CN104758292A - Pd-0332991在制备防治耐药肿瘤药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PD-0332991在制备防治耐药肿瘤药物的用途。本发明运用细胞生物学和分子生物学方法，以及在人吉非替尼耐药的裸鼠移植瘤模型的试验证明，PD-0332991能有效抑制人吉非替尼耐药肺癌细胞生长，诱导凋亡，调控细胞周期相关基因，引起肿瘤细胞周期停滞，诱导凋亡。因此，可以将PD-0332991作为有效成分，制备防治吉非替尼耐药肿瘤药物及防治耐药肿瘤食品、保健品及化妆品。
Description
技术领域
本发明属于医药应用领域，具体涉及PD-0332991在制备防治耐药肿瘤药物的用途。
背景技术
我国癌症的发病率与死亡率呈快速上升的趋势。癌症给患者本人及家庭造成极大痛苦，也占用了大量的社会资源和财富，癌症已经成为人类面临的日益严重的公共卫生问题。而肺癌是我国发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，总的5年生存率仅10％左右。
目前肺癌的主要治疗方法是外科手术治疗、放疗、化疗和生物治疗等。尽管外科手术技术不断提高，化疗新药不断上市并进入临床应用，但肺癌患者的预后仍然很差，原因是大多数的非小细胞肺癌患者诊断的时候已处于晚期，失去了手术治疗的机会，同时，部分临床诊断为早期的肺癌患者，手术后发生复发转移。长期以来，化疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中占据主要地位，然而，以铂类为基础的化疗方案，在晚期(IIIB or IV)非小细胞肺癌患者中，缓解率(response rate)仅30％～40％，中位生存期仅为8～10个月。如何更好和有效改善非小细胞肺癌患者的生存率和生存时间，提高治疗效果，成为临床和科研工作者的一个研究方向和目标。
近年来，随着分子生物学技术的提高，产生了一些针对细胞特定分子的分子靶向治疗的药物，这些药物针对性强，能特异性地杀伤肿瘤细胞。其中，针对表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)的分子靶向治疗受到了极大的关注。目前，EGFR-TKI吉非替尼成功在中国上市，其药物特点是口服、高效、高特异性，病人耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长敏感患者生存期，改善患者生活质量。其优势人群主要是亚裔、女性和非吸烟的腺癌患者，因为这部分患者多存在EGFR分子外显子19的缺失突变和外显子21的L858点突变。而在具有EGFR外显子19缺失突变和21外显子L858点突变的患者，在比较单纯使用吉非替尼组与单纯使用顺铂加紫衫醇组的生存时间后发现，在具有突变的患者中，使用吉非替尼者生存时间较单纯使用化疗药长(9.2mon vs 6.3mon)；而在不具有EGFR外显子突变的非吸烟腺癌患者中，单纯使用吉非替尼者的生存时间也较单纯使用铂类化疗药物的时间延长。因此，在亚洲的非吸烟腺癌患者中，使用EGFR-TKI靶向药物吉非替尼的疗效优于传统的化疗，这无疑是肺癌治疗史上的一个巨大的进步。
但是，几乎所有对吉非替尼治疗有效的病例在经过一定时间的缓解期(中位疾病进展时间为6-8个月)后均会出现疾病进展，即发生获得性耐药(acquired drug resistance)，最终导致病人死亡，成为困扰全世界的难题。因此，寻找逆转分子靶向药物获得性耐药的方法、开发新的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和相关分子靶向药物，成为肿瘤学领域的研究热点和亟待完成的前沿课题。
PD-0332991，为一种小分子抑制剂，分子式为：C24H29N7O2，
结构式为：
它能高选择性地作用于cyclinD/CDK，抑制CDK4和CDK6的活性，因此，抑制Rb蛋白的磷酸化而导致细胞周期的阻滞。由于几乎所有肿瘤细胞都存在细胞周期的异常调控所导致的异常增殖，因此，已有研究将PD-0332991作为抗肿瘤药物，单独或联合其他化疗药物，应用于乳腺癌、***癌、淋巴瘤等的治疗的临床实验。在辉瑞公司的一项临床实验中，在***阳性和HER2阴性的乳腺癌患者中，与标准的乳腺癌化疗药来曲唑合用，能显著延长患者的生存时间。PD-0332991用于防治吉非替尼耐药的作用目前还未见报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种药物PD-0332991的新用途，克服现有技术中抗肿瘤药物吉非替尼耐药的问题。
本发明的技术方案是：
PD-0332991在制备防治耐药肿瘤药物的用途。所述防治耐药肿瘤药物是指防治吉非替尼耐药肿瘤药物。所述肿瘤为肺癌。
一种防治耐药肿瘤药物，其活性成分为PD-0332991，加入药学可接收的辅料按常规方法制成各种剂型。所述防治耐药肿瘤药物是指防治吉非替尼耐药肿瘤药物。所述肿瘤为肺癌。
本发明的有益效果是：本发明阐明小分子抑制剂PD-0332991与吉非替尼合用，能抑制肿瘤细胞的生长及增殖，克服耐药，本发明的应用，有助于深入探讨针对耐药制定有效的治疗方案，为克服吉非替尼获得性耐药，防止肿瘤复发和延长病人的生存时间，提供有力的支持，且PD-0332991为口服的小分子药物，临床用药简便易行，如果能将本发明成果应用于临床，将具有重大的前景。
本发明运用细胞生物学和分子生物学方法，以及在人吉非替尼耐药的裸鼠移植瘤模型的试验，证明PD-0332991能有效抑制人吉非替尼耐药肺癌细胞生长，诱导凋亡，调控细胞周期相关基因，引起肿瘤细胞周期停滞，诱导凋亡，并通过抑制CDK4和CDK6的活性，抑制Rb蛋白的磷酸化而导致细胞周期的阻滞。因此，可以将PD-0332991作为有效成分，制备防治吉非替尼耐药肿瘤药物及防治耐药肿瘤食品、保健品及化妆品。
附图说明
图1为吉非替尼处理人肺癌敏感细胞系PC-9细胞生长的剂量--生长曲线；图中吉非替尼的浓度范围为：0-128uM,处理时间为24小时；
图2为PD-0332991处理人肺癌敏感细胞系PC-9细胞生长的剂量--生长曲线；图中PD-0332991的浓度范围为：0-320uM,处理时间为24小时；
图3为吉非替尼和PD-0332991共同处理人肺癌敏感细胞系PC-9细胞生长的剂量--生长曲线；图中吉非替尼的浓度范围为：0-128uM,PD-0332991的浓度范围为0-320uM，处理时间为24小时；
图4为吉非替尼处理人肺癌耐药细胞系PC-9/AB2细胞生长的剂量--生长曲线；图中吉非替尼的浓度范围为：0-128uM,处理时间为24小时；
图5为PD-0332991处理人肺癌耐药细胞系PC-9/AB2细胞生长的剂量--生长曲线；图中PD-0332991的浓度范围为：0-320uM,处理时间为24小时；
图6为吉非替尼和PD-0332991共同处理人肺癌耐药细胞系PC-9/AB2细胞生长的剂量--生长曲线；图中吉非替尼的浓度范围为0-128uM，PD-0332991的浓度范围为：0-320uM,处理时间为24小时；
图7为流式细胞术检测PC-9细胞以PD-0332991和/或吉非替尼处理后细胞凋亡；吉非替尼的浓度为：32uM，PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图8为流失细胞术检测PC-9/AB2细胞以PD-0332991和/或吉非替尼处理后细胞凋亡；吉非替尼的浓度为：105uM，PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图9为流式细胞术检测肺癌吉非替尼敏感细胞PC-9细胞及耐药细胞PC-9/AB2细胞，分别以PD-0332991和或吉非替尼处理后细胞周期的百分比，吉非替尼的浓度在两种细胞分别为32uM和105uM；PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图10为Western blot检测PD-0332991处理人肺癌吉非替尼敏感细胞系PC-9后CDK4，CDK6，cyclin D的表达变化；PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图11为Western blot检测PD-0332991处理人肺癌吉非替尼敏感细胞系PC-9后，磷酸化Rb和E2F1的变化；PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图12为Western blot检测PD-0332991处理人肺癌吉非替尼耐药系PC-9/AB2后CDK4，CDK6，cyclin D的表达变化；PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图13为Western blot检测PD-0332991处理人肺癌吉非替尼耐药系PC-9/AB2后，磷酸化Rb和E2F1的变化；PD-0332991的浓度为15uM，处理时间为24小时；
图14-图16是PD-0332991组(PD)、溶媒组(Control)、吉非替尼组(gefitinib)以及PD-0332991组与吉非替尼合用组(PD+G)处理皮下接种的人吉非替尼耐药肺癌细胞PC-9/AB2肿瘤的肿瘤体积-用药后天数曲线图；
图14是用药后30天内的肿瘤体积-用药后天数曲线图；
图15是用药后40-75天的肿瘤体积-用药后天数曲线图；
图16是用药后120天内的肿瘤体积-用药后天数曲线图；
图17是小鼠的Kaplan-Meier生存分析图；
图18是各组小鼠成瘤后的HE染色图；
图19是各组小鼠经用药2周后肿瘤组织的Ki67免疫组化图；
图20是各组小鼠经用药2周后肿瘤组织的CD34免疫组化图；
图21是各组小鼠经用药2周后肿瘤组织经TUNEL检测图；
图22是各组小鼠经用药2周后肿瘤组织经TUNEL检测阳性百分比。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进一步详细的说明。
以下实施例所用的吉非替尼纯品购自Selleck，PD-0332991购自上海翰香生物公司(Hx20131017)。
实施例1
PD-0332991加入药学可接收的辅料按常规方法制成各种剂型，如各种规格的液体注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，擦剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂，糖果剂等。
PD-0332991的给药途径包括各种给药途径：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，舌下给药，***给药，透皮给药，内外敷等。
实施例2
MTT法检测PD-0332991对耐药肿瘤细胞的抑制作用
体外培养人肺癌吉非替尼敏感细胞系PC-9和吉非替尼耐药细胞系PC-9/AB2,通过MTT法，检测PD-0332991对上述细胞的抑制作用。结果显示：PD-0332991能有效抑制敏感及耐药细胞系的生长。图1-图3为吉非替尼和/或PD-0332991抑制吉非替尼敏感肺癌细胞系PC-9生长的剂量-生长曲线；图4-图6为吉非替尼和/或PD-0332991抑制吉非替尼耐药肺癌细胞系PC-9/AB2的剂量-生长曲线。
实施例3
Annexin V/PI双染流式细胞仪检测细胞凋亡
将处于对数生长期的PC-9和PC-9/AB2细胞以1*105/ml的浓度接种于6孔细胞培养板中，待细胞贴壁后，分别加入PD-0332991，吉非替尼，以及PD-0332991与吉非替尼合用，并设置空白对照组，加药后24h后用0.25％的胰蛋白酶消化细胞，细胞悬液移入洁净试管中，于4℃条件下，1000r/min离心5min沉淀细胞，弃上清后用冷PBS洗2次，将收集的细胞重悬于100ul结合缓冲液中，加入5ul AnnexiV-FITC和5ul PI，轻轻混匀后室温避光反应15min，加入400ul结合缓冲液，流式细胞仪上机检测，结果显示PC-9及PC-9/AB2在PD-0332991和吉非替尼(PD+G)的共同作用下，凋亡率与对照组及单纯吉非替尼或单纯PD-0332991组相比，显著增加(P<0.05)。见图7-图8。
实施例4
PD-0332991与吉非替尼合用诱导肺癌吉非替尼敏感及耐药细胞周期停滞
通过PI染色，运用流式细胞术，检测了PD-0332991与吉非替尼合用组对细胞周期的影响，并设置对照组及单纯PD-0332991组和单纯吉非替尼组。结果显示PD-0332991与吉非替尼合用，能诱导吉非替尼敏感及耐药细胞周期停滞，从而抑制细胞的生长。见图9。
实施例5
PD-0332991对细胞周期相关基因的调控
通过Western blot的方法，检测了PD-0332991对吉非替尼敏感肺癌细胞PC-9中细胞周期调控相关蛋白4cell division protein kinase 4(CDK4)，细胞周期调控相关蛋白6cell divisionprotein kinase 6(CDK6)，细胞周期素D(cyclin D)表达的影响。结果显示，PD-0332991能抑制CDK4，CDK6和cyclin D的蛋白表达水平，并抑制Rb蛋白的磷酸化。见图10-图11。
实施例6
PD-0332991对细胞周期相关基因的调控
通过Western blot的方法，检测了PD-0332991对吉非替尼耐药肺癌细胞AB2中细胞周期调控相关蛋白4cell division protein kinase 4(CDK4)，细胞周期调控相关蛋白6cell divisionprotein kinase 6(CDK6)，细胞周期素D(cyclin D)表达的影响。结果显示，PD-0332991能抑制CDK4，CDK6和cyclin D的蛋白表达水平，并抑制Rb蛋白的磷酸化。见图12-图13。
实施例7
应用人吉非替尼获得性耐药裸鼠移植瘤模型进行PD-0332991的抗肿瘤有效性实验
1.抗肿瘤药物PD-0332991及吉非替尼的配制：
抗肿瘤药物PD-0332991的配制：
PD-0332991购自上海翰香生物公司(Hx20131017)，将550mg的PD-0332991溶解于18.333ml PH4.0的50mmol/L的乳酸钠缓冲液中，配制成30mg/ml的溶液，分装备用。
吉非替尼的配制：吉非替尼购于Selleck,溶解在17.5ml的0.5％甲基纤维素400(WakoPure Chemical Industries,Ltd.)，配制成2mg/ml的溶液，分装备用。
2.人吉非替尼获得性耐药裸鼠移植瘤模型的建立
SPF级雌性BALB/c裸鼠40只，4-5周，体重18-22g,购于中国食品药品检定研究院。实验前饲养1周，以适应实验环境，用1ml一次性注射器抽取0.2ml活细胞的悬液，接种在裸鼠右腿腹侧皮下，接种量为2*106。接种肿瘤细胞之后，每隔1天测量一次肿瘤的最长径(a)和垂直最短径(b),通过公式V(体积)＝a×b2/2计算肿瘤的体积，并记录各小鼠的生存时间。
3.动物的分组及给药
0.2ml活细胞的悬液，接种在裸鼠右腿腹侧皮下，接种量为2*106。接种后，每隔1天用游标卡尺测量肿瘤的直径，当肿瘤体积达到200mm3时，将动物随机分为4组，记录裸鼠的肿瘤体积后，开始给药。实验分溶媒组(Control)、单纯PD-0332991组(PD)，单纯吉非替尼组(gefitinib)和PD-0332991与吉非替尼联合用药组(PD+G)。动物数每组裸鼠10只。按照文献报道的用量，PD-0332991剂量为150mg/kg/day，吉非替尼剂量为100mg/kg/day。溶媒组用等体积的0.5％甲基纤维素400和乳酸钠溶液。吉非替尼组为吉非替尼加等体积的乳酸钠溶液，PD组为PD-0332991加等体积的0.5％甲基纤维素400，PD+吉非替尼组为PD-0332991与吉非替尼同时应用。根据《细胞毒类抗肿瘤药物非临床技术指导原则》和参考文献确定给药量为0.2ml，给药次数为每日一次，连续给药2周(国家食品药品监督管理局，2006，2-6)。4.抗肿瘤活性的评价
a)裸鼠肿瘤体积的测定
从裸鼠分组的当天起，开始测定每组裸鼠的肿瘤体积，每隔一天测定一次，同时观察小鼠的一般情况。根据公式V(体积)＝a×b2/2计算肿瘤的体积。
结果见图14：图14显示，用药第一个月的肿瘤体积变化情况。吉非替尼及吉非替尼与PD-0332991合用组均能有效抑制肿瘤的生长，自给药后，肿瘤体积开始明显减小，两组没有显著差异，但在吉非替尼与PD-0332991合用组，部分小鼠达到完全治愈(2/10，20％)；PD-0332991自给药后，肿瘤体积也开始明显减小，肿瘤的生长得到部分抑制。
图15显示，自用药后40天左右，即停药后26天左右，单纯使用吉非替尼组小鼠肿瘤开始复发，大约20天后，肿瘤体积已恢复至用药前水平，而吉非替尼与PD-0332991合用组，肿瘤始终维持在较小体积。部分完全治愈小鼠始终保持治愈。
图16显示，用药后120天后各组的小鼠肿瘤大小。
b)裸鼠生存时间的比较
图17显示，通过Kaplan-Meier生存分析显示，吉非替尼与PD-0332991合用组小鼠生存时间显著长于单纯用吉非替尼组、PD-0332991组及溶媒组。图18为各组小鼠用药14天后将瘤块取出，常规石蜡包埋，切片，HE染色示意图。
c)免疫组化检测Ki67
用药14天后的肿瘤组织放入10％的中性***中进行固定，然后石蜡包埋后切片，再经过烤片、脱蜡和复水后，对抗原组织进行修复；用3％过氧化氢以阻断内源性过氧化物酶的活性，然后滴加5％的BSA溶液，37℃恒温箱中孵育15分钟，以封闭特异性结合位点；每张切片滴加第一抗体，4℃过夜，然后滴加第二抗体，室温下孵育15分钟后，每张切片再滴加100ul新鲜配制的DAB溶液，显微镜下观察，直到组织颜色深浅适宜；自来水冲洗，苏木素复染，脱水干燥，二甲苯透明后，中性树胶封固，显微镜观察。Ki67蛋白的表达越强，预示着肿瘤细胞的增殖能力越强。结果如图19。通过免疫组化Ki67染色观察发现，PD-0332991与吉非替尼合用组小鼠肿瘤组织Ki67染色阳性率明显低于对照组、PD-0332991组及吉非替尼组。提示PD-0332991与吉非替尼合用，能抑制肿瘤细胞的增殖。
d)免疫组化检测CD34
用药14天后的肿瘤组织放入10％的中性***中进行固定，然后石蜡包埋后切片，再经过烤片、脱蜡和复水后，对抗原组织进行修复；用3％过氧化氢以阻断内源性过氧化物酶的活性，然后滴加5％的BSA溶液，37℃恒温箱中孵育15分钟，以封闭特异性结合位点；每张切片滴加第一抗体，4℃过夜，然后滴加第二抗体，室温下孵育15分钟后，每张切片再滴加100ul新鲜配制的DAB溶液，显微镜下观察，直到组织颜色深浅适宜；自来水冲洗，苏木素复染，脱水干燥，二甲苯透明后，中性树胶封固，显微镜观察。结果如图20。通过免疫组化CD34染色观察发现，对照组小鼠肿瘤组织中，CD34强烈表达，在PD-0332991组及吉非替尼组中，CD34表达较弱，而在PD-0332991与吉非替尼合用组CD34几乎不表达，因此，PD-0332991与吉非替尼合用，能有效抑制肿瘤微血管的形成。
e)TUNEL法检测细胞凋亡
用药14天后的肿瘤组织放入10％的中性***中进行固定，进行石蜡包埋后切片，再经过烤片、脱蜡和复水后，用3％过氧化氢以阻断内源性过氧化物酶的活性；再用新鲜稀释的Proteinase K37℃消化1-15分钟，每张切片各加1μL TdT和DIG-d-UTP，然后加入到18μL标记缓冲液中，混匀，标记2小时；加封闭液进行封闭；TBS冲洗，蒸馏水洗。脱水，透明，封片。显微镜观察。结果如图21-图22。通过TUNEN法检测细胞凋亡，发现，与对照组、PD-0332991组及吉非替尼组相比，PD-0332991与吉非替尼合用组，能诱导小鼠肿瘤细胞产生大量凋亡。
综上，在人吉非替尼获得性耐药裸鼠异种移植模型的试验中，PD-0332991与吉非替尼合用，可以强烈抑制肿瘤细胞的生长，抑制肿瘤的复发，免疫组化结果也显示它能显著抑制肿瘤的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。同时，在药物的给药周期中，裸鼠也都没有出现明显的异常，而且小鼠的生存时间较溶媒组和单纯吉非替尼组明显延长，表明PD-0332991具有开发成治疗吉非替尼获得性耐药的肺癌的药物的潜力。
上述实施例均表明，PD-0332991在与吉非替尼合用时，可有效抑制肺癌耐药细胞的生长。PD-0332991是通过调控细胞周期相关基因的表达，诱导耐药细胞凋亡，引起细胞周期停滞等途径抑制肿瘤耐药细胞的生长。因PD-0332991具有此功效，故可作为有效成分制备具有抑制人耐药肿瘤细胞生长的药品、食品、保健品及化妆品。
以上参照附图和实施例，对本发明进行了示意性描述，该描述没有限制性。本领域的普通技术人员应能理解，在实际应用中，本发明中各部件的设置方式均可能发生某些改变，而其他人员在其启示下也可能做出多种形式的相似设计。需要指出的是，只要不脱离本发明的设计宗旨，所有显而易见的改变及其相似设计，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.PD-0332991在制备防治耐药肿瘤药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述防治耐药肿瘤药物是指防治吉非替尼耐药肿瘤药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
4.一种防治耐药肿瘤药物，其特征在于，其活性成分为PD-0332991，加入药学可接收的辅料按常规方法制成各种剂型。
5.根据权利要求4所述的防治耐药肿瘤药物，其特征在于，所述防治耐药肿瘤药物是指防治吉非替尼耐药肿瘤药物。
6.根据权利要求4所述的防治耐药肿瘤药物，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。
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