BRPI0613693A2

BRPI0613693A2 - aminas 8-alcóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-ila e seus usos como ligantes do receptor da 5-ht5a

Info

Publication number: BRPI0613693A2
Application number: BRPI0613693-1A
Authority: BR
Inventors: Alexander Alanine; Luca Claudio Gobbi; Sabine Kolczewski; Thomas Luebbers; Jens-Uwe Peters; Lucinda Steward
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2011-01-25
Also published as: IL188115A0; JP2008546823A; KR100950629B1; CN101208308B; IL188115A; ATE472538T1; WO2007000393A1; ES2345724T3; CN101208308A; EP1899307B1; US7790733B2; JP4769867B2; MX2007015777A; US20060293350A1; KR20080014082A; EP1899307A1; CA2612478A1; DE602006015193D1; AU2006263925A1

Abstract

AMINAS 8-ALCóXI-4-M ETIL-3,4-DII DROQUINAZOLIN-2-ILA E SEUS USOS COMO LIGANTES DO RECEPTOR DA 5-HT5A. A presente invenção refere-se dos compostos da formula (1) em que: R^1^ é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R^2^ é alquila inferior ou cicloal- quila; R^3^ é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituida por halogênio, cicloalquila ou é benzila, substituida opcionalmente por halogênio; n é O, 1 ou 2; e os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da fórmula 1 podem ser usados para o tratamento dasdoenças relacionadas com os antagonistas do receptor da 5-HT5A, que são a depressão, os distúrbios da ansiedade, a esquizofrenia, o distúrbio do pânico, a agorafobia, a fobia social, o distúrbio compulsivo obsessivo, os distúrbios causados pelo estresse pós-traumático, a dor, os distúrbios da memó- ria, os distúrbios do comportamento alimentar, a disfunção sexual, os distúrbios do sono, a retirada do abuso de drogas, os distúrbios motores tais comoa doença de Parkinson, a demência na doença de Parkinson, o parkinso- nismo neuroléptico induzido e discinesias tardias, bem como outros distúrbios psiquiátricos e distúrbios gastrointestinais, tais como a síndrome do cólon irritável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINAS 8-ALCÓXI-4-METIL-3,4-DIIDRO-QUINAZOLIN-2-ILA E SEUS USOS COMOLIGANTES DO RECEPTOR DA 5-HT5A".

A presente invenção refere-se aos compostos de acordo com afórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;

R2 é alquila ou cicloalquila inferior;

R3 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ci-cloalquila ou é benzila, substituída opcionalmente pelo halogênio;

η é O, 1 ou 2;

e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem conter algunsátomos de carbono assimétrico. Conseqüentemente, a presente invençãoinclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos de acordo com afórmula I, incluindo cada um dos enanciômeros individuais e as misturas dosmesmos.

Encontrou-se que os compostos de acordo com a fórmula I pos-suem uma boa atividade sobre o receptor da 5-HT5A. Conseqüentemente, apresente invenção fornece o uso de um composto de acordo com a fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a produção de medi-camentos para o tratamento da depressão (cujo termo inclui a depressãobipolar, a depressão unipolar, episódios depressivos principais únicos ourecorrentes com ou sem características psicóticas, características catatôni-cas, características melancólicas, de características atípicas ou pós-parto,distúrbio afetivo periódico e disritmia, distúrbio depressivo resultante de umacondição médica generalizada incluindo, mas não limitado a, infarto do mio-cárdio, diabetes, aborto natural ou aborto), distúrbios da ansiedade (que in-cluem o distúrbio da ansiedade generalizada e o da ansiedade social), a es-quizofrenia, o distúrbio do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios com-pulsivos obsessivos, distúrbio de estresse pós-traumáticos, dores (particu-larmente dores neuropáticas), distúrbio da memória (incluindo a demência,distúrbio de amnésia e falhas da memória associadas com a idade), distúrbiode comportamentos alimentares (incluindo distúrbios nervosos e a bulimianervosa), disfunção sexual, distúrbio do sono (incluindo distúrbios do ritmocircadiano, disfunções do sono, insônia, apnéia do sono e narcolepsia), reti-rada do abuso de drogas (como a cocaína, o etanol, a nicotina, as benzodia-zepinas, o álcool, a cafeína, a fenciclidina e compostos similares da fencicli-dina, opiációs tais como canabis, heroína, morfina, sedativo hipnótico, anfe-taminas ou drogas relacionadas com a anfetamina), distúrbios motores taiscomo a doença de Parkinson, demência na doença de Parkinson, parkinso-nismo induzido por neurolépticos e discinasias tardias, bem como outros dis-túrbio psiquiátricos e distúrbio gastrointestinais tais como a síndrome do có-Ion irritável (WO 2004/096771).

O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modu-la uma ampla faixa de processos fisiológicos e patológicos no sistema ner-voso central e periférico, incluindo a ansiedade, a regulação do sono, a a-gressividade, a alimentação e a depressão (Hoyer et al., PharmacoL Rev.46. 157-204, 1994). Tanto a caracterização farmacológica como a clonagemmolecular de diversos genes do receptor da 5-HT revelaram que a 5-HT me-deia suas diferentes ações fisiológicas através de uma multiplicidade de sub-tipos de receptor. Esses receptores pertencem a, pelo menos, duas super-famílias diferentes de proteína: o receptor do canal de íon ligante-bloqueado(5-HT3) e os receptores transmembrana 7 ligados a proteína G (treze recep-tores diferentes clonados até agora). Adicionalmente, dentro dos receptoresligados à proteína G, a serotonina exerce suas ações através de uma multi-pliciade de mecanismos de transdução de sinal.

A clonagem e a caracterização do receptor humano da serotoni-na 5-HT5A foram descritas em FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). A se-qüência não está proximamente relacionada à aquela de qualquer receptorda serotonina anteriormente conhecido, com a melhor homologia sendo de35% em relação ao receptor humano da 5-HTiB. Ela codifica uma proteínapredita de 357 aminoácidos, com os sete domínios supostos da transmem-brana, consistentes com aqueles de um receptor ligado com a proteína G. Aseqüência é caracterizada por conter um íntron entre os domínios V e Vl datransmembrana. Mais recentemente os mecanismos α de acoplamento coma Gj/o foram demonstrados com a inibição da cAMP estimulada pela forscoli-na e também foram propostas evidências para mecanismos de ligação maiscomplicados mediados pela proteína G (Francken et al., Eur. J. PharmacoL361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Alémdisso, na WO 2004/096771 é descrito o uso de compostos que são ativossobre o receptor da serotonina 5-HT5a para o tratamento da depressão, dosdistúrbios da ansiedade, da esquizofrenia, do distúrbio do pânico, da agora-fobia, da fobia social, do distúrbio compulsivo obsessivo, dos distúrbios cau-sados pelo estresse pós-traumático, da dor, dos distúrbios da memória, dademência, dos distúrbios do comportamento alimentar, da disfunção sexual,dos distúrbios do sono, da retirada do abuso de drogas, dos distúrbios moto-res tais como a doença de Parkinson, dos distúrbios psiquiátricos ou dosdistúrbios gastrointestinais. O Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376(2004), descreve a evidência para um papel significativo potencial do gene5-HT5A na esquizofrenia e mais especificamente nos pacientes com iníciodos distúrbios em idade mais avançada.

As indicações preferidas no que diz respeito à presente invençãosão o tratamento da ansiedade, depressão, distúrbio do sono e esquizofrenia.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" significa umgrupo composto de cadeias saturadas retas ou ramificadas contendo de 1 a7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila,i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são os gru-pos com 1 a 4 átomos de carbono.

O termo "cicloalquila" significa um anel saturado contendo de 3 a7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila esimilares.

O termo "alcóxi inferior" significa um grupo em que os resíduosalquila são tais como definidos acima, e estão unidos através de um átomode oxigênio.

O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "alquila inferior substituída pelo halogênio" significa umgrupo alquila inferior tal como definido acima, em que um ou mais átomos dehidrogênio podem ser substituídos por átomos de halogênio, por exemploCH2F, CHF2, por CF3 ou similares.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis de adição ácida a-barca sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

Os compostos preferidos de acordo com a fórmula I são aque-les, em que R1 é hidrogênio e R2 é uma alquila inferior, porque exemplo osseguintes compostos: 8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina; 8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina; 8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina ou (8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

Os compostos preferidos de acordo com a fórmula I são aque-les, em que R1 é hidrogênio e R2 é cicloalquila, por exemplo, os seguintescompostos: (8-ciclopentilóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina ou(8-ciclopentilóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina.

Adicionalmente preferidos são os compostos em que R1 é umaalquila inferior e/ou o halogênio e R2 é uma alquila inferior, por exemplo, osseguintes compostos: 6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-ilamina; (6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina ou (6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

Os referidos compostos de acordo com a fórmula I e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados pelos métodos conhe-cidos na técnica, por exemplo, por um processo descrito abaixo, cujo pro-cesso compreenda:

reagir um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

com um amina da fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

para formar um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que R1, R2 e R3 e η são tal como descrito acima, e se desejado, conver-tendo os compostos obtidos no sal de adição ácida farmaceuticamente acei-tável.

Nos exemplos de 1 a 21 e nos seguintes esquemas 1 e 2 é des-crita mais detalhadamente a preparação dos compostos de acordo com afórmula I. Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem serpreparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser preparadosde acordo com o seguinte esquema 1:

Esquema 1:<formula>formula see original document page 7</formula>

Uma 2'-amino-3'-hidroxiacetofenona IV é o-alquilada com umagente alquilante, tal como um halogeneto da alquila (R2X)1 em um solventeapropriado, tal como DMF1 na presença de uma base, tal como o carbonatode potássio. A 1-(2-amino-3-alcóxi-fenil)-etanona V resultante é reagida comum reagente de transferência de hidreto ("H""), tal como o boroidreto de só-dio, em um solvente apropriado, tal como o etanol, para formar um interme-diário que possa ser transformado por HSCN (que pode ser gerado in situ apartir do sal de tiocianato, por exemplo, KSCN, e um ácido, por exemplo H-Cl) na tiouréia cíclica VI. O composto de acordo com a fórmula Vl é reagidocom um agente de metilação, tal como o iodeto de metila, em um solventeapropriado, tal como a acetona, para formar uma 8-alcóxi-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina II, que possa geralmente ser isolada comoum sal do ácido iodrato a partir da mistura reacional por filtração. O compos-to de acordo com a fórmula II é então aquecido com uma amina de acordocom a fórmula R3NH2 em um solvente apropriado, tal como a acetonitrila,opcionalmente em um forno de microonda. A 8-alcóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina I pode então ser isolada da mistura reacional atravésde purificação convencional.

Como alternativa, a tiouréia cíclica Vl pode sintetizada a partir daanilina Vll através da 2-bromo-anilina Vlll protegida com (mono-BOC), quepode ser gerada por brominação com um agente de brominação, por exem-plo, a NBS, em um solvente polar, por exemplo, a acetonitrila, na temperatu-ra ambiente e posterior proteção direta com mono-BOC através do anidridode BOC1 na presença de uma base, por exemplo, DMAP1 em um solvente,por exemplo, cloreto de metileno ou através de um procedimento em duasetapas: di-BOCilação com anidrido de BOC em um solvente, por exemplo,THF, sob refluxo e com uma monodesproteção seletiva com uma base, porexemplo, carbonato de potássio, em um solvente nucleofílico, por exemplo,metanol.

Esquema 2:

<formula>formula see original document page 8</formula>

A desprotonação e a troca do halogeneto metálico por um rea-gente organometálico, por exemplo, n-BuLi, em um solvente polar, por e-xemplo THF, em temperatura baixa e extinção do intermediário organometá-lico com acetaldeído produzem ou o derivado do álcool IX ou o carbamatocíclico Χ. X pode ser hidrolisado com uma base, por exemplo, hidróxido depotássio, em um solvente polar, por exemplo, água/metanol, em uma tempe-ratura mais alta, para formar o álcool XI. Ambos os intermediários IX e X po-dem ser transferidos para a tiouréia cíclica Vl através do método descrito noEsquema 1.

As Seguintes Abreviaturas Foram Usadas:

DMF = N,N-dimetilformamida;

THF = tetrahidrofurano;

DMAP = 4-dimetilamino piridina;

RM = reagente organometálico;

MOH = hidróxido inorgânico, tal como o hidróxido de potássio ou o hidróxidode sódio.

Tal como mencionado anteriormente, os compostos de acordocom a fórmula I e seus sais de adição farmaceuticamente úteis possuempropriedades farmacêuticas valiosas. Encontrou-se que os compostos deacordo com a presente invenção são ativos sobre o receptor da 5-HT5A econseqüentemente apropriados para o tratamento da depressão, dos distúr-bios da ansiedade, da esquizofrenia, dos distúrbios do pânico, da agorafobi-a, da fobia social, do distúrbio compulsivo obsessivo, dos distúrbios causa-dos pelo estresse pós-traumático, da dor, do distúrbio da memória, da de-mência, dos distúrbios do comportamento alimentar, da disfunção sexual,dos distúrbios do sono, da retirada do abuso de drogas, dos distúrbios moto-res tais como a doença de Parkinson, dos distúrbios psiquiátricos ou dosdistúrbios gastrointestinais.

Descrição do Teste

Um ensaio de ligação com o radioligante [3H]LSD foi usado paradeterminar a afinidade dos compostos para o receptor recombinante humanoda 5-HT5A, nas membranas a partir dos receptores da 5-HT5a expressadostransientemente no (cDNA) das células embrionárias EBNA do rim humano(HEK-EBNA). O tampão de ensaio consistiu de tampão Tris (50 mM) con-tendo EGTA a 1 mM e MgCI2 a 10 mM (pH 7,4) e pargilina a 10 μΜ. O en-saio de ligação foi realizado em placas de 96 cavidades na presença de[3H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproximadamente 2 μg/cavidade da pro-teína da membrana, e 0,5 mg de pérolas de ysi-poli-l-lisina sobre SPA emum volume final do 200 μΙ de tampão. A ligação não específica foi definidausando metiotepina a 2μΜ. Os compostos foram testados em 10 concentra-ções. Todos os ensaios foram conduzidos em duplicata e repetidos pelo me-nos duas vezes. As placas do ensaio foram incubadas por 120 minutos natemperatura ambiente antes da centrifugação. O ligante ligado foi determi-nado usando um contador de cintilação da Packard Topcount. Os valores deIC50 foram calculados usando um programa não linear de ajuste de curva eos valores de Ki foram calculados usando a equação de Cheng-Prussoff.

A atividade dos compostos preferidos de acordo com a presenteinvenção (< 0,05 μΜ) é descrita na tabela abaixo:

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Os compostos de acordo com a fórmula I e os sais farmaceuti-camente aceitável dos compostos de acordo com a fórmula I podem ser u-sado como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêu-ticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral,por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas,cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Aadministração pode, entretanto, também ser efetuada por via retal, por e-xemplo, ná forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo, na formade soluções para injeção.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser processa-dos com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos paraa produção de preparações farmacêuticas. Podem ser usados a lactose, oamido de milho ou os derivados dos mesmos, o talco, os ácidos esteáricosou seus sais e similares, por exemplo, como tais veículos para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Os veículosapropriados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vege-tais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendoda natureza da substância ativa nenhum veículo, entretanto, é geralmentenecessário no caso das cápsulas de gelatina macia. Os veículos apropriadospara a produção das soluções e dos xaropes são, por exemplo, água, poli-óis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os veículos apropriados para supositó-rios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poli-óis líquidos ou semi-líquidos e similares.

As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter con-servantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifican-tes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmóti-ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Os medicamentos contendo um composto de acordo com a fór-mula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo te-rapeuticamente inerte são também um objeto da presente invenção, tal co-mo é um processo para a sua produção, que compreende produzir um oumais compostos de acordo com a fórmula I e/ou seus sais de adição ácidafarmaceuticamente aceitáveis e, se desejáveis, uma ou mais de outras subs-tâncias terapeuticamente valiosas na forma de uma administração farmacêu-tica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven-ção são aquelas, que incluem o distúrbio do sistema nervoso central, porexemplo, o tratamento da ansiedade, da depressão, dos distúrbios do sono eda esquizofrenia.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen-te, terá que ser ajustada de acordo com as exigências individuais de cadacaso em particular. No caso da administração oral a dosagem para adultospode variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg pordia de um composto de acordo com a fórmula geral I ou da quantidade cor-respondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagemdiária pode ser administrada como uma única dose ou em doses divididas e,adicionalmente, o limite superior pode também ser excedido quando se en-contra indicação para tal.

Formulação de Comprimido (Granulacão úmida)

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Procedimento de Produção

1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem apropriado.

4. Adicione o item 5 e misture por três minutos; comprima em uma prensaapropriada.

Formulação de Cápsulas

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Procedimento de Produção

1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.

2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.

3. Encher em cápsulas adequadas.

Os compostos de acordo com a fórmula I podem ser preparadostal como mostrado na seguinte descrição:

Exemplo 1:8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina.

<formula>formula see original document page 13</formula>

a) 1-(2-amino-3-metóxi-fenil)-etanona.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, o iodeto de metila (1,35 g, 10mmols) e do carbonato de potássio (4,39 g, 320 mmols) foram adicionados auma solução de 2'-amino-3'-hidróxi acetofenona (960 mg, 6 mmols, TCI Eu-ropa) em DMF (6 ml). A mistura reacional foi agitada por 1 hora na tempera-tura ambiente, durante e durante esse tempo a cor da mistura mudou demarrom claro para verde escuro. A mistura foi então desenvolvida por extra-ção com H20/acetato de etila, secagem da fase orgânica (Na2SO4)1 e evapo-ração do solvente. O composto do título (960 mg, 92%) foi isolado do resí-duo por cromatografia em coluna (sílica-gel, heptano/acetato de etila = 100/0até 70/30).

1H RMN (de-DMSO): δ 2,50 (6H, s), 6,54 (1H, dd), 6,90 (2H, bs), 6,99 (1H, d),7,36 (1H, d).

b) 8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-1 H-auinazolinona-2-tiona.

Sob uma atmosfera de nitrogênio e em uma temperatura de65°C, boroidreto de sódio (154 mg, 4 mmols) foi adicionado a uma soluçãode 1-(2-amino-3-metóxi-fenil)-etanona (960 mg, 6 mmols) em etanol (8 ml).Após agitar a 65°C durante a noite, água (5 ml), uma solução de tiocianatode potássio (620 mg, 6 mmols) em água (3 ml), e uma solução de HCI conc.(3 ml) em água (4 ml) foram adicionados subseqüentemente. A mistura foientão agitada por umas 3 horas adicionais a 65°C. Durante o resfriamento, osolvente foi evaporado e o resíduo foi tomado em água/acetato de etila. Afase orgânica foi seca (Na2SO4), e o solvente foi evaporado. A cromatografia(sílica-gel, heptano/acetato de etila = 100/0 a 70/30) produziu o composto dotítulo 700 mg, 58%).

1H RMN (CDCI3): δ 1,53 (3H, d), 3,87 (3H, s), 4,73 (1H, q), 6,66 (1H, d), 6,77(1H, d), 7,01 (1H, dd), 8,26 (2H, bs).c) Iodrato de 8-metóxi-4-metil-2-metilsulfanil-3.4-diidro-auinazolina.

O iodeto de metila (1,92 g, 14 mmols) foi adicionado a uma solu-ção de 8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolinona-2-tiona (940 mg, 5mmols) em acetona (6 ml) e na mistura foi agitada por 3 h na temperaturaambiente. O composto do título foi precipitado (1,2 g, 76%), separado porfiltração e usado sem purificação adicional na etapa seguinte.1H RMN (de-DMSO): δ 1,43 (3H, d), 2,71 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,97 (1H, q),6,90 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,25 (1H, dd).

d) 8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il amina.

Uma solução de iodrato de 8-metóxi-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (610 mg, 1,7 mmol) em uma mistura da acetonitrila (6 ml)e amônia aquosa (25%, 1,2 ml) foi aquecida em um tubo selado sobre umagitador por 48 h a 80°C. O composto do título (158 mg, 46%, MS: m/e =192.1[M+H+]) foi isolado da mistura reacional por procedimento de HPLC defase reversa (coluna C18 50x20 mm da YMC CombiPrep, gradiente de sol-vente de 1% a 99% de CH3CN em 0,05% de trietilamina (aq) durante 5,0min, λ = 230 nm, taxa de fluxo de 40 ml/min) como um sólido.

Exemplo 2:

8-isopropóxi-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-il amina

<formula>formula see original document page 14</formula>

O composto do título (MS: m/e = 220,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de isopropila na etapa a). Um fornode microondas foi usado para o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minu-tos) e subseqüentemente 170°C (30 minutos)].

Exemplo 3:

(2-2-diflúor-etil)-(8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il)-amina<formula>formula see original document page 15</formula>

O composto do título (MS: m/e = 270,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de etila na etapa a). Um forno demicroondas foi usado para o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) esubseqüentemente 170°C (30 minutos)].

Exemplo 4:

(2,2-diflúor-etin-(8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 15</formula>

O composto do título (MS: m/e = 284,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de isopropila na etapa a) e 2,2-difluoroetilamina (10 eq) na etapa d). Um forno de microondas foi usado parao aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C(30 minutos)].

Exemplo 5:

(8-isopropóxi-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-ih-metil-amina

<formula>formula see original document page 15</formula>

O composto do título (MS: m/e = 234,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de isopropila na etapa a) e metilami-na (8M em etanol, 10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usadopara o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C (30 minutos)].Exemplo 6:

(2,2-diflour-etil)-(8-metoxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 256,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1, usando-se 2,2-difluoroetilamina (10 eq.) na etapa d).

Exemplo 7:

(8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il)-metil-amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 220.3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de etila na etapa a) e metilamina (8M em etanol, 10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado para oaquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C(30 minutos)].

Exemplo 8:

8-etóxi-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-i amina

<formula>formula see original document page 16</formula>

O composto do título (MS: m/e = 206,2 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de etila na etapa a). Um forno demicroondas foi usado para o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) esubseqüentemente 170°C (30 minutos)].Exemplo 9:

(8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto do título (MS: m/e = 206,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando-se metilamina (8 M em etanol, 10 eq.) na e-tapa d). Um forno de microondas foi usado para o aquecimento na etapa d)[130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C (30 minutos)].

Exemplo 10:

Ciclobutil-(8-isopropóxi-4-metil-3.4-diidro-guinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto do título (MS: m/e = 274,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de isopropila na etapa a) e ciclobuti-lamina (10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado para o aque-cimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C (30minutos)].

Exemplo 11:

Etil-(8-metóxi-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-amina

<formula>formula see original document page 17</formula>

O composto do título (MS: m/e = 220,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando etilamina (10 eq.) na etapa d).

Exemplo 12:

Ciclobutil-(8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-in-amina<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto do título (MS: m/e = 246,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao Exemplo 1 usando ciclobutilamina (10 eq.) na etapa d).

Exemplo 13:

Ciclobutil-(8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-amina

O composto do título (MS: m/e = 260.1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando o iodeto de etila na etapa a) e ciclobutilamina(10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado para o aquecimentona etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C (30 minutos)].

Exemplo 14:

[8-(1-etil-propóxi)-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-in-metil-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto do título (MS: m/e = 262,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando 3-bromopentano na etapa a) e metilamina(8M em etanol, 10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado parao aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C(30 minutos)].Exemplo 15:

(2.2-diflúor-etil)-[8-(1-etil-propóxi)-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-in-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 312,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando 3-bromopentano na etapa a) e 2,2-difluoroetilamina (10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado pa-ra o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente170°C (30 minutos)].

Exemplo 16:

(8-ciclopentilóxi-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-il)-metil-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 260,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando bromociclopentano na etapa a) e metilamina(8M em etanol, 10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado parao aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente 170°C(30 minutos)].

Exemplo 17:

(8-ciclopentilóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina

<formula>formula see original document page 19</formula>

O composto do título (MS: m/e = 310,4 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 1 usando bromociclopentano na etapa a) e 2,2-difluoroetilamina (10 eq.) na etapa d). Um forno de microondas foi usado pa-ra o aquecimento na etapa d) [130°C (15 minutos) e subseqüentemente170°C (30 minutos)].

Exemplo 18:

a) 2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenilamina

<formula>formula see original document page 20</formula>

N-bromossuccinimida (3,9 g, 22 mmols) foi adicionada a 4-cloro-2-metóxi-5-metilanilina (4,04 g, 20 mmols) dissolvida em acetonitrila (200 ml). A reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evapo-rado O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, cloretode metileno) para render o composto do título (3,1 g, 62% como um sólidoalaranjado).

1H RMN (CDCI3): δ 2,42 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,22 (2H, bs), 6,77 (1H, s).MS (El): m/e = 249,0/250,9 [M+].

b) N.N-di(terc-butiloxicarbonil)-2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenilamina.

Anidrido de BOC (6,1 g, 28 mmols) dissolvido em THF (30 ml) foiadicionado a 2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenilamina (3,2 g, 12,8mmols) e a DMAP (156 mg, 1,3 mmol) dissolvido em THF (100 ml). A reaçãofoi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e refluxada então por20 horas. Foi adicionado o anidrido de BOC (6,1 g, 28 mmols) e DMAP (156mg, 1,3 mmol) e a reação foi aquecida por refluxo por 4 horas. O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado duas vezescom uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N resfriada com gelo, uma vezcom uma solução aquosa saturada da cloreto de sódio, seco sobre sulfatode sódio, filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado com umamistura 1:1 de heptano e éter dietílico por 15 minutos. O produto foi precipi-tado como um sólido e separado por filtração (2,5 g). O filtrado foi purificadopor cromatografia em coluna (sílica-gel, heptano/éter dietílico = 1/1) pararender o composto do título (4,33 g, 75%) como um sólido amarelo.1H RMN (CDCI3): δ 1,41 (18H, s), 2,48 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,91 (1H, s).MS: m/e = 450,1/452,2 [M+H+].

c) Éster terc-butílico do ácido (2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenil)-carbâmico

Uma suspensão de N,N-di(terc-butiloxicarbonil)-2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenilamina (4,1 g, 9,1 mmols) em metanol (90 ml) foi aque-cida ao refluxo com carbonato de potássio (3,77 g, 27 mmols) por 2 dias. Areação foi filtrada, lavada com metanol e o solvente do filtrado foi evaporado.O resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com solução aquosa de áci-do clorídrico 1N gelada e com uma solução saturada de cloreto de sódio, eseca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foiagitado por 15 minutos com heptano. O produto (2,6 g, 82%) foi precipitadocomo um sólido esbranquiçado e isolado por filtração.

1H RMN (CDCI3): δ 1,49 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,95 (1H, sb),6,92 (1H,s).

MS(EI): m/e = 349,0/351,1 [M+]

d) 6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-1.4-diidro-benzoídin. 31oxazinona-2

O n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 5,1 ml, 8,1 mmols) foi adiciona-do gota a gota sob nitrogênio a-IQ0C a uma solução do éster terc-butílico doácido (2-bromo-4-cloro-6-metóxi-3-metil-fenil)-carbâmico (1,3 g, 3,7 mmols)em THF (22 ml). A reação foi agitada por 15 minutos a -78°C e foi adiciona-do o acetaldeído (480 μΙ, 8,4 mmols). A reação foi aquecida durante a noiteaté a temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa saturadade cloreto de amônio (10 ml), a reação foi diluída com água e extraída duasvezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de só-dio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com heptano eum pouco de cloreto de metileno. O composto do título foi separado por fil-tração como um sólido amarelo. O filtrado foi purificado por cromatografiaem coluna (sílica-gel, heptano/acetato de etila = 1/1) para produzir uma outrabatelada do produto, que produziram um rendimento combinado de 708 mg(79%).

RMN (CDCI3): δ 1,56 (3H, d), 2,21 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,60 (1H, q), 6,85(1Η,s).

MS: m/e = 242,3 [M+H+].

e) 1-(2-amino-5-cloro-3-metóxi-6-metil-fenil)-etanol

Uma solução aquosa do hidróxido de potássio 1N (13,5 ml, 13,5mmols) foi adicionada a 6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-1,4-diidro-ben-zo[d][1,3]oxazinona-2 (0,66 g, 2,7 mmols) dissolvida em metanol (13,5 ml). Areação foi aquecida por 6 horas sob refluxo. Foi formado um precipitado só-lido. Após resfriamento a reação foi diluída com água e o composto do títuloseparado por filtração, lavado com água e seco para produzir um sólido es-branquiçado (512 mg, 88%).

1H RMN (CDCI3): δ 1,56 (3H, d), 2,26 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,37 (1H, q), 6,72(1H,s).

MS: m/e = 216,4 [M+H+],

f) 6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-3,4-diidro-1H-guinazolinona-2-tiona

Na temperatura ambiente e sob uma atmosfera de nitrogênio otiocianato de potássio (262 mg, 2,7 mmols) foi dissolvido em água (2,8 ml) edepois na solução aquosa concentrada de ácido clorídrico (0,7 ml) e foi adi-cionado ao 1-(2-amino-5-cloro-3-metóxi-6-metil-fenil)-etanol. A reação foiaquecida por 2 horas a 95°C, resfriada e agitada durante a noite na tempera-tura ambiente. O composto do título foi precipitado, separado por filtração elavado com água e etanol para render um sólido amarelo (494 mg, 78%).1H RMN (de-DMSO): δ 1,20 (3H, d), 2,16 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,56 (1H, mq),7,05 (1H, s), 8,73 (1H, bs), 9,11 (1H, bs).MS: m/e = 257,3 [M+H+].

g) Iodrato de 6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-2-metilsulfanil-3.4-diidro-auina-zolina.

O iodeto de metila (814 mg, 5,7 mmols) foi adicionado a umasuspensão de 6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-1 H-quinazolinona-2-tiona (491 mg, 1,9 mmol) em acetona (5,7 ml) e a mistura foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com o éter dietíli-co e o composto do título foi precipitado (808 mg, 100%), separado por filtra-ção como um sólido branco e usado sem purificação adicional na etapa se-guinte.

1H RMN (de-DMSO): δ 1,32 (3H, d), 2,22 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,42 (2H, bs),3,90 (3H, s), 4,94 (1H, q), 7,23 (1H, s).

MS: m/e = 271,3 [M+H+].

h) 6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina

O iodrato de 6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-2-metilsulfanil-3,4-diidro-quinazolina (119 mg, 0,30 mmol) foi suspenso em uma mistura de hi-dróxido de amônio (0,22 ml, 25% em H2O, 3 mmols) e acetonitrila (0,9 ml), eaquecidos em um forno de microondas ao 170°C (30 minutos). A reação foiresfriada em um banho do gelo e tratada com a solução aquosa de hidróxidode sódio 1N (0,9 ml) e 5 a 6 gotas de uma solução aquosa concentrada deperóxido de hidrogênio. Um pouco de água foi adicionado e o produto brutofoi precipitado e separado por filtração. Foi purificado por cromatografia emcoluna (sílica-gel, acetato de etila/acetona/ácido acético = 12/4/1) e foi ajus-tado para pH neutro com uma solução aquosa do hidróxido de sódio 1N paraproduzir após secura o composto do título como um sólido cinzento claro (45mg, 63%).

1H RMN (de-DMSO): δ 1,05 (3H, d), 2,11 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,50 (1H, q),5,70 (2H, bs), 6,72(1 H,s).

MS: m/e = 240,1 [M+H+].

Exemplo 19:

(6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina

<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título (MS: m/e = 294,1 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 18 usando ciclobutil amina na etapa h). Nenhuma cro-matografia adicional foi necessária após a filtração do produto.

Exemplo 20:

(6-cloro-8-metóxi-4.5-dimetil-3.4-diidro-auinazolin-2-il)-metil-amina<formula>formula see original document page 24</formula>

O composto do título (MS: m/e = 254,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 18 usando metil amina na etapa h).

Exemplo 21:

O composto do título (MS: m/e = 364,3 [M+H+]) foi preparado emanalogia ao exemplo 18 usando 2-clorobenzil amina (2,5 equivalentes) naetapa h). Nenhum cromatografia adicional foi necessária após a filtração doproduto.

Claims

1. Compostos de acordo com a fórmula geral:<formula>formula see original document page 25</formula>em que:R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;R2 é alquila ou cicloalquila inferior;R3 é hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ci-cloalquila ou é benzila, substituída opcionalmente pelo halogênio;η é O, 1 ou 2;e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 1, em que R1 é hidrogênio e R2 é alquila inferior.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, em que compos-tos são 8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina; 8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (8-isopropóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina; (2,2-diflúor-etil)-(8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina; (8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina; 8-etóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina ou (8-metóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

4. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 1, em que R1 é hidrogênio e R2 é cicloalquila.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que os com-postos são (8-ciclopentilóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina ou(8-ciclopentilóxi-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina.

6. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 1, em que R1 é alquila inferior e/ou halogênio e R2 é alquila inferior.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que os com-postos são 6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il amina, (6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina ou (6-cloro-8-metóxi-4,5-dimetil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

8. Processo para preparar um composto de acordo com a fórmu-la I, tal como definido na reivindicação 1, cujo processo compreende:reagir um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 26</formula>com uma amina da fórmula:R3NH2 III;para formar um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 26</formula>em que R1, R2 e R3 e η serem tal como descrito na reivindicação 1, e se de-sejado, convertendo os compostos obtidos nos sais de adição ácida farma-ceuticamente aceitáveis.

9. Medicamento contendo um ou mais compostos de acordocom a fórmula I, como definido na reivindicação 1, e excipientes farmaceuti-camente aceitáveis para o tratamento da depressão, dos distúrbios da ansi-edade, da esquizofrenia, dos distúrbios do pânico, da agorafobia, da fobiasocial, do distúrbio compulsivo obsessivo, dos distúrbios causados pelo es-tresse pós-traumático, da dor, do distúrbio da memória, da demência, dosdistúrbios do comportamento alimentar, da disfunção sexual, dos distúrbiosdo sono, da retirada do abuso de drogas, dos distúrbios motores tais como adoença de Parkinson, dos distúrbios psiquiátricos ou dos distúrbios gastroin-testinais.

10. Compostos de acordo com a fórmula I, de acordo com a rei-vindicação 1, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamentoda depressão, dos distúrbios da ansiedade, da esquizofrenia, dos distúrbiosdo pânico, da agorafobia, da fobia social, do distúrbio compulsivo obsessivo,dos distúrbios causados pelo estresse pós-traumático, da dor, do distúrbioda memória, da demência, dos distúrbios do comportamento alimentar, dadisfunção sexual, dos distúrbios do sono, da retirada do abuso de drogas,dos distúrbios motores tais como a doença de Parkinson, dos distúrbios psi-quiátricos ou dos distúrbios gastrointestinais.

11. Uso dos compostos de acordo com a fórmula I, para a pro-dução de medicamentos para o tratamento da depressão, dos distúrbios daansiedade, da esquizofrenia, dos distúrbios do pânico, da agorafobia, da fo-bia social, do distúrbio compulsivo obsessivo, dos distúrbios causados peloestresse pós-traumático, da dor, do distúrbio da memória, da demência, dosdistúrbios do comportamento alimentar, da disfunção sexual, dos distúrbiosdo sono, da retirada do abuso de drogas, dos distúrbios motores tais como adoença de Parkinson, dos distúrbios psiquiátricos ou dos distúrbios gastroin-testinais.

12. Invenção, tal como aqui anteriormente descrita.