.；Lautens，M.Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，2656)。与芳基、烯基、一级烷基卤化物相比，二级、三级烷基卤化物与金属催化剂氧化加成能垒高，氧化加成生成的烷基金属试剂易发生β-H消除反应，这些原因使金属催化二级、三级烷基卤化物碳(sp3)-碳交叉偶联反应发展缓慢。
在金属催化饱和烷基卤化物碳(sp3)-碳交叉偶联研究中，铜是一种环境友好、价格低廉的金属，使用铜盐做催化剂催化碳(sp3)-碳交叉偶联在规模化的生产中将有重要意义；另一方面，铜盐催化反应使用的配体通常是非膦配体，减少了对环境的污染。
但目前的关于铜催化二级、三级烷基卤化物碳(sp3)-碳交叉偶联的报道，多集中于二级、三级烷基溴化物、碘化物((a)Yang，C.-T.；et.al.J.Am.Chem.Soc.2012，134，11124.(b)Shen，R.；et.al.Chem.Commun.2012，48，9313.)，对于价格低廉、原料易得的二级、三级烷基氯化物鲜有报道(活性二级烷基氯化物：Hatcher，J.M.；et.al.J.Am.Chem.Soc.2010，132，4546)，尤其是非活性二级、三级烷基氯化物，铜催化的碳(sp3)-碳交叉偶联难以实现。
本发明用铜盐做催化剂，苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液为偶联试剂，实现多种非活性二级、三级烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联，该方法产率高，无需添加配体，简便易行。
发明内容
本发明的目的是提供一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法：用铜盐做催化剂，苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液为偶联试剂，实现非活性二级、三级烷基氯化物的碳(sp3)-碳(sp2)交叉偶联。
为达到上述发明目的，本发明提出一种铜催化烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其合成路径如下所示：
本发明提供的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法如下：
向Schlenk反应管中加入铜盐，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次，通氩气状态下，加入所述的烷基氯化物，溶剂，苯基溴化镁，密封反应体系，控制反应体系温度70～90℃，搅拌反应12～18小时后，加入稀盐酸(1mol/L)和石油醚(沸程30～60℃)，萃取分液，分离出的有机相用无水硫酸镁干燥，除去硫酸镁，所得有机相浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱分离，制得所述烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联产物。
其中通式1或通式2中的R1，R2，R3，R4，R5选自C1～C20烷基的一种。
所述步骤中，苯基溴化镁是在2-甲基四氢呋喃作为有机溶剂中制得，其中苯基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的摩尔浓度是1.0～2.9mol/L。
所述步骤中，铜盐是CuI，CuBr，CuCl，CuBr2或CuCl2。
所述步骤中，溶剂是甲苯，苯，正己烷，2-甲基四氢呋喃，二异丙基醚。
所述步骤中，烷基氯化物1或2、苯基溴化镁与铜盐的用量摩尔比例为1.0∶2.0～2.4∶0.1～0.2。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并非限制本发明的内容。
实施例1：环己基氯与苯基溴化镁的交叉偶联
向Schlenk反应管中加入13mg(0.1mmol)氯化铜，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次。通氩气状态下，加入118uL(1.0mmol)氯代环己烷，2.0mL的2-甲基四氢呋喃，2.2mL苯基溴化镁(2.2mmol，1.0mol/L，2-甲基四氢呋喃溶液)，密封反应体系，将反应管放入80℃油浴锅中，搅拌反应12小时后，加入3mL稀盐酸(浓度1mol/L)和10mL石油醚(沸程30～60℃)，搅拌10分钟，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，所得滤液经浓缩后， 用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂石油醚(沸程30～60℃)，收率为63％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.31-7.24(m，2H)，7.20(dd，J＝5.7，2.5Hz，2H)，7.18-7.13(m，1H)，2.48(ddd，J＝11.6，7.4，3.3Hz，1H)，1.92-1.79(m，4H)，1.78-1.66(m，1H)，1.48-1.32(m，4H)，1.30-1.18(m，1H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ148.20，128.40，126.95，125.90，44.75，34.62，27.08，26.33.
实施例2：环戊基氯与苯基溴化镁的交叉偶联
向Schlenk反应管中加入19mg(0.1mmol)碘化亚铜，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次。通氩气状态下，加入104uL(1.0mmol)环戊基氯，2.0mL的正己烷，1.0mL苯基溴化镁(2.0mmol，2.0mol/L，2-甲基四氢呋喃溶液)，密封反应体系，将反应管放入80℃油浴锅中，搅拌反应14小时后，加入3mL稀盐酸(浓度1mol/L)和10mL石油醚(沸程30～60℃)，搅拌10分钟，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂石油醚(沸程30～60℃)，收率为70％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.64-1.55(m，2H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ146.66，128.35，127.23，125.80，46.09，34.75，25.66.
实施例3：1-苯基-3-氯丁烷与苯基溴化镁的交叉偶联
向Schlenk反应管中加入19mg(0.1mmol)碘化亚铜，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次。通氩气状态下，加入168uL(1.0mmol)1-苯基-3-氯丁烷，2.0mL的甲苯，2.4mL苯基溴化镁(2.4mmol，1.0mol/L，2-甲基四氢呋喃溶液)，密封反应体系，将反应管放入80℃油浴锅中，搅拌反应12小时后，加入3mL稀盐酸(浓度1mol/L)和10mL石油醚(沸程30～60℃)，搅拌10分钟，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，用硅胶柱色谱分离，洗脱剂石油醚(沸程30～60℃)，收率为74％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(m，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20(d，J＝7.3Hz，3H)，7.18-7.14(m，1H)，7.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.56-2.44(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.27(d， J＝7.0Hz，3H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ147.40，142.66，128.53，128.50，128.39，127.20，126.09，125.77，40.12，39.64，34.07，22.65.
实施例4：1-氯金刚烷与苯基溴化镁的交叉偶联
向Schlenk反应管中加入19mg(0.1mmol)碘化亚铜，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次。通氩气状态下，加入170mg(1.0mmol)1-氯金刚烷，2.0mL的甲苯，0.8mL苯基溴化镁(2.3mmol，2.9mol/L，2-甲基四氢呋喃溶液)，密封反应体系，将反应管放入85℃油浴锅中，搅拌反应15小时后，加入3mL稀盐酸(浓度1mol/L)和10mL石油醚(沸程30～60℃)，搅拌10分钟，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂石油醚(沸程30～60℃)，收率为78％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.21(dd，J＝10.1，4.2Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.95(s，6H)，1.85-1.75(m，6H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ151.45，128.23，125.63，124.97，43.31，36.97，36.32，29.12。

Claims (5)

1.一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，包含以下步骤：
向Schlenk反应管中加入铜盐，使用Schlenk双排管抽真空，通入氩气，反复三次，通氩气状态下，加入所述的烷基氯化物，溶剂，苯基溴化镁，密封反应体系，控制反应体系温度70～90℃，搅拌反应12～18小时后，加入稀盐酸(1mol/L)和石油醚(沸程30～60℃)，萃取分液，分离出的有机相用无水硫酸镁干燥，除去硫酸镁，所得有机相浓缩，浓缩液用硅胶柱色谱分离，制得所述烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联产物；
其中所述烷基氯化物化学结构由通式1或通式2所示：
其中通式1或通式2中的R1，R2，R3，R4，R5选自C1～C20烷基的一种。
2.根据权利要求1所述的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其特征在于苯基溴化镁是在2-甲基四氢呋喃作为有机溶剂中制得，其中苯基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的摩尔浓度是1.0～2.9mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其特征在于铜盐是CuI，CuBr，CuCl，CuBr2或CuCl2。
4.根据权利要求1所述的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其特征在于溶剂是甲苯，苯，正己烷，2-甲基四氢呋喃，二异丙基醚。
5.根据权利要求1所述的一种烷基氯化物与苯基溴化镁的交叉偶联方法，其特征在于烷基氯化物1或2、苯基溴化镁与铜盐的用量摩尔比例为1.0∶2.0～2.4∶0.1～0.2。
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