CN104781241A - 结晶化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E、混合的DMAC/甲苯的溶剂化物以及DMSO溶剂化物。

Description

结晶化合物

发明背景

根据美国国立癌症研究院统计，今日存活的41％的男女在其有生之年的某个时点会被诊断患有癌症。该疾病的广泛发生强调了对改善治疗恶性肿瘤的抗癌方案的需求。

一个重要的药物靶点是被称为激酶的蛋白质组。蛋白质激酶是一个庞大且多样化的酶家族，其催化蛋白质磷酸化并在细胞信号转导中扮演关键角色。取决于它们的靶蛋白，它们可起到正向或负向调节作用。蛋白质激酶涉及特定的信号转导通路，其调节细胞功能，如但不限于，代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡及血管生成。细胞信号转导障碍与许多疾病相关联，其中最具代表性的疾病为癌症和糖尿病。通过细胞因子调节信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联性已有记载。类似地，糖尿病和相关病状与蛋白质激酶下调水平之间的联系也已经被证实。参见如Sridhar et al.Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病状也与蛋白质激酶的调节有关。Park et al.Cell 101(7),777-787(2000)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)由85kDa调节亚单位和110kDa催化亚单位组成。由该基因编码的蛋白质代表催化亚单位，其使用ATP来磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PTEN，一种肿瘤抑制基因，其通过多种机制抑制细胞生长，可将PIP3(PIK3CA的主要产物)去磷酸化。PIP3又是蛋白质激酶B(AKTl,PKB)移位至细胞膜所必须的，其中它被上游激酶磷酸化和活化。PTEN对细胞死亡的作用通过PIK3CA/AKT1通路介导。

PI3Kα牵涉细胞骨架重组、细胞凋亡、膜泡运输、增殖和分化过程的控制。PIK3CA拷贝数和表达的增加与多种恶心肿瘤如卵巢癌有关(Campbell etal.,Cancer Res 2004,64,7678-7681；Levine et al.,Clin Cancer Res 2005,11,2875-2878；Wang et al.,Hum Mutat 2005,25,322；Lee et al.,Gynecol Oncol2005,97,26-34)、***、乳腺癌(Bachman,et al.Cancer Biol Ther 2004,3,772-775；Li et al.,Breast Cancer Res Treat 2006,96,91-95；Saal et al.,CancerRes 2005,65,2554-2559；Samuels and Velculescu,Cell Cycle 2004,3,1221-1224)、结直肠癌(Samuels,et al.Science 2004,304,554；Velho et al.Eur JCancer 2005,41,1649-1654)、子宫内膜癌(Oda et al.Cancer Res.2005,65,10669-10673)、胃癌(Byun et al.,Int J Cancer 2003,104,318-327；Lee et al.,Oncogene 2005,24,1477-1480)、肝细胞癌(Lee et al.,Oncogene 2005,24,1477-1480)、小细胞和非小细胞肺癌(Tang et al.,Lung Cancer 2006,51,181-191；Massion et al.,Am J Respir Crit Care Med 2004,170,1088-1094)、甲状腺癌(Wu et al.,J Clin Endocrinol Metab 2005,90,4688-4693)、急性髓细胞白血病(AML)(Sujobert et al.,Blood 1997,106,1063-1066)、慢性髓细胞白血病(CML)(Hickey and Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)和胶质母细胞瘤(Hartmann et al.Acta Neuropathol(Berl)2005,109,639-642)。

多种PI3K抑制剂目前正在癌症患者中进行临床评估，其详情可在网站ClinicalTrials.gov浏览。例如，在患有淋巴瘤(参见试验NCT00486135)、小细胞肺癌(参见试验NCT00692640)、子宫内膜癌(参见试验NCT01013324和NCT00756847)、乳腺癌(参见试验NCT01042925和NCT01082068)或其它实体瘤(参见试验NCT01357330、NCT01390818和NCT01436565)的患者中进行人类临床试验以评估N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺形式。鉴于该化合物具有确定的生物学活性，因此，需要其最优化形式以达到最大的患者疗效。

发明概述

因此，在一方面，本发明提供了分离的化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本申请全文中，N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺被称为“化合物(I)”。

在一方面，本发明提供了药物组合物，其包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

已发现化合物(I)的固体形式可以呈一种或多种多晶型形式制备，包括水合物和溶剂化物形式。这些多晶型形式展现了新的物理特性，其可被开发以获得新的药理特性，且可用于药物和药品的开发。因此，在一方面，本发明提供了化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E。

在某些方面，本发明提供了化合物(I)的溶剂化物形式，包括AcOBut(乙酸丁酯)溶剂化物、THF(四氢呋喃)溶剂化物、混合的DMAC(二甲基乙酰胺)/甲苯的溶剂化物和DMSO(二甲亚砜)溶剂化物。

在另一方面，本发明提供了化合物(I)的多晶型物E，和药学上可接受的载体或稀释剂。

在另一方面，本发明提供了制备化合物(I)的多晶型物E的方法，其包括下列步骤：(a)将化合物(I)溶于第一溶剂中，(b)任选添加第二溶剂，和(e)任选对该混合物进行种晶，使得形成所述多晶型物。

在另一方面，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者给予化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者给予多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在上述方法的一项实施方案中，癌症为实体瘤。在另一项实施方案中，癌症为乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、胰腺癌、***癌、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)或甲状腺癌。

在另一项实施方案中，癌症为子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、直肠癌或胶质母细胞瘤。在另一项实施方案中，癌症为子宫内膜癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌或淋巴瘤。

治疗可包括给予其它的抗癌剂。该药剂的非限制性实例包括卡铂、紫杉醇、厄洛替尼和曲妥珠单抗。

本发明还提供了化合物(I)(例如，多晶型物E)在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了治疗由PI3K介导的病症的方法，其包括向有此治疗需要的受试者给予有效量的化合物(I)(例如，多晶型物E)或包含化合物(I)(例如，多晶型物E)的药物组合物。在一项实施方案中，由PI3K介导的病症为癌症。可被治疗的非限制性癌症为乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、胰腺癌、***癌、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)或甲状腺癌。

本发明还提供了化合物(I)(例如，多晶型物E)在制备用于治疗由PI3K介导的病症的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了抑制PI3K活性的方法，其包括使用化合物(I)(例如，多晶型物E)。

在另一项实施方案中，本发明提供了包含化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的试剂盒。在一项实例中，该试剂盒含有包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的药物组合物。在一项实施方案中，该试剂盒包含使用所述化合物或药物组合物治疗患有癌症的患者的说明书。

其它目的、特征及优点将自以下详细说明显而易见。所给出的详细说明和特定实施例仅用于解释，因为本领域的技术人员可由此详细说明而清楚在本发明精神和范围内的各种变化和修改。此外，这些实施例证明了本发明的原理，但不能预期将本发明具体地应用至所有实例中，尽管对于本领域技术人员而言，本发明在那些实施例中是显然有用的。

附图说明

图1描述了多晶型物E以及多晶型物A和假-多晶型物B(倍半水合物)的X-射线粉末衍射图。

图2描述了多晶型物E的FT-IR光谱。所使用的装置为Brucker Vertex 70红外线光谱仪。

图3描述了多晶型物E的差式扫描量热法热谱图。

图4描述了多晶型物E和A的50/50(w/w)固体混合物的差式扫描量热法热谱图。

图5描述了多晶型物E的热重分析结果。热重分析用Perkin Elmer 1分析仪于5℃/min进行。

图6描述多晶型物E的光学显微镜结果。

图7描述化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物形式的光学显微镜结果。

图8描述了多晶型物E的光学显微镜的其它结果。

图9描述了原料化合物(I)(上方光谱)和多晶型物E(下方光谱)的叠加(over-layed)FT-IR光谱。

图10描述了制备原料化合物(I)的合成方案。

图11-13显示了本发明所提供的化合物(I)的混合物的DMAC/甲苯的溶剂化物的DSC、TGA和XRPD光谱。

图14-16显示了本发明所提供的化合物(I)的DMSO溶剂化物的DSC、TGA和XRPD光谱。

图17描述了多晶型物A的X-射线粉末衍射图。

图18描述了多晶型物A的FT-IR光谱。

图19描述了多晶型物A的差示扫描量热法热谱图。

图20描述了多晶型物A的热重分析结果。

图21描述了假-多晶型物B的X-射线粉末衍射图。

图22描述了假-多晶型物B的FT-IR光谱。

图23描述了假-多晶型物B的热重分析结果。

发明详述

本发明提供了分离的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺以及其制备方法和其使用方法。本发明还提供了N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的结晶形式，以及包含其的药物组合物及它们的使用方法。

化合物(I)

因此，本发明提供了分离的化合物N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。该化合物可用于抑制和/或调解生物过程中的PI3Kα，且因此可用于治疗相关的疾病状态。

在本申请全文中，N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物被称为“化合物(I)”。人们将认识到N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺可以互变异构形式交替存在。一个实例为N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，

在另一实例中，该化合物可例如在溶液中以两性离子存在，如

在一方面，本发明提供给了分离的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，其包含少于10％、少于5％、少于1％或少于0.1％的N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺。

本发明还提供了该化合物的前药形式，以及该化合物的非盐和非溶剂化物形式。

化合物(I)的药学上可接受的盐，包括例如盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、马来酸盐、谷氨酸盐、丙二酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、酒石酸盐、和富马酸盐，以及钾、精氨酸、钙、镁和赖氨酸盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐选自单马来酸盐、富马酸盐和盐酸盐。

“前药”是指在体内转变的(典型地快速地)，例如通过在血中水解而得到上式活性成分的化合物。前药的常见实例包括，但不限于，具有携带羧酸或胺部分的活性形式的酰胺形式化合物。

本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括，但不限于，伯酰胺、仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如，具有约1至6个碳)。

术语“分离的”表示化合物基本上由其所形成的环境中分离出来。基本上分离可包括含有至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的化合物的组合物。

在另一方面，本发明提供了实施例1所述的合成方法的产物。由于该产物为有效的PI3K抑制剂，其可用于治疗由PI3K介导的病症，如癌症。在一项实施方案中，本发明提供的药物组合物包含该产物。

多晶型物形式和特性

本发明提供了N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的结晶形式，其在本文被称为“化合物(I)”。因此，化合物(I)的结晶形式和包含化合物(I)结晶形式的药物组合物可用于预防、改善或治疗取决于PI3K的疾病。如本文所述，化合物(I)的游离碱可为结晶形式，其以一种或多种多晶型物存在，包含水合物及溶剂化物形式。本文提及的化合物(I)的多晶型物包括多晶型物A、假-多晶型物B和多晶型物E。在特定实施方案中，本发明提供了化合物(I)的多晶型物形式E。通常，多晶型物(在本领域中也称为多晶型物形式、多晶型形式或晶体形式)在它们的X-射线粉末衍射图、光谱、理化性质和药代动力学性质以及其热力学稳定性方面存在不同。

物质以多于一种晶体形式存在的能力被定义为多态性；特定物质的不同晶体形式被称为“多晶型物”。通常，多态性被物质分子变更其构象或形成不同分子间或分子内相互作用，特别是氢键的能力所影响，其反应在不同的多晶型物的晶格中不同的原子排列。相反，物质的整体外部形式被称为“形态学”，其指的是晶体的外部性状和呈现的晶面，而不涉及内部结构。晶体基于不同的条件，例如生长速率、搅拌和杂质的存在，可呈现不同的形态学。

物质的不同多晶型物可具有不同的晶格能量，因此，在固态可现实不同的物理性质，如形式、密度、熔点、颜色、稳定性、溶解性、溶解速率等，其反过来可影响给定多晶型物的稳定性、溶解速率和/或生物利用度并影响其用作药物和在药物组合物中的适应性。

当由于晶体堆积(packing)的不同存在多态性时，其被称为堆积多态性。在假-多态性中，该不同的晶型是水合或溶剂化的结果。术语“假-多晶型物”可用于提及与相应的“多晶型物”化合物构造不同的化合物的结晶形式。例如，化合物(I)的倍半水合物的结晶形式可被称为“假-多晶型物”。

由于多种原因期望获得不同的化合物(I)的多晶型物。原因之一是在结晶时个别的多晶型物会掺入不同的杂质或化学残余物。因此，化合物(I)的不同多晶型物的顺序制备可用于增加化合物的纯度。例如，杂质可在将原料化合物(I)转化成多晶型物A或多晶型物E的过程中除去。

在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的一些溶剂化物。术语“溶剂化物”是指通过非共价键与其它分子(如极性溶剂)结合的任何形式的化合物(I)。此类溶剂化物典型地为结晶固体，其溶质和溶剂具有基本上固定的摩尔比例。代表性溶剂包括THF、DMSO、DMAC和乙酸丁酯(AcOBut)。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。

在本文所述的方法的一些实施方案中，化合物(I)的中间体溶剂化物形式通过将化合物暴露至连续溶剂中获得。例如，化合物(I)可暴露至THF中，从而形成THF-溶剂化物。该THF-溶剂化物可随后暴露于不同的溶剂，从而形成化合物(I)的多晶型物的不同的溶剂化物。溶剂化物和/或多晶型物的顺序形成可促进纯化作用。

因此，在一项实施方案中，化合物(I)暴露于乙酸丁酯中，从而形成AcOBut溶剂化物(本文也称为“溶剂化物C”)。在另一项实施方案中，化合物(I)暴露于THF中，从而形成THF溶剂化物(本文也称为“溶剂化物D”)。在另一项实施方案中，化合物(I)暴露于DMAC中，从而形成DMAC溶剂化物。在再另一项实施方案中，化合物(I)暴露于DMSO，从而形成DMSO溶剂化物。

在另一项实施方案中，化合物(I)暴露于DMAC和甲苯，从而形成混合的DMAC/甲苯的溶剂化物(也被称为甲苯/DMAC的溶剂化物)。因此，本文提供了化合物(I)的甲苯/DMAC混合的溶剂化物。该甲苯/DMAC混合的溶剂化物中每1分子化合物(I)可含有2分子DMAC和1分子甲苯。

在另一项实施方案中，本文提供了化合物(I)的DMSO溶剂化物，其中每1分子化合物(I)含有1分子DMSO。

在一项实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物或化合物(I)的DMAC溶剂化物或混合的DMAC/甲苯的溶剂化物可暴露于溶剂如乙醇中以形成多晶型物E。

因此，特定的多晶型物可呈现最适合的形式以用于给定应用，包括但不限于，在制备方法中，或在特定给药形式如悬浮液、乳剂、溶液剂、软膏剂、片剂或胶囊剂中，或在制备具有优选药代动力学性质的药物中用作中间体。

不希望受限于理论，展现紧密晶体性状的多晶型物形式具有易于过滤且易于流动的优点。多晶型物E展现紧密的晶体形状，因此具有这些优点。

因此，在一方面，本发明提供了化合物(I)的结晶形式，或其水合物、溶剂化物或盐。

在另一方面，本发明提供了化合物(I)的多晶型物E，也被称为“多晶型物E”。

在某些实施方案中，多晶型物E可在X射线粉末衍射分析中根据特征峰确认。X射线粉末衍射，也被称为XRPD，是一种使用X射线、中子或电子衍射于粉末、微晶或其它固体物质上以便表征该物质的结构特征的科学技术。在一项实施方案中，多晶型物E展现在2-θ度数为18.3°±0.3°和24.4°±0.3°的角度处具有特征峰的X射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，多晶型物E展现在18.8°±0.3°和23.7°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物E展现在9.8°±0.3°和23.2°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物E展现在10.1°±0.3°和28.3°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物E展现在9.8°±0.3°、10.1°±0.3°、18.3°±0.3°、18.8°±0.3°、23.2°±0.3°、23.7°±0.3°、28.3°±0.3°和24.4°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物E展现具有2个或更多个列于表1中的特征峰(±0.3°)的X射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，多晶型物E展现与图1或表1、或图1和表1两者基本上一致的X射线粉末衍射图。

包含多晶型物E的药物组合物可通过将组合物的X-射线粉末衍射图与纯多晶型物E的X-射线粉末衍射图比较确认。应当理解，包含多晶型物E的药物组合物与纯多晶型物E的X-射线粉末衍射图相比，可展现并非一致的X-射线粉末衍射图。

在其它实施方案中，多晶型物E可根据FT-IR光谱中的特征峰确认。FT-IR，也被称为傅里叶变换红外线光谱，是一种用来得到物质的吸收、发射、光导电性或拉曼散射的红外线光谱的技术。在一项实施方案中，多晶型物E展现在约1682cm^-1、约1296cm^-1和约1136cm^-1处具有特征峰的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，多晶型物E展现具有2各或多个表2所列的特征峰(±4cm^-1)的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，多晶型物E展现与图2基本上一致的FT-IR光谱。

包含多晶型物E的药物组合物可通过将组合物的FT-IR光谱与纯多晶型物E的FT-IR光谱比较来确认。应当理解，包含多晶型物E的组合物与纯多晶型物E的FT-IR光谱比较，可展现并非一致的FT-IR光谱。

在其它实施方案中，多晶型物E可基于差式扫描量热法热谱图所观察到的特征峰确认。差式扫描量热法，或DSC，是一种热分析技术，其中提高样品或参照物温度的热量的差异通过温度的函数来测量。在一项实施方案中，多晶型物E展现在温度为约232±2℃(例如，232.6±2℃)处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。在另一项实施方案中，多晶型物E展现与图3基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

在其它实施方案中，多晶型物E和A的约50/50(w/w)固体混合物可基于差示扫描量热法热谱图中观测到的特征峰确认。在一项实施方案中，多晶型物E和A的约50/50(w/w)固体混合物展现具有约231℃(例如231.3℃)的起始温度和约232℃(例如232.7℃)处的特征峰的差示扫描量热法热谱图。在另一项实施方案中，多晶型物E和A的约50/50(w/w)固体混合物展现与图4基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

在另一项实施方案中，多晶型物E展现在温度范围为约230-235℃的熔点。在一项实施方案中，多晶型物E展现在温度范围为约231-233℃的熔点。在一些实施方案中，多晶型物E具有熔化焓为约114J/g。

在一些实施方案中，多晶型物E可基于特征性热重曲线确认。热重法，也被称为TG，涉及根据连续记录的物质样品的质量改变作为温度、时间和压力(在一些情况中)的组合的函数的分析(即热重分析)。在一项实施方案中，多晶型物E展现与图5基本上一致的热重曲线。

在其它实施方案中，多晶型物E可含有杂质。杂质的非限制性实例包括不希望的多晶型物形式或残余的有机和无机分子如溶剂、水或盐。在一项实施方案中，多晶型物E含有少于10重量％的总杂质。在另一项实施方案中，多晶型物E含有少于5重量％的总杂质。在另一项实施方案中，多晶型物E含有少于1重量％的总杂质。在再一项实施方案中，多晶型物E含有少于0.1重量％的总杂质。在再另一项实施方案中，多晶型物E基本上不含杂质。

在特定实施方案中，多晶型物E基本上不含多晶型物A。在另一项实施方案中，多晶型物E基本上不含假-多晶型物B。

在另一方面，本发明提供了化合物(I)的多晶型物A，在本文也称为“多晶型物A”。在一些实施方案中，多晶型物A可基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰确认。在一项实施方案中，多晶型物A展现在2-θ度数为10.9°±0.3°和22.5°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，多晶型物A展现在18.0°±0.3°和11.2°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物A展现在17.8°±0.3°和25.7°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物A展现在16.3°±0.3°和21.9°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，多晶型物A展现在10.9°±0.3°,22.5°±0.3°,18.0°±0.3°,11.2°±0.3°,17.8°±0.3°,25.7°±0.3°,16.3°±0.3°和21.9°±0.3°的角度处的特征峰。在再另一实施方案中，多晶型物A展现具有2个或更多个表1所列的特征峰(±0.3°)的X-射线粉末衍射图。在再另一项实施方案中，多晶型物A展现与图17或表5、或图17和表5两者基本上一致的X-射线粉末衍射图。

包含多晶型物A的药物组合物可通过将组合物的X-射线粉末衍射图与纯多晶型物A的X-射线粉末衍射图比较来确认。应当理解，包含多晶型物A的药物组合物与纯多晶型物A的X-射线粉末衍射图相比可展现并非一致的X-射线粉末衍射图。

在其它实施方案中，多晶型物A可基于FT-IR光谱中的特征峰确认。在一项实施方案中，多晶型物A展现在约1627、约1571和约833cm-1处具有特征峰的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，多晶型物A展现具有2个或更多个表6所列的特征峰(±4cm-1)的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，多晶型物A展现与图18基本上一致的FT-IR光谱。

包含多晶型物A的药物组合物可通过将组合物的FT-IR光谱与纯多晶型物A的FT-IR光谱比较来确认。应当理解，包含多晶型物A的组合物与纯多晶型物A的FT-IR光谱相比可展现并非一致的FT-IR光谱。

在其它实施方案中，多晶型物A可基于在差示扫描量热法热谱图中观测到的特征峰来确认。在一项实施方案中，多晶型物A展现在温度为约221±2℃(例如,220.6±2℃)处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。在另一项实施方案中，多晶型物A展现与图19基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

在另一项实施方案中，多晶型物A展现在温度范围为约218-223℃的熔点。在一项实施方案中，多晶型物A展现在温度范围为约219.5-221.5℃的熔点。在一些实施方案中，多晶型物A具有熔化焓为约96J/g。

在一些实施方案中，多晶型物A可基于特征性热重曲线确认。在一项实施方案中，多晶型物A展现与图20基本上一致的热重曲线。

在另一方面，本发明提供了化合物(I)的假-多晶型物B，也称为“假-多晶型物B”。在一些实施方案中，假-多晶型物B基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰来确认。在一项实施方案中，假-多晶型物B展现在2-θ度数为8.0°±0.3°和15.9°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现在21.4°±0.3°和16.9°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现在22.9°±0.3°和16.2°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现在12.7°±0.3°和20.8°±0.3°角度处的特征峰。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现在8.0°±0.3°、12.7°±0.3°、15.9°±0.3°、16.2°±0.3°、16.9°±0.3°、20.8°±0.3°、21.4°±0.3°和22.9°±0.3°角度处的特征峰。在再另一项实施方案中，假-多晶型物B展现具有2个或更多个表7所列的特征峰(±0.3°)的X-射线粉末衍射图。在再另一项实施方案中，假-多晶型物B展现与图21或表7、或图21和表7两者基本上一致的X-射线粉末衍射图。

包含假-多晶型物B的药物组合物可通过将组合物的X-射线粉末衍射图与纯假-多晶型物B的X-射线粉末衍射图比较来确认。应当理解，包含假-多晶型物B的药物组合物与纯假-多晶型物B的X-射线粉末衍射图相比可展现并非一致的X-射线粉末衍射图。

在其它实施方案中，假-多晶型物B可基于FT-IR光谱中的特征峰确认。在一项实施方案中，假-多晶型物B展现在约1430、约1336、约1186、约1011、约992和约901处具有特征峰的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现具有2个或更多个表8所列的特征峰(±4cm-1)的FT-IR光谱。在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现与图22基本上一致的FT-IR光谱。

包含假-多晶型物B的药物组合物可通过将组合物的FT-IR光谱与纯假-多晶型物B的FT-IR光谱比较来确认。应当理解，包含假-多晶型物B的组合物与纯假-多晶型物B的FT-IR光谱相比可展现并非一致的FT-IR光谱。

在其它实施方案中，假-多晶型物B可基于在差示扫描量热法热谱图中观测到的特征峰来确认。在一项实施方案中，假-多晶型物B展现在温度为约122±2℃(例如，122.4±2℃)和133±2℃(例如，132.8±2℃)和137±2℃(例如，137.2±2℃)和219±2℃(例如，219.1±2℃)和222±2℃(例如，222.5±2℃)和234±2℃(例如，233.6±2℃)处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。

在另一项实施方案中，假-多晶型物B展现在温度范围为约120-125℃的脱水点。在一项实施方案中，假-多晶型物B展现在温度范围为约121-123℃的脱水点。

在一些实施方案中，假-多晶型物B可基于特征性热重曲线确认。在一项实施方案中，假-多晶型物B展现与图23基本上一致的热重曲线。

化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物和DMSO溶剂化物

本发明提供了化合物(I)的混合的DMAC(二甲基乙酰胺)/甲苯的溶剂化物。图11-13分别显示化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物的DSC、TGA和XRPD谱。TGA在90至130℃的质量损失显示该溶剂化物中每1mol化合物(I)含有2mol的DMAC且含有1mol甲苯。31.6％的质量损失也相当于含有2mol DMAC和1mol甲苯的结构。因此，存在化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物。这也得到了NMR(未显示)的支持。

在一些实施方案中，化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物可基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰来确认。在一项实施方案中，化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物展现在2-θ度数为18.3°±0.3°、22.0°±0.3°和27.6°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，该化合物(I)的DMAC溶剂化物展现与图13或表3、或图13和表3两者基本上一致的X-射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物可基于在差示扫描量热法热谱图中观测到的特征峰来确认。在一项实施方案中，化合物(I)的DMAC溶剂化物展现在温度为约163±2℃(例如，163.5±2℃)处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。在另一项实施方案中，化合物(I)的DMAC溶剂化物展示与图11基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

在其它实施方案中，化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物可基于特征性热重曲线确认。在一项实施方案中，化合物(I)的DMAC溶剂化物展现与图12基本上一致的热重曲线。

图14-16分别显示了化合物(I)的DMSO溶剂化物的DSC、TGA和XRPD谱。NMR分析(未显示)显示每1分子化合物(I)有1mol的DMSO。17.2％的质量损失与该分析一致。

在一些实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物可基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰来确认。在一项实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物展现在2-θ度数为7.6°±0.3°、18.6°±0.3°和19.8°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。在另一项实施方案中，该化合物(I)的DMSO溶剂化物展现与图16或表4、或图16和表4两者基本上一致的X-射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物可基于在差示扫描量热法热谱图中观测到的特征峰来确认。在一项实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物展现在温度为约165±2℃(例如，165.7±2℃)处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。在另一项实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物展示与图14基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

在其它实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物可基于特征性热重曲线确认。在一项实施方案中，化合物(I)的DMSO溶剂化物展现与图15基本上一致的热重曲线。

混合的DMAC/甲苯的溶剂化物和DMSO溶剂化物的DSC分析使用Perkin Elmer DSC Diamond进行。用于分析原始数据的软件为Pyris(PerkinElmer)。温度速率为5℃/min。TGA分析使用Perkin Elmer Pyris 1TGA进行。用于分析原始数据的软件为Pyris(Perkin Elmer)。温度速率为5℃/min。

药物组合物

在一方面，本发明提供了包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的药物组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。此类药物组合物可包含药学上可接受的载体或稀释剂。在一些实施方案中，药物组合物的活性成分仅仅由N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成，无其它互变异构形式。在一些实施方案中，药物组合物的活性成分含有大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或大于99.9％的N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在其它方面，本发明提供了包含化合物(I)例如化合物(I)的多晶型物A、假-多晶型物B或多晶型物E，以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。例如，本发明提供了包含多晶型物E和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

术语“药物组合物”包括适于给药至哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物作为药物给药至哺乳动物例如人时，它们可以其本身给予或作为含有例如0.1％至99.9％(更优选地，0.5至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给予。

本文所述的多晶型物可与常规药物配制技术的药学上可接受的载体组合。如本文所用，“药学上可接受的载体”可包括适于所需要的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散液或悬浮液助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了多种用于配制药物组合物的载体和制备其的已知技术。除任何常规载体介质与化合物(I)不相容如产生任何不希望的生物学作用或者以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用外，其用途涵盖于本发明内。一些可用作药学上可接受的载体的物质的实例包括，但不限于，糖类如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油类如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；乙二醇；如丙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热源水；等渗盐水、林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，根据配制者的判断。

此外，该载体可呈现多种形式，取决于所需的用于给药的制剂形式，例如，口服、经鼻、直肠、***、胃肠外(包括静脉注射或输注)。在制备用于口服剂量形式的组合物中，可采用任何常用的药物介质。常用的药物介质，例如，在口服液体制剂(例如，悬浮液、溶液、乳剂及酏剂)的情况中，包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；气溶胶；或在口服固体制剂(例如，散剂、胶囊剂和片剂)的情况中，包括载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

包含化合物(I)的药物组合物可调配成任何所需的浓度。在一些实施方案中，该组合物被调配使得其包含至少治疗有效的量。在一些实施方案中，该组合物被调配使得其包含不会引起一种或多种不想要的副作用的量。

由于其易于给药，片剂和胶囊剂可代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况中可采用固体药物载体。如果需要，片剂可通过本领域技术人员已知的技术来包衣。

在一项实施方案中，药物组合物包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的非多晶型物E的结晶、溶剂化物、水合物或无定型形式的多晶型物(polymorph)。在另一项实施方案中，药物组合物还包含化合物(I)的多晶型物A。化合物(I)的多晶型物A在本文也被称为“多晶型物A”。在另一项实施方案中，药物组合物还包含化合物(I)的假-多晶型物B。化合物(I)的假-多晶型物B为化合物(I)的倍半水合物形式。

在一些实施方案中，药物组合物包含多种量的多晶型物E，基于组合物中N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的总重量。在一项实施方案中，药物组合物包含少于0.1重量％的多晶型物E。在另一项实施方案中，药物组合物包含少于1重量％的多晶型物E。在另一项实施方案中，药物组合物包含少于10重量％的多晶型物E。在另一项实施方案中，药物组合物包含少于25重量％的多晶型物E。在另一项实施方案中，药物组合物包含少于50重量％的多晶型物E。在另一项实施方案中，药物组合物包含少于99重量％的多晶型物E。

药物组合物包括适用于口服、舌下、鼻腔、***、局部、口腔和胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉)给药的那些，尽管最适合的途径将取决于所治疗的病症的性质和严重性。该组合物可方便地以单位剂量形式存在，且通过药学领域熟知的方法制备。在一些实施方案中，药物组合物被调配成口服给药的形式：药丸、胶囊、锭剂(lozenge)或片剂。在其它实施方案中，药物组合物呈悬浮液形式。

多晶型物E适于在药物组合物中作为活性剂，其对于治疗蛋白质激酶相关的病症，尤其是PI3K相关的病症例如癌症特别有效。在多种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的多晶型物E，以及其它药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。

术语“有效量”或“药学有效量”或“治疗有效量”指的是足以提供所需生物、治疗和/或预防结果的药物的量。该结果可为降低、改善、缓解、减轻、延迟和/或缓和一种或多种疾病的体征、症状或起因，或任何其它需要的生物***的改变。对于癌症，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率的量(如压制肿瘤生长)或预防或延迟其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。药物或组合物的有效量可：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、延缓、减慢至某种程度，且优选停止癌细胞浸润至外周器官；(iv)抑制(即，减慢至某种程度且优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟复发和/或肿瘤复发；和/或(vii)缓解一种或多种与癌症相关的症状至某种程度。该量可根据这些因素如受试者的大小和重量、疾病类型或本发明特定的化合物而变化。该量也可根据化合物、疾病状态和其严重性、待治疗患者的年龄等而变化。该有效量可通过本领域普通技术人员结合他们的知识和本文公开内容而确定。

给药方案可影响由什么构成药学有效量。多晶型物E和包含多晶型物E的组合物可在PI3K相关的病症发作之前或之后给予至受试者。此外，数个分剂量以及交错剂量可每日或依序给药，或该剂量可连续输注，或者可快速推注。此外，该剂量可根据治疗或预防情况的迫切需要的指示，按比例的增加或降低。

方法

在另一方面，本发明提供了制备多晶型物E的方法，其包括以下步骤：(a)将N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺溶于第一溶剂中，(b)任选添加第二溶剂，和(e)任选对该混合物进行种晶，使得形成该多晶型物。

在一项实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(I)溶于THF中，(b)浓缩该混合物，(c)降低该混合物的温度，(d)添加乙醇至该混合物中(e)对该混合物进行种晶，和(f)降低该混合物的温度，使得形成多晶型物E。

在另一项实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(I)溶于二甲基乙酰胺中，(b)添加甲苯，(c)降低该混合物的温度，(d)从该混合物过滤固体并洗涤该固体，(e)将过滤的固体悬浮于乙醇中，和(f)对该混合物进行种晶，使得形成多晶型物E。

在再另一项实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)将化合物(I)溶于DMSO中，(b)添加乙醇至该混合物中，(c)从该混合物过滤固体，(d)将该固体悬浮于乙醇中，和(e)对该混合物进行种晶，使得形成多晶型物E。

在再另一项实施方案中，该方法包含以下步骤：(a)将化合物(I)溶于DMAC中，(b)添加乙醇至该混合物中，(c)从该混合物过滤固体，(d)将该固体悬浮于乙醇中，和(e)对该混合物进行种晶，使得形成多晶型物E。

如本文所用，术语“种晶”可用作名词以描述结晶化合物(I)的一种或多种晶体(例如，多晶型物E)。术语“种晶”也可用作动词以描述将所述结晶化合物(I)的一种或多种晶体引入至某环境(包括，但不限于，例如溶液、混合物、悬浮液或分散液)中从而形成结晶化合物(I)的更多晶体的行为。

方法和用途

化合物(I)可用于治疗受试者中通过PI3K介导的病状和病症。因此，本发明提供了治疗受试者例如患者中通过PI3K介导的病状或病症的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的化合物(I)(例如，多晶型物E)。

“通过PI3K介导的病状”或“通过PI3K介导的病症”指的是取决于一种或多种PI3K激酶活性的病例状况。激酶直接或间接参与包括增殖、粘附、迁移、分化和侵袭的多种细胞活动的信号转导通路中。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、病理性新生血管形成，其支持固体肿瘤生长，且关联有过度局部血管形成牵涉其中的其它疾病如眼部疾病(糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。在一个实例中，该病状为癌症。

对于本发明化合物的“给药”或其变型(例如，“给药”化合物)是指将化合物或化合物的前药引入至需要治疗的动物体内。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，手术、放疗和化疗等)组合提供时，应当理解“给药”和其变型各自包括化合物或其前药和其它药物的同时和顺序引入。

术语“受试者”意欲包括有机体，例如原核生物和真核生物，其能够罹患或受困于与蛋白质激酶如PI3Kα的活性相关的疾病、病症或病状。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一些实施方案中，该受试者为人，例如罹患，有罹患风险，或潜在可能罹患癌症的人。在另一项实施方案中，该受试者为细胞。

用于本发明目的的“患者”包括人类和其它动物，特别是哺乳动物和其它生物体。因此，该方法可施用至人类治疗和兽医应用中。在特定实施方案中，该患者为哺乳动物，且在更特定的实施方案中，该患者为人类。

如本文所用，疾病、病症或综合征的“治疗”或“处理”包括(i)预防该疾病、病症或综合征在人类中发生，即使疾病、病症或综合征的临床症状不在可能暴露或易罹患疾病、病症或综合征但尚未经历或表现该疾病、病症或综合征的动物中形成；(ii)抑制该疾病、病症或综合征，即，阻止其发展；和(iii)缓解该疾病、病症或综合征，即使疾病、病症或综合征消退。如本领域已知，可能需要对全身/局部递送、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和该病状的严重性而做出调整，且可通过本领域普通技术人员以常规实验来确定。

在另一项实施方案中，本发明提供了在受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的化合物(I)(例如，多晶型物E)。

在另一方面，本发明提供了治疗通过PI3K介导的病症的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。在一项实施方案中，该病症为细胞增殖性疾病。在一个实例中，该细胞增殖性疾病为癌症。

在一些方面，通过PI3K介导的病症包括与异常细胞生长、异常细胞增殖或异常的PI3K活性相关的病症和状态。Pin1-相关的状态的实例包括癌症、不想要的细胞生长和/或肿瘤生长。

“癌症”包括，但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(支气管)癌，支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡铂氏肉瘤、子宫肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺癌、绒毛状腺癌、错构瘤、子宫肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、wilm’s肿瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行上皮细胞癌、腺癌)，***(腺癌、肉瘤)，睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、乳腺纤维腺癌、腺癌样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经***：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、血管肉瘤、胶质瘤)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质母细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，宫颈(***、肿瘤前宫颈非典型增殖)，卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒性腱鞘细胞瘤、SertoliLeydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，***(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]，输卵管(癌)；血液：血(髓细胞性白血病[急性和慢性]，急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖异常综合征)，霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡铂氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、蟹足肿、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。

在一些实施方案中，该病症选自乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗选自以下病症的方法：乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌，该方法包括向有此治疗需要的患者给予有效量的化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗选自以下病症的方法：实体肿瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***癌和肉瘤，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在特定实施方案中，本发明提供了治疗转移性乳腺癌的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在另一项特定的实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在再另一特定实施方案中，本发明提供了治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的化合物(I)或包含化合物(I)的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了化合物(I)在制备用于治疗通过PI3K介导的病症的药物中的用途。在一项实施方案中，该病症为细胞增殖性疾病。在另一项实施方案中，该细胞增殖性疾病为癌症。在一些实施方案中，该癌症选自上述列表。在其它实施方案中，该病症选自乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。

本发明的另一项特定实施方案为抑制细胞中PI3K的方法，其包括将需要抑制PI3K的细胞与化合物(I)接触。

本发明的另一项特定实施方案为治疗通过PI3K介导的疾病、病症或综合征的方法，该方法包括向患者给予包含治疗有效量的化合物(I)的药物组合物。

更具体地，该疾病为癌症。甚至更具体地，该癌症为乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、胰腺癌、***癌、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)或甲状腺癌。甚至更具体地，该癌症为卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、直肠癌或胶质母细胞瘤。

因此，在一项实施方案中，本发明提供了治疗子宫内膜癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗卵巢癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗乳腺癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗实体瘤的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的化合物(I)。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗选自以下病症的方法：乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌，该方法包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗选自以下病症的方法：实体瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***癌和肉瘤，该方法包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在特定实施方案中，本发明提供了治疗转移性乳腺癌的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在另一项特定实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在再另一项特定实施方案中，本发明提供了治疗胶质母细胞瘤的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的多晶型物E或包含多晶型物E的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了多晶型物E在制备用于治疗通过PI3K介导的病症的药物中的用途。在一项实施方案中，该病症为细胞增殖性疾病。在一个实例中，该细胞增殖性疾病为癌症。在一些实施方案中，该癌症选自上述列表。在其它实施方案中，该病症选自乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。

本发明的另一项实施方案为抑制细胞中的PI3K的方法，其包括将需要抑制PI3K的细胞与多晶型物E接触。

本发明的另一项特定实施方案为治疗通过PI3K介导的疾病、病症或综合征的方法，该方法包括向患者给予包含治疗有效量的多晶型物E的药物组合物。

更具体地，该疾病为癌症。甚至更具体地，该癌症为乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、***、胰腺癌、***癌、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)或甲状腺癌。甚至更具体地，该癌症为卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、直肠癌或胶质母细胞瘤。

因此，在一项实施方案中，本发明提供了治疗子宫内膜癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗卵巢癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗乳腺癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗实体瘤的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗子宫内膜癌的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物E。

本发明的另一方面涉及在筛选结合至例如PI3K的候选药物的方法中使用化合物(I)(例如，多晶型物E)。在该方法中，蛋白质结合至支持物，且本发明的化合物添加至该分析中。或者，本发明的化合物结合至支持物且添加蛋白质。可寻找新型结合药物的候选药物的种类包括特异性抗体、在化学文库筛选中确认的非天然结合药物、肽类似物等。特别令人感兴趣的是对人类细胞具有低毒性的候选药物的筛选分析。为此目的，可使用多种分析，包括标记的体外蛋白质-蛋白质结合分析、电泳迁移率分析、蛋白质结合免疫分析、功能性分析(磷酸化分析等)等等。

候选药物结合至例如PI3K的测定可通过多种方式进行。在一个实例中，将候选药物(化合物(I)(例如，多晶型物E))用例如荧光或放射性部分标记，并直接测定。例如，这可通过将所有或部分PI3K蛋白质附着至固体支持物，添加标记试剂(例如其中至少一个原子被可检测的同位素替代的本发明的化合物)，洗脱过量的溶剂，并测定是否标记的量是呈现在固体支持物上的量来进行。如本领域已知，可使用多种阻断和洗脱步骤。

本文所用的术语“标记的”是指包括直接和间接用可提供可检测信号的化合物例如放射性同位素、荧光标签、酶、抗体、颗粒如磁性颗粒、光化学标签或特异性结合分子等来标记。特异性结合分子包括分子对，如生物素和链霉亲和素，地高辛和抗地高辛等。对于特异性结合成员，互补成员通常可根据已知的操作用提供检测的分子标记，如上文所概述。该标记可直接或间接地提供可检测的信号。

化合物(I)(例如，多晶型物E)也可用作竞争剂以筛选其它药物候选物。本文所用的术语“候选生物活性剂”或“药物候选物”或语法等价物描述将要测定生物活性的任何分子，例如蛋白质、寡肽、小有机分子、多糖、多核苷酸等。它们可直接或间接地改变细胞增殖的表现型或细胞增殖序列(包括核酸序列和蛋白质序列两者)的表达。在其它情况中，筛选细胞增殖蛋白质结合和/或活性的改变。在筛选蛋白质结合或活性的情况中，一些实施方案排除已知结合至该特定蛋白质的分子。化合物(I)(例如，多晶型物E)也可用于与已知的抗癌药物组合。此类已知的抗癌药物包括以下：卡铂、紫杉醇、厄洛替尼和曲妥珠单抗。

实施例

实施例1.化合物(I)的合成

图10描述了制备化合物(I)的合成方案。下文提供了该方案的说明。

(N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：

将1kg 2,3-二氯喹喔啉和1kg 3-硝基苯磺酰胺与5体积的乙腈混合物。将反应混合物加热至回流。添加2.3kg DBU和1体积乙腈。在反应结束后，在5℃冷却。添加12体积的甲醇和1.53kg HCl，过滤该反应混合物。用6体积甲醇洗涤滤饼并在真空下干燥。

(N-(3-((2-氯-5-甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺)的合成：

制备含有0.585kg 2-氯-5-甲氧基苯胺-HCl、3.5体积乙腈和0.46kg DBU的溶液。(溶液A)将1kg N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺和5.5体积的乙腈混合物。加热至回流。向该反应混合物上添加溶液A和1体积乙腈。在回流下反应结束后，在20℃冷却，用10体积甲醇稀释并过滤。用5体积甲醇洗涤滤饼3次并将其在真空下干燥。

3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺盐酸盐的合成：

向1kg N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺中添加催化量的硫化铂/碳(Pt(S)C)、6体积THF、0.16体积水和2体积乙醇。搅拌该反应混合物并加热至回流。添加甲酸钾水溶液(1.4体积水+0.69kg甲酸钾)。在回流下搅拌反应混合物直至反应结束并在50℃冷却。在添加10体积甲醇和1小时搅拌后，滤除催化剂并用3.4体积甲醇洗涤。将过滤的溶液在20℃冷却。添加0.62kg HCl。在20℃搅拌反应混合物，在5℃冷却并过滤。用甲醇(6体积)洗涤滤饼并在真空下干燥。

N-[3-({3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}氨磺酰基)苯基]-2-甲基丙氨酰胺(粗)的合成：

2-甲基丙胺酰氯盐酸盐的合成。向0.42kg 2-氨基-2-甲基丙酸中添加3.7体积乙腈、0.04体积二甲基甲酰胺和0.62kg草酰氯。将反应混合物在20℃搅拌直至反应结束并过滤。将滤饼用1体积乙腈洗涤2次并在真空下干燥。

在5℃向1kg 3-氨基-N-{3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}苯磺酰胺盐酸盐中添加8体积二甲基甲酰胺和0.385kg 2-甲基丙胺酰氯盐酸盐。在反应结束后，在50℃加热并添加由K₂HPO₄(1.4kg)、水(16.5体积)和乙醇(7.1体积)制成的溶液。将反应混合物在10℃冷却，在10℃搅拌2小时并过滤。将滤饼用10体积水洗涤3次并在真空下干燥。从该方法形成粗N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺，为假-多晶型物B形式。

使用木炭将粗N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺从二甲基乙酰胺和甲苯重结晶，随后在乙醇中再浆化，最终通过异丙醇/乙醇混合物洗涤，生成纯形式的化合物。

令人惊讶且预料不到地，由此方法回收的固态化合物全部是N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺。即，尽管化合物可能存在许多互变异构形式，本发明方法仅仅生成N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的固体化合物而不是互变异构体的混合物，通过ssNMR确认。

实施例2.多晶型物A的制备

向1kg粗N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺中添加20体积THF，加热至回流，添加20体积乙醇，维持回流30min，冷却至5℃，过滤该浆液并用乙醇(2体积)洗涤滤饼。将润湿的滤饼于11体积乙醇中在回流下再浆化3小时。在5℃冷却，过滤并用2体积乙醇洗涤。在真空下干燥。

实施例3.多晶型物E的制备

本文所述的X-射线粉末衍射分析使用Bruker X D8advance衍射仪使用Cu-Kα1射线来进行。该样品在平板制品中进行研究。检测器为Lynx Eye。X-射线管的产生器设定为40kV和40mA。在2至40°的2θ范围内收集数据。该检测器的敏感位置在该2θ范围内以0.02°步进存在并在各位置收集强度0.2s。评估测定的数据并用Software EVAv12来作图。

FT-IR光谱用FT-IR光谱仪(Bruker,Vertex 70)来记录。收集在4000至650cm-1之间的数据。累积10次扫描。分辨率为4cm^-1。评估光谱并用softwareOPUS V 5.0来作图。

方法I

在实验室水平上，下列结晶发生在双夹套反应器中；反应器的温度经由双夹套中的温度来检测并控制。搅拌装置为glasslock型且搅拌速度设定为400rpm。

将5g原料化合物(I)与50V(250mL)THF混合并在回流下溶解。在45℃观测总的溶解。然后将混合物经由蒸馏浓缩至20个残余体积的THF。在蒸馏结束时，将温度降低至50℃，并将混合物置于等温中30min。在此等温期间开始结晶。在50℃快速添加20V乙醇。将1％种晶(多晶型物E)放置于1ml乙醇中的悬浮液中，然后引入至THF/乙醇溶液中。将溶液维持在50℃温度1h，然后在冷却速率为20℃/h下将温度降低至25℃。在25℃大概10小时后，过滤介质，然后用2体积乙醇洗涤，然后将湿产物在真空条件中在50℃温度干燥24小时。通过光学显微镜观测所获得的晶体。见图6。

方法II

在实验室水平上，以下结晶发生在双夹套反应器中；反应器的温度经由双夹套中的温度来检测并控制。搅拌装置为glasslock型且搅拌速度设定为350rpm。

将10g粗化合物(I)与10V(100mL)二甲基乙酰胺混合物，将双夹套的温度设定为95℃，并将该化合物溶解。将混合物降低至70℃并添加5V(50ml)甲苯。在此期间开始结晶。然后将混合物加热至90℃，在该温度维持1h并在冷却速率-10℃/h下降低至20℃。在过滤前，取出一等分悬浮液并通过光学显微镜观测。溶剂化物的晶体以细棒状形状出现。见图7。过滤该悬浮液，然后洗涤3次：用异丙醇(每次洗涤20ml)洗涤2次，然后用乙醇(10ml)洗涤1次得到化合物(I)的DMAC溶剂化物。

在50℃温度，在搅拌速度为200rpm下，将湿粉末再浆化于10体积乙醇中，然后用1％(w/w)多晶型物E种晶。将混合物在搅拌下维持在等温中数小时。在此阶段发生多晶型物转变成多晶型物E。可通过将温度从50℃升高至70℃来加速多晶型物转化。将温度再次降低至50℃以过滤。此转变可通过光学显微镜、拉曼光谱仪和Lasentec探针来追踪。多晶型物E的晶体以六面体颗粒形状出现。见图8。

当转变完全时，将混合物在50℃过滤，然后将晶体用异丙醇(20ml)洗涤1次并用1体积乙醇(10ml)洗涤1次。将晶体在静置干燥(真空盘式干燥机或通风盘式干燥机烘箱，分别于温度70℃和110℃)至少12小时。

该方法的收率为84％。将获得的晶体通过X-斜线衍射分析以确认获得多晶型物E，然后通过HPLC分析纯度。对于此测试中，测得纯度为99.7％。

也测定残余溶剂的含量，且发现为：二甲基乙酰胺(256ppm)；异丙醇(106ppm)；四氢呋喃(<38ppm)；乙醇(1667ppm)。

方法III

在实验室水平上，以下结晶发生在双夹套反应器中；反应器的温度经由双夹套中的温度来检测并控制。搅拌装置为glasslock型且搅拌速度设定为350rpm。

将10g原料化合物(I)悬浮于5V(50mL)DMSO中，然后在温度90℃溶解，混合物的温度经由双夹套控制。然后在冷却速率为-20℃/h下将混合物冷却至70℃。在70℃等温数小时后，添加5V乙醇。然后，在速率为-20℃/h下将混合物冷却至温度20℃。将所获得的悬浮液在滤板(filter plan)(直径＝6cm；孔隙度＝10μm)上过滤。将滤饼用2V异丙醇和1V乙醇洗涤2次。所获得的固体为白色。

在温度70℃，在搅拌速率为200rpm，将湿产物再浆化于10V乙醇中。将该混合物用0.5至1％w/w多晶型物E种晶。该多晶型物转变发生时介质颜色由白色变为多晶型物E的特征性荧光黄。将混合物置于70℃等温2小时，然后冷却至50℃并过滤。将混合物用异丙醇洗涤2次(每次洗涤2体积)，然后用乙醇(1V)进行一次新的洗涤。将固体在70℃在真空盘式干燥机中干燥12至24小时。收率为约84％。固体的纯度为99.8％(通过HPLC测量)。将晶体通过X-射线衍射测量并确认为多晶型物E。将残余溶剂通过顶空分析来测量且发现为：二甲亚砜(59-82ppm)；异丙醇(4-89ppm)；乙醇(1337-1865ppm)。

方法IV

在室温(23℃)在磁力搅拌下将化合物(I)(多晶型物A)悬浮于THF/乙醇77/23％(v/v)中。在24小时后，过滤悬浮液，干燥固体并通过X-射线粉末衍射分析。经测定固体为多晶型物E。

实施例4.多晶型物E的表征

多晶型物E使用光学显微镜、X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和红外线光谱(FT-IR)来表征。

通过光学显微镜，多晶型物E以大且厚的板片出现。见图6。

通过FT-IR光谱，使用Brucker Vertex 70红外线光谱仪，在3000至3400cm-1之间的光谱区域注意到原料化合物(I)的起始物质形式和多晶型物E之间的显著差异。

差示扫描量热法(DSC)分析显示，多晶型物E呈现231℃-233℃的熔点，且相关的熔化焓为约114J/g(例如，114J/g±10J/g)。这些值，根据Burger规则，指出多晶型物A及E之间的单向转变关系，多晶型物E是其中更为稳定的多晶型物。

多晶型物A和E的固体混合物通过DSC分析。在图谱中可观测到在115℃吸热，随后在219℃开始放热。这对应于多晶型物A的熔化，随后为最稳定的形式多晶型物E的重结晶。在230℃附近，多晶型物E熔融且相关的焓值为105J/g。该焓值与纯多晶型物E的焓值(即约114J/g)相当。这表明所有的多晶型物A转变为多晶型物E。

多晶型物E的稳定性

为了验证多晶型物E的稳定性，在实验室水平进行了试验，将多晶型物E放置于溶剂的混合物中以与化合物(I)(多晶型物A)及与THF溶剂化形式竞争。

首先将多晶型物E放置于乙醇/THF 80/20％v/v中以与化合物(I)(多晶型物A)(混合物50/50，w/w)竞争。在环境温度在磁力搅拌下进行该稳定性测试23小时，然后将固体过滤，干燥，然后通过X-射线粉末衍射分析。获得多晶型物E。在100％乙醇中，以各种浓度进行类似的实验。通常得到多晶型物E。

多晶型物E的稳定性也在室温以于100％乙醇中的悬浮液，用化合物(I)(多晶型物A)种晶来测试。在24小时后，X-射线粉末衍射分析显示仅有多晶型物E。

也将多晶型物E与得自THF的化合物(I)的溶剂化形式竞争。在室温将THF溶剂化形式和多晶型物E的混合物置于40V的THF/乙醇(50/50,v/v)中，搅拌24小时。在结束时，仅存在多晶型物E。

经证明，在上述条件下多晶型物E较化合物(I)的多晶型物A更稳定且较THF溶剂化物形式更稳定。鉴于其优越的性能特征，选择多晶型物E作为N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的晶体形式用于药物组合物中。

表格

表1.图1最显著峰的列表(多晶型物E)

表2.图2最显著峰的列表(多晶型物E)

表3.图13最显著的峰(化合物(I)的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物)

峰(2θ)	强度	相对强度
			5.5	201	6.4
8.0	156	5.0
			9.7	256	8.2
10.3	115	3.7
			11.0	125	4.0
13.6	204	6.5
			14.9	204	6.5
16.0	152	4.8
			16.5	268	8.6
17.0	104	3.3
			17.6	177	5.7
18.3	1469	47.0
			21.5	231	7.4
22.0	2031	65.0
			23.6	349	11.2
26.1	307	9.8
			27.6	3126	100.0
28.8	364	11.7
			31.3	154	4.9
33.3	439	14.0
			34.3	143	4.6

表4.图16的最显著峰(化合物(I)的DMSO溶剂化物)

峰(2θ)	强度	相对强度
			6.8	100	26.5
7.1	102	27.1
			7.6	307	81.5
11.8	58.1	15.4
			12.8	45.3	12.0
13.6	56.4	14.9
			16.5	75.8	20.1
17.4	127	33.7
			18.2	82.5	21.9
18.6	238	63.0
			19.8	377	100.0
20.5	197	52.2
			21.2	144	38.1
22.3	144	38.1
			22.9	98.0	26.0
24.0	111	29.4
			24.3	76.4	20.2
25.0	156	41.4
			25.5	74.1	19.6
26.3	84.5	22.4
			26.9	95.8	25.4
29.9	111	29.4
			31.0	89.9	23.8
36.7	110	29.1

表5.图17的最显著峰的列表(多晶型物A)

表6.图18的最显著峰的列表(多晶型物A)

波数(cm-1)
	3380.9
3293.1
	2980.1
1689.2
	1627.2
1611.9
	1598.5
1571
	1553.2
1516.5
	1488.5
1463.8
	1414.5
1362.2
	1285.5
1248.3
	1217.1
1148.3
	1126.4
1114.9
	1077.1
1023.3
	969
934.6
	851.6
832.8
	793.7
755.8
	727.3
705.5
	683
637.8
	613.8

表7.图21的最显著峰的列表(假-多晶型物B)

表8.图22的最显著峰的列表(假多晶型物B)

Claims (41)

1.N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E。

2.权利要求1的多晶型物，其中该多晶型物展现在2-θ度数为18.3°±0.3°和24.4°±0.3°的角度处具有特征峰的X射线粉末衍射图。

3.权利要求1-2任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在18.8°±0.3°和23.7°±0.3°角度处的特征峰。

4.权利要求1-3任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在10.1°±0.3°和28.3°±0.3°角度处的特征峰。

5.权利要求1-4任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在9.8°±0.3°和23.2°±0.3°角度处的特征峰。

6.权利要求1-5任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在9.8°±0.3°、10.1°±0.3°、18.3°±0.3°、18.8°±0.3°、23.2°±0.3°、23.7°±0.3°、28.3°±0.3°和24.4°±0.3°角度处的特征峰。

7.权利要求1-6任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图1和表1基本上一致的X-射线粉末衍射图。

8.权利要求1-7任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在约1682cm^-1、约1296cm^-1和约1136cm^-1处表现特征峰的FT-IR光谱。

9.权利要求1-8任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图2基本上一致的FT-IR光谱。

10.权利要求1-9任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现在温度为232±2℃处具有特征峰的差示扫描量热法热谱图。

11.权利要求1-10任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图3基本上一致的差示扫描量热法热谱图。

12.权利要求1-11任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现为约230-235℃的熔点。

13.权利要求12的多晶型物，其中该多晶型物的熔化焓为约114J/g。

14.权利要求1-13任一项的多晶型物，其中该多晶型物展现与图5基本上一致的热重曲线。

15.权利要求1的多晶型物，其含有少于1重量％的总杂质。

16.权利要求1的多晶型物，其含有少于0.1重量％的总杂质。

17.N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的混合的DMAC/甲苯的溶剂化物，其中所述溶剂化物展现在2-θ度数为18.3°±0.3°、22.0°±0.3°和27.6°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。

18.权利要求17的溶剂化物，其中该溶剂化物展现与图13和表3基本上一致的X-射线粉末衍射图。

19.N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的DMSO溶剂化物，其中所述溶剂化物展现在2-θ度数为7.6°±0.3°、18.6°±0.3°和19.8°±0.3°的角度处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。

20.权利要求19的溶剂化物，该溶剂化物展现与图16和表4基本上一致的X-射线粉末衍射图。

21.药物组合物，其包含权利要求1的多晶型物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

22.权利要求21的药物组合物，其还包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的呈结晶、溶剂化物、水合物或无定形形式的除多晶型物E外的多晶型物。

23.权利要求22的药物组合物，其还包含多晶型物A。

24.权利要求22的药物组合物，其还包含假-多晶型物B。

25.权利要求21-24任一项的药物组合物，其中基于该组合物中N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的总重量，该组合物包含少于1重量％的多晶型物E。

26.权利要求21-25任一项的药物组合物，其中基于该组合物中N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的总重量，该组合物包含至少50.0重量％的多晶型物E。

27.权利要求21-26任一项的药物组合物，其中基于该组合物中式1化合物的总重量，该组合物包含至少99.0重量％的多晶型物E。

28.权利要求21-27任一项的药物组合物，其中该组合物配制成口服给药形式：药丸、胶囊、锭剂或片剂。

29.权利要求21-27任一项的药物组合物，其中该组合物为悬浮液形式。

30.制备权利要求1-20任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：(a)将N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺溶于第一溶剂中；(b)任选地添加第二溶剂；和(e)任选地对该混合物进行种晶，使得形成该多晶型物。

31.权利要求30的方法，其包括以下步骤：(a)将N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺溶于THF中，(b)浓缩该混合物，(c)降低该混合物的温度，(d)添加乙醇至该混合物，(e)对该混合物进行种晶，和(f)降低该混合物的温度，使得形成该多晶型物。

32.权利要求30的方法，其包括以下步骤：(a)将N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺溶于二甲基乙酰胺，(b)添加甲苯，(c)降低该混合物的温度，(d)从该混合物过滤固体并洗涤该固体，(e)将过滤的固体悬浮于乙醇中，和(f)对该混合物进行种晶，使得形成该多晶型物。

33.权利要求30的方法，其包括以下步骤：(a)将N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺溶于DMSO，(b)添加乙醇至该混合物，(c)从该混合物过滤固体，(d)将该固体悬浮于乙醇中，和(e)对该混合物进行种晶，使得形成该多晶型物。

34.治疗通过PI3K介导的病症的方法，其包括向有此治疗需要的患者给予有效量的权利要求1-20任一项的多晶型物或权利要求21-29任一项的药物组合物。

35.权利要求34的方法，其中该病症为细胞增殖性疾病。

36.权利要求34-35任一项的方法，其中该病症选自乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。

37.权利要求36的方法，其中给予包含N-(3-{[(2Z)-3-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2(1H)-亚基]氨磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺的多晶型物E的药物组合物。

38.权利要求1-20任一项的多晶型物在制备用于治疗通过PI3K介导的病症的药物中的用途。

39.权利要求40的用途，其中该病症为细胞增殖性疾病。

40.权利要求38-39任一项的用途，其中该病症选自乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。

41.权利要求1-20任一项的多晶型物在制备用于治疗选自以下病症的药物中的用途：乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌和甲状腺癌。