CN104771390A - 牡荆素的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及牡荆素的用途。本发明公开了牡荆素、前药及其可药用盐或含牡荆素的植物提取物在制备预防或治疗溃疡性结肠炎药物或保健品中的用途。本发明首次发现牡荆素可以明显改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的血便、结肠缩短以及组织病理损伤等症状,为临床治疗溃疡性结肠炎提供新的选择,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及牡荆素的用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病,是以腹泻、粘液脓血便、腹痛及里急后重为主要症状,以结肠粘膜慢性炎症和溃疡形成为病理特点的消化道常见病和疑难病,严重者可有发热、关节炎、虹膜炎、皮肤结节性红斑等肠外症状及结肠大出血、穿孔、癌变等严重并发症。本病急性暴发型死亡率高,慢性持续型易癌变,据报道其发生率比正常人高5~20倍,平均为3.5%~7%,病期5a以上者癌变率为17%,国外统计患者10a癌变率达20%,25a以上可达40%,特别是病程长、病变范围广泛、年龄较轻者,被公认为是结肠癌的癌前病变。本病的慢性期恶变率是相当高的,而且以溃结发生的癌,恶性度高,多在早期即发生转移,目前已被世界卫生组织列为现代难治病之一。目前,柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(5-ASA)缓释剂型、皮质类固醇仍为临床治疗溃结的主要药物,病人常需长期用药维持,常反复发作。
牡荆素(Vitexin,Apigenin-8-C-β-D-glucopyranoside)是一种黄酮类化合物,存在于多种药物植物中。研究发现,牡荆素具有抗氧化、心肌保护、抗肿瘤等活性,毒性极低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为提供一种治疗溃疡性结肠炎的活性药物及其药物组合物。
为此,本发明公开了牡荆素、前药及其可药用盐或含牡荆素的植物提取物在制备预防或治疗溃疡性结肠炎药物或保健品中的用途。
在一些实施例中,所述含牡荆素的植物提取物为檀香科植物或蔷薇科植物的叶或果实的醇提物。
另一方面,本发明提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物,所述的组合物含有:
(a)含有作为活性成分的1-99%重量份的牡荆素及其可药用盐;
(b)重量份为余量的药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述的牡荆素可与无机酸或有机酸形成的盐,例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。
在另一优选例中,所述药物组合物的剂型选自:注射剂、注射用无菌粉末、片剂、胶囊剂、醑剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂或栓剂,其中优选为片剂或胶囊剂。
另一方面,本发明提供一种预防或治疗溃疡性结肠炎的治疗方法,给予溃疡性结肠炎患者有效剂量的本发明所述药物组合物或含牡荆素的植物提取物。
本发明首次发现牡荆素可以明显改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的血便、结肠缩短以及组织病理损伤等症状,为临床治疗溃疡性结肠炎提供新的选择,具有良好的应用前景。
附图说明
图1体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响;
图2体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响;
图3体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理的影响;
图4体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理评分;
(在上述图中:a表示正常对照组,b表示模型对照组,c表示SASP组,d表示牡荆素组)
具体实施方式
本发明的牡荆素的分子式:C21H20O10,分子量:432.38,CAS号:3681-93-4,结构式:
本发明的牡荆素可通过商业途径从Sigma-Aldrich公司、成都曼思特生物科技有限公司等处购买获得。其纯度均符合药用标准。本发明的牡荆素的纯度以≥98%最佳。
本发明的活性化合物牡荆素可从含牡荆素的植物提取物,如檀香科植物或蔷薇科植物的叶或果实的醇提物,包括但不限于檀香或山楂的叶或果实,其制备方法可参见中国专利CN102219782A、CN1683386A,在此其全文引入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。本发明所述化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式:一是与酸形成的盐;另一是与碱或者碱金属形成的盐。与本发明所述化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括:盐酸,硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸;其实例包括但不限于:甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸等。与本发明所述化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括:锂、钠、钾、镁、钙、铝或锌等。
本发明包括本发明所述化合物及其可能的各种异构型式。包括:非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和“E”或“Z”构型异构体的几何异构体等。
本发明包括本发明所述化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。
此外,本发明所述化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此,各式均包括具有所指明构造的化合物,包括其水合及无水合型式。
除了本发明所述化合物外,不同具体实施方案包括:药学上可接受的盐,前药和该等化合物的活性代谢物。和该等代谢物的药学上可接受的盐。
“前药”是一种本发明所述化合物的衍生物,借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化(例如:藉由水解,还原或氧化)成本发明所述化合物。例如,可以将本发明所述化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药,可以在活体内水解为母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于:乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
用途
本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或其异构体或含有其的植物提取物可用于预防或治疗溃疡性结肠炎。一种预防或治疗溃疡性结肠炎的治疗方法,给予溃疡性结肠炎患者有效剂量的本发明所述药物组合物或含其的植物提取物。
“有效剂量”或“治疗量”均是指足以产生疗效的量。有效量可分一或多次给药。通常,有效量足以缓和、改善、稳定、减慢或延迟疾病的进一步发展。
通常,当本发明组合物用于上述用途时,它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药途径的药物剂型,如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、口服液、醑剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂、注射剂、注射用无菌粉末、栓剂等。
通常,药物组合物含有:(a)含有作为活性成分的0.01-99%重量份的活性化合物及其可药用盐;(b)药学上可接受的载体。也可以制成纯净形式的化合物、或各种形式的本发明所述化合物的制剂后,用于给药。
“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)即有合理的效益/风险比的物质。“药学上可接受的载体”是用于将本发明所述化合物或其药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
本发明的化合物可经过口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。
上述剂型中可经口服给药的剂型为:片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、醑剂。固态载体包括:淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖、白陶土、微粉硅胶、滑石粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮。而液态载体包括:无菌水、乙醇、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制备药物组合物的过程中通常使用的佐剂包括:调味剂、着色剂、防腐剂(如羟苯烷基丁酯、苯甲酸钠、山梨酸)和抗氧化剂(如维生素E、维生素C、焦亚硫酸钠和二丁基羟基甲苯)。
上述剂型中可用于注射途径给药的剂型包括:注射剂、注射用无菌粉末,它们是将药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合制成以供注射给药的形式。溶剂包括:无菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外,还需加入抑菌剂(如苯甲醇、羟苯丁酯、硫柳汞)、等渗调节剂(如氯化钠、葡萄糖)、助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素)、增溶剂(吐温-80、卵磷酯)、抗氧化剂(如维生素E、维生素C、焦亚硫酸钠)和填充剂(如乳糖、甘露醇)。
从易于制备和给药的立场看,优选的药物组合物是固态组合物,尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。优选口服给药。
所用的活性成分的有效剂量可随给药模式和待治疗疾病的严重程度而变化。然而,通常当本发明的化合物或植物提取物每天以约0.5-2000mg/kg动物体重的剂量给予时,能得到令人满意的效果,较佳地每天以2-4次分开的剂量给予,或以缓释形式给药。适用于内服的剂量形式,包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.5-2000mg的化合物或植物提取物。可调节此治疗方案以达到最佳治疗效果。例如,可根据治疗状况的需要,每天若干次分开给药,或将剂量按比例减少。通常,成人口服临床剂量的范围为0.5-2000mg/日,优选为10-1000mg/日。
以下结合具体实施例,进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分比和份数均按重量计。
实施例1
1、实验材料
1.1药材
牡荆素(CAS:3681-93-4,MW432.38,HPLC纯度≥98%,成都曼思特生物科技有限公司);葡聚糖硫酸钠(DSS,CAS:9011-18-1,MW36-50kDa,由美国MP Biomedicals公司生产);柳氮磺胺吡啶(SASP,CAS:599-79-1,分子量398.39,HPLC纯度≥98%,由美国Sigma-Aldrich公司生产)。
1.2实验动物
体重20±2g的C57BL/6雌性小鼠(8周),由上海中医药大学实验动物中心提供,动物合格证号:SYXK(沪)2009-0069。置于常规饲养环境,自由进食和饮水。
2、实验方法
2.1溃疡性结肠炎模型的建立
选择体重均一的C57BL/雌性小鼠(20±2g),采用国际通用的溃疡性结肠炎造模方法(Gastroenterology2002,123:256-70;PLoS One2012,7:e36075),在研究开始阶段,使小鼠自由进食和饮水,在初期适应阶段后,将水换成4%(w/v)的DSS,自由饮用7天,以引起溃疡性结肠炎。2.2分组及给药方法
正常对照组:10只,给予正常饮食。
模型对照组:10只,给予4%DSS溶液自由饮用7天。
SASP组:10只,给予4%DSS溶液的同时灌胃给予SASP(350mg/kg)连续7天。
牡荆素组:10只,给予4%DSS溶液的同时灌胃给予牡荆素(50mg/kg)连续7天。
实验期间,每天新鲜制备剂量制剂,用0.5%的羧甲基纤维素钠溶解,并在制备1小时内使用。
2.3肠炎的评估
腹泻、血便、组织病理分析等均参考前期研究发表论文(PLoS One2012,7:e36075;J Pharmacol Exp Ther2013,345:473-82)所述的方法。实验期间每天记录腹泻和血便症状。实验结束后麻醉并颈椎脱臼处死小鼠,打开腹腔,取出结肠,测量从盲肠到直肠的结肠长度。并取末端结肠做组织切片,进行H&E染色,对H&E染色结肠标本进行病理评分:(1)炎症细胞的渗出评分标准:0分-黏膜固有层内有极少量炎症细胞,1分-黏膜固有层内有较多的炎症细胞或黏膜固有层内的炎症细胞增多,2分-炎症细胞扩散至黏膜下层,3分-全层均有炎症细胞渗出;(2)组织损坏评分标准:0分-无黏膜损伤,1分-非连续的黏膜上皮损坏,2分-表层黏膜糜烂,3分-广泛的黏膜破损并向肠壁深层扩展。将炎症细胞的渗出计分和组织损坏计分相加,计算出组织病理评分(1-6分)。
2.4统计分析
所有实验数据均重复3次,结果以平均值±标准差表示,采用SPSS16.0统计软件对实验数据采用单向方差分析(One-way ANOVA)及LSD检验,P<0.05为统计学上差异有显著性。
3、结果
3.1牡荆素对溃疡性结肠炎的治疗作用
3.1.1对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响
图1体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响。在整个实验过程中,正常对照组小鼠无血便发生。饮用水中加入DSS的第3天开始,模型组和牡荆素组小鼠开始出现血便,模型组小鼠血便持续发生,到第7天的血便发生率为96.6%;SASP组小鼠在饮用水中加入DSS的第4天开始出现血便,SASP组和牡荆素组小鼠第7天的血便发生率分别为36.7%和76.7%,与模型组相比均有显著性差异(P<0.001和P<0.01)。说明SASP和牡荆素均能明显改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的血便症状。
3.1.2对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响
图2体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响。与正常对照组(12.0±0.5cm)相比,模型组(8.5±0.5cm)小鼠的结肠肿胀、出血,且明显缩短,缩短率为29.2%;SASP组(11.2±0.7cm)和牡荆素组(9.1±0.8cm)小鼠的结肠有轻微肿胀和出血,缩短率分别为7.1%和24.2%,与模型组相比均有显著性差异(P<0.001和P<0.05)。说明SASP和牡荆素均能明显改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的结肠缩短症状。
3.1.3对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理的影响
图3体现了牡荆素对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织的损伤修复作用。模型组小鼠的结肠组织为典型炎症黏膜表现,可见黏膜、黏膜下层甚至肌层大量炎性细胞浸润,组织结构紊乱、断裂,黏膜下层出血、水肿,毛细血管扩张;SASP组小鼠和牡荆素组小鼠的结肠组织可见病变减轻,溃疡愈合,黏膜下层出血减轻。
依据代表炎性组织损伤的1-6分评分标准,正常对照组小鼠计分为0;模型组小鼠计分(5.7±0.3分)显著增加;SASP组(2.2±0.8分)和牡荆素组(4.7±0.3分)小鼠计分均减少,与模型组相比均有显著性差异(P<0.001和P<0.05)。(图4)
综上结肠组织病理分析结果表明,SASP与牡荆素均可显著改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的结肠黏膜组织病理损伤和炎性细胞浸润症状。
综上研究结果表明,牡荆素可以明显改善溃疡性结肠炎小鼠的血便、结肠缩短和结肠黏膜损伤等症状。
实施例2片剂的制备
利用常规技术,混合以下组分,然后直接压片,制备片剂形式的药物组合物,其配方如下:
本发明的范围不受所述具体实施方案的限制,所述实施方案只欲作为阐明本发明各个方面的单个例子,本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。实际上,除了本文所述的内容外,本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之内。上文提及的每篇参考文献皆全文列入本文作为参考。
Claims (8)
1.牡荆素、前药及其可药用盐或含牡荆素的植物提取物在制备预防或治疗溃疡性结肠炎药物或保健品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述含牡荆素的植物提取物为檀香科植物或蔷薇科植物的叶或果实的醇提物。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述含牡荆素的植物提取物为檀香或山楂的叶或果实的醇提物。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于所述其可药用盐为所述牡荆素与无机酸或有机酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于所述盐为所述牡荆素与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。
6.一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物,所述的组合物含有:
a含有作为活性成分的0.01-99%重量份的牡荆素及其可药用盐;
b重量份为余量的药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物的剂型为注射剂、注射用无菌粉末、片剂、胶囊剂、醑剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂或栓剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊剂。
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