CN104771400A - 一种双乙酰大黄酸和小檗碱的口服药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及复方药物制剂领域,尤其涉及一种小檗碱和双乙酰大黄酸的复方制剂的在医药领域中的应用。本发明公开了一种口服药物组合物,由药物活性成分和药物制剂辅料组成,所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和双乙酰大黄酸或其药学上可接受的盐组成;所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种。所述的药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂。所述的药物组合物为降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物组合物,尤其是预防和治疗糖尿病肾病。
Description
技术领域
本发明涉及复方药物制剂领域,尤其涉及一种小檗碱和双乙酰大黄酸的复方制剂的在医药领域中的应用。
背景技术
小檗碱(Berberine)又称黄连素,是由黄柏、黄连、三颗针等植物中提取、也可以人工合成的生物碱。起初小檗碱片主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性病疾等肠道感染。该药的药效学是抗菌谱广,体外对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有抑制作用,其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。作用机理是,小果碱能使菌体表面的军帽数量减少,使细菌不能附着在人体细胞上引起感染,从而达到治疗作用。口服不良反应较少,临床应用广泛。目前大量文献及其专家指出,小檗碱治疗2型糖尿病,治疗总有效率可达到90%。口服量为每日三次,每次0.3g-0.5g,中国医学科学院研究所的研究证实:小檗碱兼有磺酰脲类和胍类降糖药的特点,并且不影响胰岛素受体数目和亲和力。目前临床常用的小檗碱形式为盐酸小檗碱,亦称盐酸黄连素、小檗碱盐酸盐,其分子式为C20H18CINO4·2H2O,分子量为407.85.此外,还有硫酸小檗碱,亦称硫酸黄连素、小檗碱硫酸盐。
盐酸小檗碱结构如下:
4,5-双(乙酰氧)-9,10-二氢-9,10-二氧代-2-蒽羧酸,又名双醋瑞因,或双乙酰大黄酸,结构式如下:
传统上,双乙酰大黄酸是一种新的白介素抑制剂,用于缓解和改变骨关节炎症状和病情的慢性作用。CN1395484公开了双乙酰大黄酸或其可药用衍生物用于制备牛皮癣及其相关疾病。CN102526013公开了一种药用组组合物及其用途,该药物 组合物含有双乙酰大黄酸,显示了优异的预防和治疗各种原因导致的粘膜损伤。糖尿病患者由于胰岛素的缺乏,体内同时会表现出一系列代谢紊乱的并发症。重要的生命器官,如心脏、肾脏、外周神经组织、及视网膜等可能出现严重的结构与功能的损伤,其中糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一,而糖尿病肾病是慢性肾功能不全终末期肾衰(即***)的主要原因之一。糖尿病肾病迄今为止,仍缺乏行之有效的治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双乙酰大黄酸和小檗碱的口服药物组合物及其制备方法,并涉及一种小檗碱和双乙酰大黄酸的复方制剂的在医药领域中的应用。
本发明的目的是这样实现的:一种口服药物组合物,由药物活性成分和药物制剂辅料组成,所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和双乙酰大黄酸或其药学上可接受的盐组成;所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种。所述的药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂。所述的药物组合物为降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物组合物,尤其是预防和治疗糖尿病肾病。所述的药物活性成分由小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸组成;单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和的重量为50~500mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸的重量为20~100mg;在固体制剂中,所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、粘合剂组成;在固体制剂中,各成分的重量百分比含量为:药物活性成分50-83%、填充剂15-40%、崩解剂0.3-1.2%、润滑剂0.1-0.5%。所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、蔗糖粉中的一种或几种;所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种;所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种;所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素纳中的一种或几种;所述的包衣材料选自欧巴代包衣材料。所述的药物活性成分由小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸组成;单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和的重量为50~500mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸的重量为20~100mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和100mg;单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸的重量分别为50mg和200mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和300mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和400mg.
由药物活性成分和药物制剂辅料组成,所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和双乙酰大黄酸或其药学上可接受的盐组成;所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种。一种口服药物组合物用于制备降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物中的应用;进一步优选为用于制备预防和治疗糖 尿病肾病的药物中的应用。
一种制备所述的普通片的制备方法,包括如下步骤:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混,得到总混颗粒;
(4)将总混颗粒进行压片,得到素片;
(5)对素片用包衣材料进行普通薄膜包衣;
一种制备所述的双层片的制备方法,包括如下步骤:
(1)分别将A层和B层的药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预泪并湿法制粒;
(2)对湿法制粒制得的颗粒分别进行干燥并整粒,得到A层和B层的干燥颗粒;
(3)将A层和B层的干燥颗粒分别与崩解剂、润滑剂、矫昧剂总泪,得到A层和B层的总混颗粒;
(4)将A层和B层的总混颗粒进行双层片压片,得到双层片;
一种制备所述的肠溶片的制备方法,包括如下步骤:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预泪并湿法制粒;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混,得到总混颗粒;
(4)将总混颗粒进行压片,得到素片;
(5)对素片用肠溶包衣层辅料进行肠溶包衣;
一种制备所述的胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒,或将药物活性成分、填充剂直接混合得到混合粉;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒或混合粉与润滑剂进行总混,得到总混颗粒或总混粉;
(4)对总混颗粒或总混粉进行胶囊充填;
一种制备所述的颗粒剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预泪并湿法制粒,或将药物活性成分、填充剂直接混合得到混合粉;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒或混合粉与润滑剂进行总混,得到总混颗粒或总混粉;
(4)对总混颗粒或总混粉进行小袋分装;
一种制备所述的散剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将药物活性成分、填充剂粉碎过筛,混合均匀,或将药物洁性成分、填充剂直接混合得到混合粉;
(2)混合粉与润滑剂一同进行总混,得到总混后的总混粉;
(3)对总混粉进行小袋分装。
本发明的要点在于一种小檗碱和双乙酰大黄酸的口服药物组合物及其制备方法,其原理是:①通过选择适宜的辅料、辅料配比和制备方法,得到了小檗碱和双乙酰大黄酸的溶出度好,组合物稳定性好的普通片、双层片、肠溶片和胶囊剂。②片剂进行了湿法制粒,提高了物料流动性、可压性和稳定性,适合大批量长期生产,很好的解决了滞冲、片重差异超限、片面不光洁等诸多问题,提高了生产效率。③普通片中采用薄膜包衣,解决了包糖衣过程复杂、耗能多、耗时长等问题,也很好的遮掩了小檗碱和双乙酰大黄酸的苦昧,增强了口服时顺应性;④肠溶片采用水分散体薄膜包衣,解决了有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险,大大提高了生产安全系数。⑤胶囊剂采用最简单的总混、充填工艺,保证含量均匀度的同时,提高了工作效率。⑥颗粒剂采用粉碎,筛分,制粒,干燥,总混、充填工艺,或筛分,总混,充填工艺,在保证含量均匀度的同时,提高了工作效率。⑦散剂采用粉碎,筛分,总混、充填工艺,或筛分,总混,充填工艺,在保证含量均匀度的同时,提高了体内的生物利用度。并提高了工作效率。③单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸的重量分别为300mg和50mg,或为200mg和50mg,或为100mg和50mg,这样使得患者可以一次口服一个单位剂量的药物组合物(即一次口服1粒片剂或1粒胶囊等)即可达到预防和治疗糖尿病肾病的效果,增加了患者服药的顺应性。
本发明的一种小檗碱和双乙酰大黄酸的口服药物组合物及其制备方法,具有产品处方简单、小檗碱和双乙酰大黄酸的溶出度好、药物组合物稳定性好、单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸的重量适宜,制备方法简单、操作时间短、成本低等优点,将广泛地应用于小檗碱和双乙酰大黄酸的口服药物组合物的制剂领域中。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解,但这些实施例仅为了对本发明加以说明,本发明并不限于这些内容。
实施例一:
普通片(1000片)的处方见表1:
表1 普通片(1000片)的处方(以下重量单位为g)
制备工艺:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混,得到总混颗粒;
(4)将总混颗粒进行压片,得到素片;
(5)对素片用包衣材料进行普通薄膜包衣;
湿法制粒可采用湿法制粒机,参数:1搅拌,2剪切,共计4min~8min.
颗粒干燥采用箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机,干燥温度50℃~70℃。
总混采用三维运动混合机或提升料斗混合机。
普通片采用旋转式压片机。
包衣采用高效包衣机,包衣液的配制方法为包衣剂加适量水,低速搅拌40min以上,待完全分散后,过80目筛进行包衣,包普通薄膜衣或肠溶衣。
普通片(1000片)的处方检测结论见表2:
表2 普通片的处方检测结论。
比较项目 | 外观 | 可压性 | 脆碎度 | 片重差异 | 口感 | 崩解时限 |
处方1 | 完整光洁 | 良好 | ≤0.9% | 合格 | 良好 | ≤4min |
处方2 | 完整光洁 | 良好 | ≤0.9% | 合格 | 良好 | ≤4min |
处方3 | 完整光洁 | 良好 | ≤0.9% | 合格 | 良好 | ≤4min |
处方4 | 完整光洁 | 良好 | ≤0.9% | 合格 | 良好 | ≤4min |
处方5 | 完整光洁 | 一般 | ≤1% | 合格 | 良好 | ≤8min |
盐酸小檗碱与双乙酰大黄酸溶出度如下:
表3 处方1中盐酸小檗碱的溶出度(%)
表4 处方5中盐酸小檗碱的溶出度(%)
表5 处方1中双乙酰大黄酸的溶出度(%)
表6 处方5中双乙酰大黄酸的溶出度(%)
表7 处方1和处方53-6个月稳定性数据
实验结果表明,处方1-4与处方5比较,处方1制剂可压性较好,片剂外观光滑,脆碎度好。尤为重要的是,处方1-4与处方5比较,溶出速率更快,3-6个月稳定性试验,处方1-4中小檗碱与双乙酰大黄酸均无明显降解,但是处方5主药含量下降趋势明显,有关物质含量升高也明显。
实施例二:
胶囊剂(1000粒)的处方见表8:
表8 胶囊剂(1000粒)的处方(以下重量单位为g)
制备工艺:
(1)将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒;
(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒,得到干燥颗粒;
(3)将干燥颗粒与润滑剂总混,得到总混颗粒;
(4)对总混颗粒进行胶囊填充。
湿法制粒可采用湿法制粒机,参数:1搅拌,2剪切,共计4min~8min.
颗粒干燥采用箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机,干燥温度50℃~70℃。
总混采用三维运动混合机或提升料斗混合机。
胶囊填充使用胶囊填充机。
胶囊剂(1000粒)的处方检测结论见表8:
表8:胶囊剂(1000粒)的处方检测结论。
比较项目 | 流动性 | 装量差异 |
处方6 | 良好 | 合格 |
处方7 | 良好 | 合格 |
处方8 | 良好 | 合格 |
处方9 | 良好 | 合格 |
处方10 | 一般 | 合格 |
表9 处方8中盐酸小檗碱的溶出度(%)
表10 处方10中盐酸小檗碱的溶出度(%)
表11 处方8中双乙酰大黄酸的溶出度(%)
表12 处方10中双乙酰大黄酸的溶出度(%)
表13 处方8和处方103-6个月稳定性数据
实验结果表明,处方6-9与处方10比较,处方1制剂流动性较好,胶囊装量差异较小。尤为重要的是,处方6-9与处方10比较,溶出速率更快,3-6个月稳定性试验,处方6-9中小檗碱与双乙酰大黄酸均无明显降解,但是处方10主药含量下降趋势明显,有关物质含量升高也明显。
实施例三:
链服佐菌素(STZ)是一种广泛使用的致大鼠糖尿病模型的药物,雄性Wistar大鼠体重180-220g,单次腹腔注射溶于pH=4.5柠檬酸钠的STZ(27.5mg/mL),按体重计算为55mg/kg.对照组注射相同体积的溶媒拧棱酸纳(0.2mL/100g)。注射三天之后,尾静脉取血测血糖。筛选出血糖大于等于16.7mmol/L大鼠为实验用大鼠。筛选出的大鼠分组并开始口服给药。从注射STZ开始每隔两周用大鼠代谢笼收集12h(21:00-9:00)尿量并测定尿蛋白含量。第0、4、8、12用的前天晚上21点禁食之后,第二天早上9点尾静脉取血测定血糖浓度。第12周各组大鼠称重之后,处死动物。右侧肾脏和胰腺10%甲醛固定,切片染色。腹主动脉取血后离心10min后取血清测定血糖、白蛋白、总胆固醇、甘油三脂、血清肌酸酐、尿素氮、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醒(MDA)。第12周收集尿测定尿蛋白、微量白蛋白(Microalbumin,mALB)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-b-glucosaminidase,NAG),肌酸酐。切除肾脏,用PBS匀浆后离心取上清液用于测组织TGF-β1.血清及组织TGF-β1用ELISA试剂盒测试。
本实例分组及相关给药途径如下:
第一组:口服胶囊处方6,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱10mg/kg/日。
第二组:口服胶囊处方7,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱20mg/kg/日。
第三组:口服胶囊处方8,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱30mg/kg/日。
第四组:口服胶囊100mg双乙酰大黄酸(辅料配比与处方8相同),给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日。
第五组:口服胶囊300mg盐酸小檗碱(辅料配比与处方8相同),给药剂量相当于盐酸小檗碱30mg/kg/日。
第六组:模型组。
第七组:正常组。
实验结果如下:
表14 给药前后体重变化及肾重/体重变化(n=10)
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较;#P<0.05,##P<0.01与正常组比较
实验结果表明:盐酸小檗碱对糖尿病大鼠的体重和肾重系数影响较小,给予盐酸小檗碱/双乙酰大黄酸复方制剂可使糖尿病大鼠体重和肾重系数变化以及肾小球大小与模型组接近一致。
表15 给药12周后对糖尿病大鼠尿蛋白、肌酐、血脂变化。(n=10)
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较;#P<0.05,##P<0.01与正常组比较
实验结果表明经过盐酸小檗碱/双乙酰大黄酸复方制剂治疗后的糖尿病大鼠尿蛋白、肌酐、血脂、TGF-β1接近正常水平,与单独使用盐酸小檗碱或双乙酰大黄酸疗效比较,有显著性差异。
实施例四:
雄性Wistar大鼠体重180-220g分6组,每组20只。适应性喂养3天后,连续口服给药一周,第十天观察大鼠腹泻率(腹泻/(腹泻+正常)).
第一组:口服胶囊处方6,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱10mg/kg/日。
第二组:口服胶囊处方7,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱20mg/kg/日。
第三组:口服胶囊处方8,给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日,盐酸小檗碱30mg/kg/日。
第四组:口服胶囊100mg双乙酰大黄酸(辅料配比与处方8相同),给药剂量相当于双乙酰大黄酸10mg/kg/日。
第五组:口服胶囊300mg盐酸小檗碱(辅料配比与处方8相同),给药剂量相当于盐酸小檗碱30mg/kg/日。
第六组:正常组。
表16 给药1周后大鼠腹泻率统计(n=20)。
组别 | 正常组 | 第一组 | 第二组 | 第三组 | 第四组 | 第五组 |
腹泻率 | 0 | 10% | 15% | 25% | 70% | 5% |
实验结果表明,盐酸小檗碱/双乙酰大黄酸复方制剂可显著性降低双乙酰大黄酸对大鼠的腹泻副作用发生率。
等价方案
虽然己经着重于优选实施方案对本发明进行了描述,但是所使用的优选装置和方法可以被改变,还可以试图将本发明用与本文详述的实施方式不同的方式实施,这些都是本领域普通技术人员显而易见的。因此,本发明包括所有包括在本发明精神和范围之内的所有改进,其中本发明的精神和范围是如下述权利要求所定义的。
Claims (4)
1.一种口服药物组合物在制备糖尿病及糖尿病并发症药物中的应用;其特征在于所述的口服药物由药物活性成分和药物制剂辅料组成,所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和双乙酰大黄酸或其药学上可接受的盐组成;所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种;所述的药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂。
2.权利要求1所述的一种口服药物组合物,其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱盐酸盐和双乙酰大黄酸组成;单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和的重量为50~500mg;单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸的重量为20~100mg;在固体制剂中,所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、粘合剂组成;在固体制剂中,各成分的重量百分比含量为:药物活性成分50-83%、填充剂15-40%、崩解剂0.3-1.2%、润滑剂0.1-0.5%。所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、蔗糖粉中的一种或几种;所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种;所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种;所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素纳中的一种或几种;所述的包衣材料选自欧巴代包衣材料。
3.权利要求1所述的一种口服药物组合物,其特征在于单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和100mg;其特征在于单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和200mg;其特征在于单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和300mg;其特征在于单位剂量的药物组合物中双乙酰大黄酸和小檗碱盐酸盐的重量分别为50mg和400mg。
4.权利要求1所述的一种口服药物组合物用于制备降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物中的应用;进一步优选为口服药物组合物用于制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150715 |